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Fagocitosi. Nei leucociti circolanti avvengono 5 eventi principali prima della fagocitosi Chemiotassi Attivazione Marginazione Diapedesi Riconoscimento-Adesione.

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Presentazione sul tema: "Fagocitosi. Nei leucociti circolanti avvengono 5 eventi principali prima della fagocitosi Chemiotassi Attivazione Marginazione Diapedesi Riconoscimento-Adesione."— Transcript della presentazione:

1 Fagocitosi

2 Nei leucociti circolanti avvengono 5 eventi principali prima della fagocitosi Chemiotassi Attivazione Marginazione Diapedesi Riconoscimento-Adesione

3 Chemiotassi Le cellule si muovono verso una sostanza chimica capace di attrarle

4 Danno LPS, TNF, IL-1 infiammazione del tessuto fattori chemiotattici ed attivanti endotelio vascolare Matrice extracellulare Fibroblasti interstiziali Linfocita IL-8, MIP-1 PAF, PGE, NO membrana basale MIP-1 Eotassina IL-8, MCP-1 MCP-1 IL-4 Il flusso ematico laminare sposta i leucociti verso la parete della venula

5 Chemiotattici esogeni: Prodotti batterici come i peptidi contenenti N-formyl metionina terminale Lipidi provenienti da membrane danneggiate Chemiotassi Chemiotattici endogeni Prot.del complemento (C5a) Chemochine ( IL-8) Leucotreni (LTB 4 )

6 I fattori chemiotattici inducono lattivazione dei leucociti che comprende: 1) aumento dellespressione e affinità delle molecole di adesione 2) produzione dei metaboliti dellacido arachidonico (med.chim.) 3) degranulazione e secrezione degli enzimi lisosomiali (vedi fagocitosi) 4) esplosione ossidativa

7 Chemiotassine Endotossina: LPS Prodotti Batterici Patogenesi dello shock provocato da batteri Gram – Induce la produzione di IL-1 E TNF FMLP I fagociti hanno recettori di membrana per FMLP Tessuti danneggiati Derivati dalla digestione di Collageni, elastina e fibronectina Derivati della coagulazione - Trombina - Plasmina e prodotti di degradazione di fibrina Derivati del complemento: Frammenti di C5, C3 e C4 Derivati da leucociti: Chemochine; LTB4

8 LAttivazione Cambiamenti biochimici: aumento di cAMP, caduta di pH citosolico, entrata di Na e Ca Cambiamenti fenotipici: rigonfiamento cellulare, riorganizzazione del citoscheletro, Polarizzazione Emissione di pseudopodi, Raggruppamento frontale dei recettori chemiotattici Perdita delle cariche negative-Tendenza allaggregazione

9 La motilità è dovuta allestensione di uno Pseodopodio, che traina la parte restante della cellula verso lestensione, e nel cui margine avanzante si ha lassemblaggio dei filamenti di actina e miosina

10 Movimento orientato del leucocita verso lo stimolo lesivo Reticolo endoplasmatico ligando La mobilitazione e lincremento della concentrazione di Ca ++ intracellulare induce lassemblamento dei filamenti contrattili costituenti il citosheletro ( actina, miosina), per consentire la motilità

11 Marginazione

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15 Modulazione delle molecole di adesione Ridistribuzione delle P-selectine: -Dai corpi Weibel-Palade alla superficie cellulare delle cellule endoteliali -Legame con i recettori ( Glic. con siali di LewisX) espressi dai leucociti Trombina, Istamina e PAF Attivazione endoteliale : 1 P-selectin L-selectine CD34

16 Induzione delle E-selectine sulle cellule endoteliali Più lenta perché richiede sintesi proteica -Legame con i recettori ( Glic. con siali di LewisX) espressi dai leucociti IL-1 e TNF E-selectine Attivazione endoteliale: 2 L-selectine CD34

17 Adesione: Aumento dellavidità di legame delle integrine ai ligandi endoteliali 3 Integrine non attivate (LFA-1 Mac-1) Integrine: Glicoproteine di adesione espresse sulla membrana dei leucociti, a struttura eterodimerica Agenti chemiotattici Cambiamento conformazionale e pertanto aumento di affinità per le ICAM-1 e V-CAM espresse sulle cellule endoteliali

18 Diapadesi 4 Molecole di adesione omofile: PECAM-1 (CD31) La migrazione dei leucociti avviene in risposta allazione di fattori chemiotattici secreti dalle cellule endoteliali dopo attivazione

19 Molecole implicate nellinterazione endotelio-leucociti Attivazione endoteliale Adesione Diapedesi Glicoproteine con sialil Lewis X (PSGL-1) E-selectinaLigando della L-selectina P-selectina L-selectina Rotolamento Citochine e altri segnali attivanti L-selectina Ligando della L-selectina E-selectinaP-selectina Integrine (LFA-1 o Mac-1) (non attivate) Glicoproteine con sialil Lewis X (PSGL-1) Integrine attivate PECAM-1 (CD31) ICAM-1 Ligando della L-selectina E-selectinaP-selectina PECAM-1 (CD31) Chemiotassi indotta da sostanze chemiotattiche

20 Fagocitosi Principali effetti positivi dovuti allaccumulo di leucociti nella sede dellinfezione: fagocitosi rilascio di enzimi da neutrofili e macrofagi Luccisione dei batteri dipende in gran parte dai reattivi intermedi dellossigeno. Il sistema alogenuro-MPO-H 2 O 2 è il sistema battericida più efficiente dei neutrofili. Luccisione può avere luogo anche attraverso meccanismi indipendenti dallossigeno: - Lisozima, - Proteina basica maggiore, - Lattoferrina.

21 I fagociti esprimono in membrana recettori per : - La porzione Fc degli anticorpi (IgG) - Proteine del complemento - polisaccaridi batterici Che rivestono i microorganismi e funzionano da opsonine Fagocitosi

22 OPSONIZZAZIONE plasmacellula batterio anticorpi Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y macrofago

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24 Il legame opsonine /recettore induce la fagocitosi e la distruzione dellagente patogeno

25 Esplosione ossidativa Lesplosione del consumo dellossigeno e la glicogenolisi genera i metaboliti reattivi dellossigeno: Anione superossido, perossido di idrogeno (acqua ossigenata), radicali liberi che hanno attività battericida: La Mieloperossidasi (MPO) in presenza di Cloro trasforma H 2 O 2 in HOCl che uccide i batteri per reazioni di alogenazione

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28 RILASCIO EXTRACELLULARE E DANNO TESSUTALE Le modificazioni della membrana e del metabolismo del leucocita durante la chemiotassi, lattivazione e la fagocitosi provocano il rilascio di prodotti allinterno del fagolisosoma, negli spazi extracellulari, amplificando leffetto dello stimolo infiammatorio iniziale. Mediatori rilasciati Enzimi lisosomiali Metaboliti attivi dellossigeno Prodotti del metabolismo dell A.Arachidonico Proteasi acide-degradano proteine nel fagolisosoma Proteasi neutre-degradano componenti della matrice Controllate da inibitori specifici

29 GENETICI Chediak-Higashi Syndrome (autosomica recessiva) neutropenia, difetto di degranulazione, incapacità di lisare i batteri Malattia granulamutosa cronica (legata al crom. X) Ridotta esplosione ossidativa. Infezioni batteriche ricorrenti Deficienza di Mieloperossidasi ACQUISITI Lesioni termiche o forti traumi Immunodeficienze Diabete mellito Malattie croniche debilitanti Difetti della funzione fagocitaria

30 Danno tissutale indotto dai prodotti dei Leucociti Cause del rilascio del contenuto del fagosoma 1) La degranulazione prematura (prima che si chiuda il fagosoma) 2) Fagocitosi ostacolata (frustrata) 3) Fagocitosi di superficie Rilascio esterno di - contenuto dei lisosomi - metaboliti attivi dellossigeno - metaboliti dellacido arachidonico Danno endoteliale e tissutale Amplificazione dello stimolo infiammatorio distruz. matrice extracell. per inattivazione degli inibitori delle proteasi) Aumento della permeabilità vascolare

31 Patologie causate da lesioni indotte da leucociti ACUTE Asma Vasculite Glomerulonefrite Rigetto di trapianto acuto CRONICHE Artrite Asma Aterosclerosi Rigetto di trapianto cronico Genetiche: - Difetti delladesione (integrine o recettori delle selectine) -Infez. Ricorrenti e difetti nella guarigione alle ferite - Difetti della chemiotassi Mancanza dei granuli dei neutrofili Difetti della funzione dei leucociti Acquisiti Emodialisi Diabete mellito Lesioni termiche Immunodef. Diabete neoplasie Adesione Chemiotassi


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