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ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITÀ DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTÀ DI INGEGNERIA CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA SIMULAZIONE.

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1 ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITÀ DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTÀ DI INGEGNERIA CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA SIMULAZIONE NUMERICA DEGLI EFFETTI DELLA CARDIOMIOPATIA UREMICA SUL POTENZIALE DAZIONE DEL MIOCITA VENTRICOLARE. G. Callisesi, C. Corsi, S.Severi

2 BACKGROUND Pazienti che soffrono di insufficienza renale spesso sviluppano disturbi cardiaci Questi disturbi vengono considerati manifestazioni di una vera e propria cardiomiopatia uremica

3 GLI EFFETTI DELLA CARDIOMIOPATIA UREMICA A LIVELLO SISTEMICO … Disfunzione diastolica e sistolica; Ipertrofia del ventricolo sinistro ed edema polmonare; Aumento dellincidenza di eventi aritmici, in particolare alla fine della seduta dialitica; Lorigine di tali alterazioni nellattività elettrica del miocardio rimane in parte sconosciuta …..

4 ... E A LIVELLO DI SINGOLO CARDIOMIOCITA Alterazione della cinetica del calcio intracellulare (accoppiamento eccitazione-contrazione); Alterazione dellpotenziale dazione (AP) in termini di durata e morfologia (possibilità di aritmogenesi); Questi fenomeni possono essere studiati tramite lapproccio modellistico

5 MODELLI MATEMATICI DELLAP I modelli di cardiomiocita permettono di riprodurre lAP e di prevedere leffetto sullAP dellalterazione dei flussi ionici e delle concentrazioni elettrolitiche.

6 È un modello assai complesso nel quale I Na, I CaL, I to, I Ks, I Kr e I K1 sono basate su dati relativi a correnti misurate in canali umani; Introduzione di un SS rispetto alla precedente versione del 2004; TTP06 è stato modificato in modo da riprodurre la dipendenza dal calcio dellAPD (durata dellAP); IL MODELLO DI TEN TUSSCHER-PANFILOV 2006 (TTP06)

7 OBIETTIVO Sviluppare e implementare in Simulink un modello di cardiomiocita uremico Analisi della letteratura; Progetto e implementazione di modifiche al modello TTP06: I NaK I to I CaL I up I kr Test degli effetti di ogni modifica; Integrazione delle modifiche in un unico modello; Applicazione: insorgenza di aritmie in dialisi;

8 I NaK CORRENTE DELLA POMPA SODIO POTASSIO

9 I NaK Numerosi dati sperimentali: in condizioni uremiche, lattività della pompa sodio-potassio è compromessa (-10%); Riduzione dei siti disponibili per la pompa; Accumulo di sodio (e impoverimento di potassio) allinterno della cellula; La modifica non ha effetti apprezzabili sullAP;

10 I to CORRENTE DI POTASSIO RIPOLARIZZANTE TRANSIENTE

11 I to Donohoe et al. 2000: Ito aumentata nei ratti in condizioni di uremia; Aumento della conduttanza massima e rallentamento della cinetica di inattivazione;

12 I CaL CORRENTE DI CALCIO L-TYPE

13 I CaL Donohoe et al. 2001: riduzione (20%) delle costanti di tempo di inattivazione lenta e veloce; Minor ingresso di calcio nella cellula;

14 I up CORRENTE DI UPTAKE DEL RETICOLO SARCOPLASMATICO

15 I up Kennedy et al.2003: inibita lattività della pompa di uptake del 30%; Diminuzione e rallentamento del transiente di calcio; non ci sono effetti apprezzabili sullAPD

16 I kr CORRENTE DI POTASSIO RAPIDA

17 I kr Johnson e al.99:diminuzione della corrente di potassio allaumentare della concentrazione di calcio extracellulare; Variazioni di questo tipo di [Ca 2+ ] possono verificarsi in condizioni di uremia o in seguito a dialisi; Nessun effetto apprezzabile sul potenziale dazione

18 UN NUOVO MODELLO DI CARDIOMIOCITA UREMICO Luremia influisce sullAP sia in termini di durata che di morfologia; ….modifiche più significative: Ito (notch in corrispondenza della fase 1 dellAP ); ICaL (accorciamento dellAPD);

19 Anche il transiente di calcio risulta affetto dalluremia: Le singole modifiche alla Ito e alla INaK causano un aumento del transiente; Le alterazioni alla ICaL e alla Iup hanno leffetto opposto. Il risultato complessivo è una diminuzione del transiente.

20 APPLICAZIONE: INSORGENZA DI ARITMIE IN DIALISI Durante la dialisi la concentrazione degli elettroliti varia sensibilmente in tempo relativamente breve; A fine dialisi vi è un incremento dellincidenza di eventi aritmici; Possibilità di simulare imponendo le concentrazioni extracellulari a valori misurati in dialisi;

21 CURVA DI RESTITUZIONE DEL MODELLO Implementazione del protocollo di restituzione S1-S2; Curva di restituzione: valori di APD 90 corrispondenti ai diversi valori di DI;

22 EFFETTO DELLUREMIA SULLA RESTITUTION Confronto tra la curva di restituzione del modello TTP06 e del modello uremico: La curva è più bassa, in accordo con il risultato di accorciamento di APD causato dalluremia;

23 CURVE DI RESTITUZIONE IN CONDIZIONI DI INIZIO E FINE DIALISI A fine dialisi per valori molto bassi di DI si ha la scomparsa del plateau (fase 2 dellAP).

24 Incrementando DI aumenta lAPD generati dallS2. In corrispondenza di un certo valore di DI, ricompare il plateau, ma con una fase di ripolarizzazione transiente più lunga e di maggiore intensità.

25 Interpretazione dei risultati ottenuti (1) Effetto delluremia sul transiente di calcio intracellulare: Diminuzione del transiente coerente con la riduzione di contrattilità (manifestazione clinica della cardiomiopatia); Effetto delluremia sullAPD: Accorciamento dellAPD nel modello in contrasto con lallungamento dellintervallo QT nei pazienti uremici; Possibile spiegazione: lallungamento del QT può essere effetto del rallentamento della conduzione dello stimolo in un cuore ipertrofico e non il risultato di un APD più lungo;

26 Interpretazione dei risultati ottenuti (2) Effetto della dialisi: Lassenza della fase di plateau a fine dialisi non osservata nel modello TTP06; Questo effetto, imputabile alluremia, contribuisce alle disomogeneità elettriche e allaumento dellincidenza di aritmie; Questi fenomeni sono clinicamente riscontrati nei pazienti al termine della sessione dialitica;

27 ANALISI DEI MECCANISMI CHE PARTECIPANO ALLOMEOSTASI DEL SODIO La concentrazione di sodio, a fine dialisi, raggiunge valori non fisiologici; Analisi dei meccanismi che partecipano alla regolazione della concentrazione dellelettrolita; Lo scambiatore sodio-idrogeno (NHE) (Crampin et al.) è stato implementato ed aggiunto al modello;

28 MODELLO DI CARDIOMIOCITA IN CONDIZIONE DI ACIDOSI (CRAMPIN ET AL. 2006) Effetti dellacidosi sui meccanismi del miocita ventricolare: Aumento della concentrazione diastolica di calcio; Inibizione da parte dei protoni delluptake di calcio e del rilascio da parte del SR; Diminuzione della forza di contrazione; Aumento della concentrazione di sodio intracellulare causato dallattivazione dello scambiatore sodio-idrogeno;

29 PASSO 1: IMPLEMENTAZIONE DEL BLOCCO DELLO SCAMBIATORE NHE Si è cercato di riprodurre landamento dellattività dello scambiatore in funzione dei diversi valori di pH (sulla destra, quadrati pieni)

30 PASSO 2: ANALISI DEGLI EFFETTI DELLO SCAMBIATORE SULL ANDAMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI SODIO INTRACELLULARE Il trattamento dialitico comporta anche un ripristino del pH; Modello reso sensibile alle variazioni del pH e ripristino del pH nelle simulazioni di fine dialisi; Laumento di sodio nel modello con il blocco NHE risulta inferiore ma di poco rispetto al modello senza scambiatore; Possibili sviluppi: implementazione di altri scambiatori non considerati finora (cotrasportatore sodio- bicarbonato...);

31 CONCLUSIONI Il modello TTP06 non era adatto a riprodurre la condizione di uremia; Il nuovo modello sintetizza le osservazioni sperimentali ad oggi presentate in letteratura sulleffetto delluremia sulle correnti di membrana; Fornisce un possibile meccanismo alla base della suscettibilità alle aritmie; Costituisce la base per lo sviluppo di un modello realistico di cardiomiocita uremico; Resta da migliorare la descrizione degli effetti dellacidosi sui meccanismi cellulare;


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