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Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio Prof. Alberto Corsini.

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Presentazione sul tema: "Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio Prof. Alberto Corsini."— Transcript della presentazione:

1 Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio Prof. Alberto Corsini

2 Politerapia Interazione tra farmaci

3 Quali sono i pazienti o le situazioni in cui uninterazione diventa clinicamente rilevante?Quali sono i pazienti o le situazioni in cui uninterazione diventa clinicamente rilevante? Interazioni tra Farmaci Rilevanza Farmacologica & Rilevanza Clinica delle Interazioni tra Farmaci numero di farmaci utilizzati (politerapie); durata della terapia con farmaci interagenti; modificazioni fisiologiche; presenza di pluripatologie o patologie cronico-degenerative.

4 Gli anziani: la categoria a maggior rischio Cronicità dei trattamenti Alterazioni farmacocinetiche Pluripatologie Politerapie doppio Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani. 1 ricovero su 10 1 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a patologie iatrogene.

5 Uso dei farmaci nellanziano dati della letteratura internazionale 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

6 Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei Numero medio di farmaci/persona (età media anni) –Svezia 7.6 (SD + 2.9) –Danimarca 6.8 (SD + 2.3) –Germania 7.5 (SD + 2.7) –Portogallo 6.5 (SD + 2.0) –Irlanda del Nord6.2 (SD + 2.0) –EIRE 6.6 (SD + 2.2) Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

7 Lanalisi delluso dei farmaci nella popolazione evidenzia che 7 persone su 10 hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno 1 prescrizione. La spesa ed il consumo aumentano con letà: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione. Luso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

8 Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia nellanziano Quasi 1/3 (22.824) della popolazione anziana è in terapia cronica con 4 o più farmaci. Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica ULSS 16 - Padova Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica ULSS 16 - Padova

9 maschifemmine Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA (Kaufman DW, JAMA 2002)

10 maschi femmine Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA (Kaufman DW, JAMA 2002)

11 Farmaci da banco negli USA Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

12 Perchè gli anziani sono a maggior rischio nelluso dei farmaci? Fattori legati al paziente –Modificazione farmacocinetiche –Modificazioni farmacodinamiche –Presenza più patologie –Polifarmacia: interazioni tra farmaci –Minori riserve fisiologiche –Fragilità Fattori legati al sistema sanitario –Frammentazione delle cure (più medici prescrittori) –Inadeguato traning nel trattare lanziano

13 76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti Correlazione con letà del paziente e con il numero dei farmaci prescritti OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: LAUTOPRESCRIZIONE Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4:

14 INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI Numero di farmaci prescritti May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322

15 ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION OF INCREASING AGE Brandt N, Adv Stud Med, 6(4): , 2006

16 NATURE OF THE ENCOUNTERED POTENTIAL DRUG-RELATED PROBLEMS IN THE ELDERLY Vinks Thijs H.A.M. et al., Pharm. World Sci., 28: 33-38, 2006

17 LAFFOLLAMENTO TERAPEUTICO

18

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20

21 N Engl J Med, 360: , 2009

22 Politerapia Interazione tra farmaci

23 Interazioni tra farmaci Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

24 [From Postgrad Med (1999) 105(2): , 200, ] ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000 DEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATES DEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATES

25 Gli eventi avversi ai farmaci (ADEs) possono essere divisi in due categorie Reazioni indesiderate da farmaci (ADRs), a volte chiamate effetti collaterali Interazioni tra farmaci, responsabili di circa un terzo degli ADEs

26 INTERAZIONE TRA FARMACI MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA DELLAZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI

27 INTERAZIONI TRA PIU FARMACI COSOMMINISTRATI VOLUTAINDESIDERATA Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci Si ha Rilevanza Clinica Se necessari Aggiustamento della posologia Intervento medico

28 Si hanno interazioni tra farmaci quando la farmacodinamica o la farmacocinetica di un farmaco è influenzata dalla presenza di un altro Ridotta efficacia terapeutica Aumentata tossicità

29 Concentrazioni plasmatiche del farmaco Tempo Potenziale tossicità Successo terapeutico Fallimento terapeutico Interazione tra farmaci e risposta terapeutica Regime B Regime A

30 Velocità del metabolismo Presenza di una patologia concomitante Dieta del paziente Età o razza del paziente Dosaggio del/i farmaco/i Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci

31 Caratteristiche del farmaco associate a potenziali eventi di Interazioni Caratteristiche Curva dose-risposta ripida Ristretta finestra terapeutica Metabolismo del farmaco dose-dipendente End-point misurabili delleffetto clinico Esempi Fenitoina, aminoglicosidi, vancomicina Teofillina, digossina Fenitoina Antibiotici

32 ANTIARITMICI ANTIACIDI ANALGESICI % dei pazienti Pazienti ospedalizzati (%) per reazioni avverse ai farmaci in base alla categoria della classe di farmaco Dati da May FE, Stewart RB e Cluff LE Numero totale dei pazienti ANTICOAGULANTI ANTIMICROBICI ANTINFIAMMATORI ANTIPERTENSIVI DIURETICI SEDATIVI-TRANQUILLANTI

33 ivisi per classi di farmaci coinvolti Eventi avversi ai farmaci divisi per classi di farmaci coinvolti

34 Tipi di complicanze dovute ai farmaci

35 Effetto del numero totale di farmaci assunti per paziente sulla percentuale di pazienti con reazioni avverse ad uno specifico gruppo di farmaci % di pazienti con reazioni Numero di farmaci Altri farmaci Antipertensivi Anticoagulanti

36 Solo poche interazioni sono così importanti da avere un significato clinico Il grado dellinterazione dipende dalla concentrazione del farmaco interagente dal dosaggio e dalla posologia

37 Studio prospettico su pazienti trattati con warfarin per evidenziare una possibile interazione tra warfarin e cloralio idrato Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin-treated patients. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:

38 Differenze individuali nella posologia di ogni singolo farmaco Durata della somministrazione Compliance del paziente Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche dovute a: - genetica - stato patologico attuale - un altro membro della stessa classe - altri fattori Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci

39 A drug interaction is likely to be detected only when the interacting drug is initiated or withdrawn

40 Interazione warfarin-fenobarbitale Dati da Breckenridge e Orme) (120 mg/day)

41 Interazioni tra farmaci Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

42 Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME) Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito dazione di un altro farmaco

43 Classificazione ed esempi di interazioni tra farmaci Interazioni farmacodinamiche RISPOSTAESEMPIOCOMMENTO Tranilcipromina a Fenilpropanolamina Clorfeniramina b Alcool ClorpromazinaGuanetidina WarfarinVitamina K Inibendo le monoaminoossidasi, la tranilcipromina potenzia lazione simpaticomimetica della fenilpropanolamina Reciproci effetti sedativi La clorpromazina blocca la captazione della guanetidina nei neuroni adrenergici post-gangliari Ognuna riduce lefficacia dellaltra a Denota uninterazione unidirezionale; la freccia indica il farmaco influenzato b Denota una mutua interazione

44 Esempi di interazioni farmacodinamiche (I) FARMACI COMMENTI -antagonisti + nitroglicerina Associazioni di farmaci antiblastici Diuretici risparmiatori di K + Diuretici dellansa o tiazidici e congeneri L-Dopa + carbidopa + inibitore COMT Gli antagonisti -adrenergici controllano la tachicardia evocata dai nitroderivati e ne potenziano lazione di risparmio sul consumo cardiaco di O 2 Riduzione della tossicità e complementarietà dellazione citotossica Controllo della potassiemia Aumento della disponibilità centrale di dopamina

45 Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME) Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito dazione di un altro farmaco

46 Biotrasformazione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti LegatoLibero Iter del farmaco nellorganismo Sito dazione RECETTORI Riserva tessutale LegatoLibero Circolazione sistemica

47 Interazioni con lassorbimento dei farmaci Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale Formazione di complessi Cambiamento della motilità gastrointestinale

48 Assorbimento aumentato e/o accelerato Esempi di interazioni positive nellassorbimento dei farmaci

49 Esempi di interazioni negative nellassorbimento dei farmaci Assorbimento diminuito e/o rallentato

50 –Ciprofloxacin and Tetracycline form insoluble complexes with calcium in dairy products or fortified foods; also zinc, calcium, magnesium, zinc or iron supplements; aluminum in antacids –Stop unnecessary supplements during drug therapy or give drug 2 hours before or 6 hours after the mineral

51 –Antiosteoporosis drugs Fosamax or Actonel: absorption negligible if given with food; 60% with coffee or orange juice –Bisfosfonates have an exceptionally high affinity for chelation with dietary divalent cations (Ca2+, Fe2+)

52 MEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE FIVE SESSIONS Laitinen K et al, Bone, 27 (2): , 2000

53 Sono delle proteine multifunzionali. Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse sostanze quali zuccheri, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, steroidi e ormoni. Le proteine di trasporto

54 Ruolo dei trasportatori di membrana nel percorso farmacocinetico Giacomini KM, et al. Goodman and Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005

55 Le proteine di trasporto Captazione : facilitano lentrata di sostanze (farmaci) allinterno delle cellule. OATP (organic anion transporting polypeptide) OAT (organic anion transporter) PEPT (peptide transporter) Efflusso : esportano sostanze (farmaci) allesterno delle cellule, anche contro un gradiente di concentrazione. ABC (ATP binding cassette): –ABCB (P-glicoproteina) –MDR1 (multidrug resistance protein 1) BCRP (breast cancer resistance protein)

56 Tissue localization and role of transport proteins in drug disposition A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:

57 HUMAN DRUG TRANSPORTERS Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: , 2005

58 Biotrasformazione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti LegatoLibero Iter del farmaco nellorganismo Sito dazione RECETTORI Riserva tessutale LegatoLibero Circolazione sistemica Iter del farmaco nellorganismo Distribuzione

59 DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS NARROW THERAPEUTIC INDEX LOW SYSTEMIC CLEARANCE LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

60 PLASMATISSUEPLASMATISSUE Bound: 10 Free: 1 Tot: 11 Bound: 2 Free: 5 Tot: RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES

61 Examples of clinically significant drug interactions which have been attributed to plasma protein binding displacement

62 DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS NARROW THERAPEUTIC INDEX LOW SYSTEMIC CLEARANCE LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

63 P-gp TISSUE DISTRIBUTION C. Marzolini et al., Clin. Pharmacol. Ther., 75: 13-33, 2004

64 DRUG METABOLISM (BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS INTERACTION BETWEEN TWO DRUGS THAT AFFECT THE METABOLISM OF ONE OR BOTH CONSTITUTE MOST OF THE CLINICALLY IMPORTANT DRUG INTERACTIONS

65 Biotrasformazione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti LegatoLibero Iter del farmaco nellorganismo Sito dazione RECETTORI Riserva tessutale LegatoLibero Circolazione sistemica Iter del farmaco nellorganismo Distribuzione

66 Il fegato: relazione metabolismo & trasporto ATP X X X-OH X-SO 4 X-O-gluc X

67 DRUG METABOLISM PRODRUG ACTIVE DRUG ACTIVEMETABOLITE(S)INACTIVEMETABOLITE(S) EXCRETION CONJUGATED COMPOUNDS INACTIVE PHASE I (nonsynthetic reaction) PHASE II (synthetic reaction)

68 CYTOCHROME P450 ENZYME TREE 1 2A 2A6 2 2F2E2D2C2B 2A7 1A1B 1A11A2 2C19 1B1 2C8 2B7P2B6 2C92C18 2D8P2D7P2D6 2E12F1 3 3A 3A73A6P3A63A43A F4B4A 4F34F2 4B1 4A114A9 11A11B 11A1 11B111B2 21A 21A221A1P

69 Percentuale di farmaci metabolizzati dai principali enzimi del Citocromo P450 CYP3A CYP2D6 CYP2C CYP1A2 CYP2E1

70 Isoenzimi umani del Citocromo P450 in grado di ossidare farmaci di uso clinico

71 Linduzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dellenzima Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dellinibizione o dellinduzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione Linibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dellenzima

72 Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nelluomo CITOCROMO 1A2 2C9 2C19 INIBITORI Cimetidina Diltiazem Fluorochinoloni Macrolidi (ciprofloxacina, enoxacina) Mexiletina Tacrina Verapamil Amiodarone Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Cimetidina Metronidazolo Ritonavir Sulfafenazolo Trimetoprim Fluoxetina Fluvoxamina Ketoconazolo Omeprazolo INDUTTORI Cibi alla brace Fumo di sigaretta Cruciferacee (spinaci, cavoli, broccoli, rape) Iperico (Erba di S. Giovanni) Fenitoina Fenobarbitale Omeprazolo Fenobarbitale Iperico (Erba di S. Giovanni) Fenitoina (Rifampicina) Idrocarburi Policiclici aromatici

73 Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nelluomo CITOCROMO 2D6 2E1 3A4 INIBITORI Aloperidolo Amiodarone Chinidina Cimetidina Fluoxetina Paroxetina Propafenone Tioridazina Tramadolo Dietiltiocarbamato (metabolita del disulfiram) Isoniazide (?) Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Cimetidina Chinidina Ciclosporina Diltiazem Etinilestradiolo Fluvoxetina Fluvoxamina Inibitori della proteasi (indinavir, ritonavir) Macrolidi (claritromicina, eritromicina) Nefazodone Propossifene Succo di pompelmo Verapamil INDUTTORI Non identificati Etanolo (cronico) Isoniazide Carbamazepina Desametasone Iperico ( Erba di S. Giovanni) Fenitoina Fenobarbitale Rifampicina

74 Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci P450 Flavoproteina -O Fe NH 2 Statina Eritromicina - OH Citosol Membrana del reticolo endoplasmatico NADPH NADP + Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:

75 Potenzialità per interazioni tra farmaci che coinvolgono gli enzimi del P450 Substrati (metabolizzati da isoenzimi CYP450) Inibitori degli isoenzimi CYP450 Enzimi epatici CYP450 3A4 2C9 2D6 1A2 Altri Concentrazioni dei substrati aumentate Potenziale per reazioni indesiderate da farmaci

76 Esempi di inibizione farmacometabolica di rilievo clinico FARMACO Antiepilettici Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Warfarina Cisapride Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica Clomipramina Destrometorfano Meperidina Tramadolo, ….altri FARMACO INTERAGENTE Isoniazide Verapamil Valproato Cimetidina Eritromicina Antimicotici azolici Chinidina Claritromicina Eritromicina Antimicotici azolici Inibitori delle MAO CONSEGUENZE POSSIBILI Rischio di tossicità del farmaco anticonvulsivo Rischio di emorragie Rischio di tachiaritmia ventricolari (torsione di punta) Rischio di sindrome serotoninergica con gli inibitori classici; meno frequente ma osservata anche con moclobemide Rischio di sindrome serotoninergica

77 Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used Drugs Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992 CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4 Alprenolol Diclofenac Fluvastatin Hexobarbital N-desmethyldiazepan Tolbutamide Warfarin Rosuvastatin Clopidogrel Diazepam I Mephenytoin Methylphenobarbital Omeprazol Proguanyl Phenytoin Rosuvastatin Amitriptyline Bufaralol Codeine Debrisoquine Dextromethorphan Encainide Flecainide Imipramine Metoprolol Mibefradil Nortriptyline Perhexiline Perphenazine Propafenone Propanolol Sparteine Thioridazine Timolol Amiodarone Atorvastatin Cerivastatin Clarithromycin Cyclosporine A Diltiazem Erythromycin Ketoconazole Itraconazole Lovastatin Mibefradil Midazolam Nefazodone Nifedipine Protease inhibitors Quinidine Sildefanil Simvastatin Terbinafine Verapamil Warfarin

78 Ho PM et al JAMA 2009; 301:

79 Roles in Clopidogrel Activity of Proteins with Known Genetic Polymorphisms Simon T et al. N Engl J Med 2009;360

80 Ho PM et al JAMA 2009; 301: Risk of all causes of mortality and recurrent ACS

81

82 PPI treatment and platelet aggregation

83 Effect of Grapefruit Juice on Serum Concentrations of Lovastatin Single oral dose of 80 mg lovastatin. 200 ml double-strenght grapefruit juice, three times a day for 2 days. 10 healthy volunteers. From Kantola T et al Clin Pharmacol Ther 63:

84 Grapefruit and Statins Daily consumption of a glass of regular-strenght grapefruit juice has a minimal effect on plasma concentrations of lovastatin (about 30% to 40% increase) after a 40 mg evening dose of lovastatin. Rogers JD et al Clin Pharmacol Ther 66:

85 Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi « capacità psicomotorie, ª della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

86 Linduzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dellenzima Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dellinibizione o dellinduzione dei Citocromi CYP 450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione Linibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dellenzima

87 Sostanze con effetto inducente P-INDUTTORE Aumento della trascrizione dellRNA nucleare DNA Nucleo mRNA Aumento sintesi proteica Stabilizzazione dellRNA messaggero Citocromo P450 IAI Reticolo endoplasmatico Metabolismo del ligando

88 Esempi di induzione farmacometabolica di rilievo clinico FARMACO Anticoagulanti orali Ciclosporina Fenitoina Digossina Contraccettivi orali FARMACO INTERAGENTE Aminoglutetimide Barbiturici Carbamazepina Fenitoina Glutetimide Rifampicina Carbamazepina Fenitoina Fenobarbitale Rifampicina Fenilbutazone Antibiotici a largo spettro Griseofulvina Fenitoina Carbamazepina Rifampicina CONSEGUENZE POSSIBILI Anticoagulazione ridotta: Diminuita immunosoppressione, con aumentato rischio di rigetto dellorgano trapiantato Ridotta protezione anticonvulsiva Diminuito effetto del digitalico Contraccezzione a rischio, perdite intermestuali, casi di gravidanza Se la dose di anticoagulante viene aumentata per compensare la ridotta azione anticoagulante, si corre il rischio opposto qualora si interrompa la somministrazione dellinduttore senza correggere la dose di anticoagulante Modificato da A Corsini, R Fumagalli, La farmacoterapia 2002 S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia

89 Biotrasformazione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti LegatoLibero Iter del farmaco nellorganismo Sito dazione RECETTORI Riserva tessutale LegatoLibero Circolazione sistemica Iter del farmaco nellorganismo Distribuzione

90 Esempio di farmaci attivamente secreti nelle urine

91 TRANSPORTERS IN THE KIDNEY Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45:

92 Esempi di interazioni nellescrezione renale di farmaci

93 1. Discuss the graded nature of drug interactions 2. Ascertain whether pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug, or both, is altered by another drug. 3. Anticipate the likely changes in plasma and unbound concentrations with time when the pharmacokinetics of a drug is altered by concurrebt drug administration 4. Show graphically the consequence of a pharmacokinetic drug interaction when the mecanism and the circumstances of its occurrence are given

94 Interazioni tra farmaci Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

95 Interazioni tra statine e altri farmaci Interazioni tra statine e altri farmaci

96 FDA Reports of Rhabdomyolysis, January 1, 1990–March 31, 2002 Cerivastatin Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Total Drugs No. of Reports Rhabdomyolysis Due to Drug, % Death Hospitalization Outcomes, %*

97 58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING STATIN METABOLISM MIBEFRADIL2% FIBRATES38% CYCLOSPORINE4% MACROLIDE ANTIBIOTICS3% WARFARIN4% DIGOXIN5% AZOLE ANTIFUNGALS1% Paul D. Thompson, et al, JAMA 2003;289:

98 Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con i quali i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME) Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco vengono influenzati dalla presenza al sito dazione di un altro farmaco

99 Structural Formulas of HMG-CoA and of some Type 1 and Type 2 Statins ES Istvan, J Deisenhofer Science 2001; 292:

100 Statins Pharmacokinetic Properties 1,2 Fermentation-DerivedSynthetic 1. Physicians Desk Reference (PDR), 52nd ed., Christians, Pharmacol. Ther 1998;80 (1): Muck, 11th Intl Symposium on Atherosclerosis, Paris, October 1997 ProprietàSimvastatinPravastatinFluvastatinAtorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin Absorption (%)6034 >90 30 > Bioavailability (%) Half-life (hr) Protein Binding (%) 95 50>98 >98 >9988 Metabolic Clearance CYP3A4multiplle CYP2C9CYP3A4 CYP3A4 biliar (incl. CYP3A4) (CYP2C9,2C19 minima)

101 Clinically Relevant Drug Interactions with Statins + = interaction reported; - = no interaction reported Ballantyne CM, Corsini A et al. 2003, Arch Intern Med

102 Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used Drugs Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992 CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4 Alprenolol Diclofenac Fluvastatin Hexobarbital N-desmethyldiazepan Tolbutamide Warfarin Rosuvastatin Diazepan Ibobrufen Mephenytoin Methylphenobarbital Omeprazol Proguanyl Phenytoin Rosuvastatin Amitriptyline Bufaralol Codeine Debrisoquine Dextromethorphan Encainide Flecainide Imipramine Metoprolol Mibefradil Nortriptyline Perhexiline Perphenazine Propafenone Propanolol Sparteine Thioridazine Timolol Amiodarone Atorvastatin Cerivastatin Clarithromycin Cyclosporine A Diltiazem Erythromycin Ketoconazole Itraconazole Lovastatin Mibefradil Midazolam Nefazodone Nifedipine Protease inhibitors Quinidine Sildefanil Simvastatin Terbinafine Verapamil Warfarin

103 Linduzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dellenzima Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dellinibizione o dellinduzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione Linibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dellenzima

104 CYP2C19 < 10% CYP2A6 < 5% CYP 2B6 CYP 1A1 CYP2D6 < 5% CYP2E1 ~ 10% CYP2C8/9/18 ~ 20% CYP1A2 ~ 15% CYP3A4/5/7 ~ 30% Human Hepatic P450 Enzymes with Model Inhibitors and Inducers % = relative amount in human liver Methoxsalen Fluconazole Sulphaphenazole Cyclosporine A Erythromycin Ketoconazole Fluvoxamine Tetrahydro- furane Quinidine INHIBITORS Phenobarbital Rifampicin Phenobarbital Rifampicin Carbamazepine Dexamethasone Phenobarbital Phenytoin Rifampicin Omeprazol Tobacco smoke Ethanol Isoniazid No known INDUCERS Modified from Pelkonen and Breimer 1994 Xenobiotica 28:

105 Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci P450 Flavoproteina -O Fe NH 2 Statina Eritromicina - OH Citosol Membrana del reticolo endoplasmatico NADPH NADP + Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:

106 Concentrazione di simvastatina e di simvastatina acido nel siero dopo co- somministrazione di verapamil ( ) ed eritromicina ( ) Kantola T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: Simvastatin (ng/ml) Simvastatin acid (ng/ml)

107 Farmaci che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi quando usati in associazione con le statine CYP3A4 inibitori/substratiAltri Ciclosporina, tacrolimo, amiodarone Macrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina) Antifungini azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Calcio antagonisti (mibefradil, diltiazem, verapamil) Nefazodone Inibitori della proteasi (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) Sildenafil Warfarin Digossina Fibrati (gemfibrozil) Acido nicotinico Adattata da Corsini A, et al. Pharmacol Ther 1999; 84: Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Circulation 2004

108 Effetto della co-somministrazione di ciclosporina sui parametri farmacocinetici delle statine Cerivastatin x 3.7 x 4.8 Fluvastatin x 1.9 x 1.3 Lovastatin x 20 – Pravastatin x 5–23 x 8 Simvastatin x 3–8 – AUC*C max * Atorvastatin x 6 *Values shown are the changes relative to the statin alone. AUC, area under the plasma concentration-time curve; C max, maximum plasma concentration x 6 Rosuvastatin x 7 x 10.6 Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:

109 ALERT Study Double-blind, placebo-controlled, randomized study in 2100 renal transplant patients Patients receiving cyclosporin + placebo or + fluvastatin 40–80 mg/d 3–5 year follow-up Primary endpoint: MACE-free survival time Secondary endpoints include incidence of all-cause mortality and incidence of MACEs MACE, major adverse cardiac event.

110 ALT >3 x ULN (x 1) >3 x ULN (>1 occasion, nonconsecutive) >3 x ULN (>1 occasion, consecutive) CK 5 to <10 x ULN >10 x ULN 11 (1.1) 1 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.3) 12 (1.1) 3 (0.3) 2 (0.2) 4 (0.4) 1 (0.1) Laboratory value [n (%)] Fluvastatin (n=1045) Placebo (n=1049) Elevations of ALT and CK Among Subjects ALT, alanine aminotransferase; CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal.

111 Interactions Between Statins and Protease Inhibitors Lovastatin, simvastatinNot recommended with protease inhibitors FluvastatinNo significant interactions reported Atorvastatin UUse cautiously; start with lowest dose StatinCo-administration with PIs NNo significant P450 interactions reported; levels increased modestly when used with ritonavir/saquinavir Pravastatin Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:

112 Fenofibrate Bezafibrate Gemfibrozil CH 3 OCH 2 CH 3 COOH CH 3 C CO O C CO O CH CH 3 Cl CH 3 Fibrates O O O OH CH 3 H3CH3C Cl NHNH

113 Diabetic Patients at Target ADA % of patients/group Athyros et al. Diab. Care 25: , 2002 LDL-C <100 mg/dl TG <150 mg/dl HDL-C >45 mg/dl

114 NUMBER OF REPORTS OF RHABDOMYOLYSIS FOR FIBRATE/STATIN THERAPIES (1998 to 2002) Jones PH et al, Am J Cardiol, 95: , 2005

115 Low level of adverse events reported to the FDA Over 3.4 million prescriptions were dispensed for fenofibrate in combination with a statin (excluding cerivastatin) Number of cases of rhabdomyolysis in combination therapy with statins other than cerivastatin Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2; Holoshitz N et al. Am J Cardiol 2008;101:95–97 Number of reports of rhabdomyolysis per million prescriptions in combination with statin (excluding cerivastatin) FenofibrateGemfibrozil Number of cases reported per million prescriptions ,641,000 prescriptions dispensed 3,419,000 prescriptions dispensed 15-fold increase

116 BezafibrateCiprofibrateClofibrateFenofibrateGemfibrozil Oral bioavailability (%) Volume of distribution 17L14.5L0.89- L/kg t½ in healthy volunteers (h) t½ in patients with renal failure (h) Protein binding (%) >9998 Route of elinimation Renal (unchanged)(metabolites)(glucuronide) Abbreviation: t½=half-life Comparison of Pharmacokinetic Properties of Fibric Acid Derivatives (Immediate-Acting Forms) David B. Miller and J. David Spence, Clin Pharmacokinet 1998 Feb 34 (2):

117 Pharmacokinetic Interactions Between Statins and Fibrates Alberto Corsini, PhD, Stefano Bellosta, PhD, and Michael H. Davidson, MD, Am J Cardiol 2005;96[suppl]:44K–49K

118 Drug Metabolism and Disposition 2002; Vol 30, N.5: Metabolic Pathways of Statins

119 Inhibitory Effect of Gemfibrozil on In Vitro Formation Statin Glucuronide in Human Liver Microsomes Simvastatin Atorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin Statin glucuronide +lactone formation % of Control (Mean ± SD, n=3) Gemfibrozil conc, uM IC50, uM ~400 Cerivastatin was more susceptible than other to the inhibitory effect of gemfibrozil via the glucoronidation pathway Prueksaritanont et al, DMD, 2002.

120 Plasma concentration of simvastatin and simvastatin acid after oral dose simvastatin following a 3-day pretreatment with gemfibrozil J T Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000:68:122-9

121 KINETIC PARAMETERS OF STATINS COADMINISTERED WITH GEMFIBROZIL Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45:

122 A.J. Bergman et al., Journal of Clinical Pharmacology 2004;44: Mean plasma concentration-time profiles of simvastatin and simvastatin acid following multiple oral doses of 80mg simvastatin with or without multiple oral doses of 160mg fenofibrate (n = 12)

123 Transporter OATP1B1 OATP1B3 OATP1A2 OATP2B1 OAT3 BCRP MDR1 MRP2 Yes + na + na + Yes + na + - na Yes + na + - na Yes + na + na Yes + na + Yes + na + - na Yes + na + na + na Enzymatic pathways involved in the pharmacokinetics of Statins Statins Atorva Fluva Fluva XL LovaPravaRosuvaSimva Corsini A, Bellosta S. Exp Rev Clin Pharmacol 2008; 1 (1):

124 G Schmitz Clin Chem Lab Med 2003, 41: Statin Metabolism and Elimination

125 Summary of the major human liver sinusoidal canalicular membrane transporters involved in transport of therapeutic drugs A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31: Common name of transporter Gene family name Subcellular location Known drug substrates OATP-ASLC21A3Sfexofenadine, rosuvastatin, UK-191,005 OATP-C/2/1B1SLC21A6Satorvastatin, cerivastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, ezetimibe, BSP, eicosanoids, coniugated steroids, cyclosporine OATP-8SLC21A8SBSP, rosuvastatin OATP-BSLC21A9Sfexofenadine, UK-191,005 OAT3SLC22A8S?Fluvastatin, pravastatin, cimetidine MDR1ABCB1CAtorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, ezetimibe, cyclosporine, taxol, vinblastine, doxorubicin, digoxin, talinolol, loperamide, erythromycin MRP2ABCC2Cpravastatin, atorvastatin, methotrexate,cefodizime ezetimibe irinotecan, conjugates of drugs MRP1 BCRP ABCC1 ABCP LLLL Anticancer agents, anionic conjugates with glutathione, sulfate or glucuronide Cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin S, sinusoidal; C, canalicular; L, lateral membranes.

126 Plasma concentration of rosuvastatin and metabolites over time in 20 healthy volunteers after administration of a single dose of rosuvastatin, 80mg, on day 4 during treatment with genfibrozil, 600mg, pr placebo twice daily for 7 days DW Schneck et al., Clin Pharmacol Ther 2004;75:455-63

127 Linduzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dellenzima Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dellinibizione o dellinduzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione Linibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dellenzima

128 Effetto della fenitoina sulle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale durante il trattamento con statine mg/giorno Colesterolo totale (mmol/l) Fenitoina iniziata 325 mg Fenitoina dose ridotta 225 mg Fenitoina interrotta Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Modificata da MJ Murphy e MH Dominiczak, Postgrad Med J 1999; 75: Donna di 50 anni con xantomi, FH

129 Concentrazioni plasmatiche di simvastatina in 10 soggetti sani Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: mg di simvastatina in seguito a pretrattamento per 5 giorni con placebo o 600 mg di rifampicina Simvastatina (ng/ml) Con placebo Con rifampicina Tempo (ore)

130 Effects of CYP3A4 Inducers or Inhibitors on Lipid-lowering Effect of Statins Inducers Phenytoin Troglitazone Inhibitors Diltiazem Statin efficacy. Higher dose is needed Statin efficacy. Lower dose is needed

131 Conclusions The different enzymatic systems involved in statin metabolism should be carefully considered to predict drug-interactions potential which is an important determinant of safety during long-term therapy


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