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5 Coerenza e continuità prescrittiva ospedale-territorio
Prof. Alberto Corsini

6 Politerapia Interazione tra farmaci

7 Rilevanza Farmacologica & Rilevanza Clinica delle Interazioni tra Farmaci
“Quali sono i pazienti o le situazioni in cui un’interazione diventa clinicamente rilevante?” Fattori di rischio numero di farmaci utilizzati (politerapie); durata della terapia con farmaci interagenti; modificazioni fisiologiche; presenza di pluripatologie o patologie cronico-degenerative.

8 Gli anziani: la categoria a maggior rischio
Pluripatologie  Politerapie Cronicità dei trattamenti Alterazioni farmacocinetiche Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani. 1 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a patologie iatrogene.

9 Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale
2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

10 Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei
Numero medio di farmaci/persona (età media anni) Svezia (SD + 2.9) Danimarca (SD + 2.3) Germania (SD + 2.7) Portogallo (SD + 2.0) Irlanda del Nord 6.2 (SD + 2.0) EIRE (SD + 2.2) Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

11 L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che 7 persone su 10 hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno 1 prescrizione. La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.

12 Alcuni dati epidemiologici sulla Politerapia nell’anziano
Quasi 1/3 (22.824) della popolazione anziana è in terapia cronica con 4 o più farmaci. Gallo U. et al Dipartimento Interaziendale Assistenza Farmaceutica ULSS 16 - Padova

13 Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA
maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

14 Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA
maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

15 Farmaci da banco negli USA
Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

16 Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci?
Fattori legati al paziente Modificazione farmacocinetiche Modificazioni farmacodinamiche Presenza più patologie Polifarmacia: interazioni tra farmaci Minori riserve fisiologiche Fragilità Fattori legati al sistema sanitario Frammentazione delle cure (più medici prescrittori) Inadeguato traning nel trattare l’anziano

17 L’AUTOPRESCRIZIONE Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160:

18 INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 Numero di farmaci prescritti

19 ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION OF INCREASING AGE
Brandt N, Adv Stud Med, 6(4): , 2006

20 NATURE OF THE ENCOUNTERED POTENTIAL DRUG-RELATED PROBLEMS IN THE ELDERLY
Vinks Thijs H.A.M. et al., Pharm. World Sci., 28: 33-38, 2006

21 L’AFFOLLAMENTO TERAPEUTICO

22

23

24

25 N Engl J Med, 360: , 2009

26 Politerapia Interazione tra farmaci

27 Interazioni tra farmaci
Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

28 ADVERSE DRUG EVENTS RESULT IN 140,000
DEATHS ANNUALLY IN THE UNITED STATES [From Postgrad Med (1999) 105(2): , 200, ]

29 Gli eventi avversi ai farmaci (ADEs) possono essere divisi in due categorie
Reazioni indesiderate da farmaci (ADRs), a volte chiamate effetti collaterali Interazioni tra farmaci, responsabili di circa un terzo degli ADEs

30 INTERAZIONE TRA FARMACI
MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA DELL’AZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI

31 INTERAZIONI TRA PIU’ FARMACI
COSOMMINISTRATI VOLUTA INDESIDERATA Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci Si ha Rilevanza Clinica Se necessari Aggiustamento della posologia Intervento medico

32 Aumentata tossicità Ridotta efficacia terapeutica
Si hanno interazioni tra farmaci quando la farmacodinamica o la farmacocinetica di un farmaco è influenzata dalla presenza di un altro Ridotta efficacia terapeutica Aumentata tossicità

33 Interazione tra farmaci e risposta terapeutica
Regime B Potenziale tossicità Regime A Successo terapeutico Concentrazioni plasmatiche del farmaco Fallimento terapeutico Tempo

34 Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci
• Velocità del metabolismo • Presenza di una patologia concomitante • Dieta del paziente • Età o razza del paziente • Dosaggio del/i farmaco/i Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci

35 Caratteristiche del farmaco associate
a potenziali eventi di Interazioni Caratteristiche Esempi Fenitoina, aminoglicosidi, vancomicina Teofillina, digossina Fenitoina Antibiotici Curva dose-risposta ripida Ristretta finestra terapeutica Metabolismo del farmaco dose-dipendente End-point misurabili dell’effetto clinico

36 Pazienti ospedalizzati (%) per reazioni avverse ai farmaci
in base alla categoria della classe di farmaco 6.709 ANALGESICI 2.225 ANTIACIDI 2.730 ANTIARITMICI 1.463 ANTICOAGULANTI Numero totale dei pazienti 1.041 ANTIPERTENSIVI 1.726 ANTINFIAMMATORI 3.152 ANTIMICROBICI 2.541 DIURETICI 6.847 SEDATIVI-TRANQUILLANTI 2 4 6 8 1 1 2 % dei pazienti Dati da May FE, Stewart RB e Cluff LE

37 Eventi avversi ai farmaci divisi per classi di farmaci coinvolti

38 Tipi di complicanze dovute ai farmaci
. P r t u s S 2 9 1 6 , 3 g 4 v A / 5 M b 8 C 7 G R V

39 Effetto del numero totale di farmaci assunti per paziente sulla percentuale di pazienti con reazioni avverse ad uno specifico gruppo di farmaci Antipertensivi Anticoagulanti % di pazienti con reazioni Altri farmaci Numero di farmaci

40 Solo poche interazioni sono così importanti da avere un significato
Solo poche interazioni sono così importanti da avere un significato clinico Il grado dell’interazione dipende dalla concentrazione del farmaco interagente dal dosaggio e dalla posologia

41 tra warfarin e cloralio idrato
Studio prospettico su pazienti trattati con warfarin per evidenziare una possibile interazione tra warfarin e cloralio idrato P a z i e n t c h o r v u l d p w f 2 3 7 m g s 6 9 è b ’ ( ) 8 N 1 Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin-treated patients. Clin Pharmacol Ther 1973; 14:

42 Variabili che possono influenzare le interazioni tra farmaci
Differenze individuali nella posologia di ogni singolo farmaco Durata della somministrazione Compliance del paziente Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche dovute a: - genetica - stato patologico attuale - un altro membro della stessa classe - altri fattori

43 A drug interaction is likely to be detected only
when the interacting drug is initiated or withdrawn

44 Interazione warfarin-fenobarbitale
(120 mg/day) Dati da Breckenridge e Orme)

45 Interazioni tra farmaci
Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

46 Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito d’azione di un altro farmaco Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME)

47 Classificazione ed esempi di interazioni tra farmaci
Interazioni farmacodinamiche RISPOSTA ESEMPIO COMMENTO Tranilcipromina a Fenilpropanolamina Inibendo le monoaminoossidasi, la tranilcipromina potenzia l’azione simpaticomimetica della fenilpropanolamina Reciproci effetti sedativi Clorfeniramina bAlcool Clorpromazina Guanetidina La clorpromazina blocca la captazione della guanetidina nei neuroni adrenergici post-gangliari Ognuna riduce l’efficacia dell’altra Warfarin Vitamina K a Denota un’interazione unidirezionale; la freccia indica il farmaco influenzato b Denota una mutua interazione

48 Esempi di interazioni farmacodinamiche (I)
FARMACI COMMENTI Gli antagonisti b-adrenergici controllano la tachicardia evocata dai nitroderivati e ne potenziano l’azione di risparmio sul consumo cardiaco di O2 Riduzione della tossicità e complementarietà dell’azione citotossica Controllo della potassiemia Aumento della disponibilità centrale di dopamina b-antagonisti + nitroglicerina Associazioni di farmaci antiblastici Diuretici risparmiatori di K+ Diuretici dell’ansa o tiazidici e congeneri L-Dopa + carbidopa + inibitore COMT

49 Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla presenza al sito d’azione di un altro farmaco Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con cui i farmaci sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME)

50 Iter del farmaco nell’organismo Circolazione sistemica
Sito d’azione “RECETTORI” Riserva tessutale Legato Libero Libero Legato Circolazione sistemica Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione

51 Interazioni con l’assorbimento dei farmaci
Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale Formazione di complessi Cambiamento della motilità gastrointestinale

52 Assorbimento aumentato e/o accelerato
Esempi di interazioni positive nell’assorbimento dei farmaci Assorbimento aumentato e/o accelerato

53 Assorbimento diminuito e/o rallentato
Esempi di interazioni negative nell’assorbimento dei farmaci Assorbimento diminuito e/o rallentato

54 Ciprofloxacin and Tetracycline form insoluble complexes with calcium in dairy products or fortified foods; also zinc, calcium, magnesium, zinc or iron supplements; aluminum in antacids Stop unnecessary supplements during drug therapy or give drug 2 hours before or 6 hours after the mineral

55 Antiosteoporosis drugs Fosamax or Actonel: absorption negligible if given with food; ↓ 60% with coffee or orange juice Bisfosfonates have an exceptionally high affinity for chelation with dietary divalent cations (Ca2+, Fe2+)

56 MEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE FIVE SESSIONS
Laitinen K et al, Bone, 27 (2): , 2000

57 Le proteine di trasporto
Sono delle proteine multifunzionali. Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse sostanze quali zuccheri, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, steroidi e ormoni.

58 Ruolo dei trasportatori di membrana nel percorso farmacocinetico
Giacomini KM, et al. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005

59 Le proteine di trasporto
Captazione: facilitano l’entrata di sostanze (farmaci) all’interno delle cellule. OATP (organic anion transporting polypeptide) OAT (organic anion transporter) PEPT (peptide transporter) Efflusso: esportano sostanze (farmaci) all’esterno delle cellule, anche contro un gradiente di concentrazione. ABC (ATP binding cassette): ABCB (P-glicoproteina) MDR1 (multidrug resistance protein 1) BCRP (breast cancer resistance protein)

60 Tissue localization and role of transport proteins in drug disposition
A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:

61 HUMAN DRUG TRANSPORTERS
Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: , 2005

62 Iter del farmaco nell’organismo Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione “RECETTORI” Riserva tessutale Legato Libero Libero Legato Circolazione sistemica Distribuzione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione

63 DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS
HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS NARROW THERAPEUTIC INDEX LOW SYSTEMIC CLEARANCE LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

64 RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES
Bound: 10 Free: Tot: Bound: 2 Free: Tot: 1 5

65 Examples of clinically significant drug interactions which have been attributed to plasma protein binding displacement

66 DRUG DISPLACEMENT (PROTEIN-BINDING) INTERACTIONS
HIGHLY BOUND TO PLASMA PROTEINS NARROW THERAPEUTIC INDEX LOW SYSTEMIC CLEARANCE LOW APPARENT VOLUME OF DISTRIBUTION

67 P-gp TISSUE DISTRIBUTION
C. Marzolini et al., Clin. Pharmacol. Ther., 75: 13-33, 2004

68 DRUG METABOLISM (BIOTRANSFORMATION) INTERACTIONS
INTERACTION BETWEEN TWO DRUGS THAT AFFECT THE METABOLISM OF ONE OR BOTH CONSTITUTE MOST OF THE CLINICALLY IMPORTANT DRUG INTERACTIONS

69 Iter del farmaco nell’organismo Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione “RECETTORI” Riserva tessutale Legato Libero Libero Legato Circolazione sistemica Distribuzione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione

70 Il fegato: relazione metabolismo & trasporto
X X ATP X-SO4 X X-OH X-O-gluc

71 (nonsynthetic reaction)
DRUG METABOLISM PRODRUG PHASE I (nonsynthetic reaction) ACTIVE DRUG ACTIVE METABOLITE(S) INACTIVE METABOLITE(S) EXCRETION PHASE II (synthetic reaction) CONJUGATED COMPOUNDS INACTIVE

72 CYTOCHROME P450 ENZYME TREE
1 2 3 4 5 7 11 17 19 21 27 1A 1B 2A 2B 2C 2D 2E 2F 3A 4A 4B 4F 11A 11B 21A 1B1 4B1 11A1 2E1 2F1 4A9 4A11 1A1 1A2 11B1 11B2 2A6 2A7 3A3 3A4 3A6 3A6P 3A7 21A1P 21A2 4F2 4F3 2B6 2B7P 2D6 2D7P 2D8P 2C8 2C9 2C18 2C19

73 Percentuale di farmaci metabolizzati dai principali enzimi del Citocromo P450
CYP1A2 CYP2E1 CYP2C CYP3A CYP2D6

74 Isoenzimi umani del Citocromo P450 in grado di ossidare farmaci di uso clinico

75 L’inibizione enzimatica in genere coinvolge
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

76 Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo
CITOCROMO 1A2 2C9 2C19 INIBITORI Cimetidina Diltiazem Fluorochinoloni Macrolidi (ciprofloxacina, enoxacina) Mexiletina Tacrina Verapamil Amiodarone Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Metronidazolo Ritonavir Sulfafenazolo Trimetoprim Fluoxetina Fluvoxamina Ketoconazolo Omeprazolo INDUTTORI Cibi alla brace Fumo di sigaretta Cruciferacee (spinaci, cavoli, broccoli, rape) Iperico (Erba di S. Giovanni) Fenitoina Fenobarbitale Omeprazolo (Rifampicina) Idrocarburi Policiclici aromatici

77 Inibitori e induttori delle principali isoforme di Citocromi P450 nell’uomo
CITOCROMO 2D6 2E1 3A4 INIBITORI Aloperidolo Amiodarone Chinidina Cimetidina Fluoxetina Paroxetina Propafenone Tioridazina Tramadolo Dietiltiocarbamato (metabolita del disulfiram) Isoniazide (?) Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Ciclosporina Diltiazem Etinilestradiolo Fluvoxetina Fluvoxamina Inibitori della proteasi (indinavir, ritonavir) Macrolidi (claritromicina, eritromicina) Nefazodone Propossifene Succo di pompelmo Verapamil INDUTTORI Non identificati Etanolo (cronico) Isoniazide Carbamazepina Desametasone Iperico ( Erba di S. Giovanni) Fenitoina Fenobarbitale Rifampicina

78 Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci
Statina Eritromicina NADPH P450 NADP + Citosol Membrana del reticolo endoplasmatico Fe -O Flavoproteina NH2 - OH - OH Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:

79 Inibitori degli isoenzimi CYP450
Potenzialità per interazioni tra farmaci che coinvolgono gli enzimi del P450 Enzimi epatici CYP450 Substrati (metabolizzati da isoenzimi CYP450) 3A4 Potenziale per reazioni indesiderate da farmaci Concentrazioni dei substrati aumentate 2C9 Inibitori degli isoenzimi CYP450 2D6 1A2 Altri

80 Esempi di inibizione farmacometabolica di rilievo clinico
Antiepilettici Fenitoina Carbamazepina Fenobarbitale Warfarina Cisapride Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica Clomipramina Destrometorfano Meperidina Tramadolo, ….altri FARMACO INTERAGENTE Isoniazide Verapamil Valproato Cimetidina Eritromicina Antimicotici azolici Chinidina Claritromicina Inibitori delle MAO CONSEGUENZE POSSIBILI Rischio di tossicità del farmaco anticonvulsivo Rischio di emorragie Rischio di tachiaritmia ventricolari (torsione di punta) Rischio di sindrome serotoninergica con gli inibitori classici; meno frequente ma osservata anche con moclobemide

81 Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used Drugs
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Alprenolol Diclofenac Fluvastatin Hexobarbital N- desmethyldiazepan Tolbutamide Warfarin Rosuvastatin Clopidogrel Diazepam I Mephenytoin Methylphenobarbital Omeprazol Proguanyl Phenytoin Amitriptyline Bufaralol Codeine Debrisoquine Dextromethorphan Encainide Flecainide Imipramine Metoprolol Mibefradil Nortriptyline Perhexiline Perphenazine Propafenone Propanolol Sparteine Thioridazine Timolol Amiodarone Atorvastatin Cerivastatin Clarithromycin Cyclosporine A Diltiazem Erythromycin Ketoconazole Itraconazole Lovastatin Midazolam Nefazodone Nifedipine Protease inhibitors Quinidine Sildefanil Simvastatin Terbinafine Verapamil Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992

82 Ho PM et al JAMA 2009; 301:

83 Roles in Clopidogrel Activity of Proteins with Known Genetic Polymorphisms
Simon T et al. N Engl J Med 2009;360

84 Risk of all causes of mortality and recurrent ACS
Ho PM et al JAMA 2009; 301:

85

86 PPI treatment and platelet aggregation

87 Effect of Grapefruit Juice on Serum Concentrations of Lovastatin
Single oral dose of 80 mg lovastatin. 200 ml double-strenght grapefruit juice, three times a day for 2 days. 10 healthy volunteers. From Kantola T et al. 1998 Clin Pharmacol Ther 63:

88 Grapefruit and Statins
Daily consumption of a glass of regular-strenght grapefruit juice has a minimal effect on plasma concentrations of lovastatin (about 30% to 40% increase) after a 40 mg evening dose of lovastatin. Rogers JD et al Clin Pharmacol Ther 66:

89 Farmaci e succo di pompelmo
Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi « capacità psicomotorie, ª della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

90 L’inibizione enzimatica in genere coinvolge
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP 450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

91 Sostanze con effetto inducente
P-INDUTTORE Aumento della trascrizione dell’RNA nucleare DNA Nucleo mRNA sintesi proteica Stabilizzazione dell’RNA messaggero Citocromo P450 IAI Reticolo endoplasmatico Metabolismo del ligando

92 Esempi di induzione farmacometabolica di rilievo clinico
Anticoagulanti orali Ciclosporina Fenitoina Digossina Contraccettivi FARMACO INTERAGENTE Aminoglutetimide Barbiturici Carbamazepina Fenitoina Glutetimide Rifampicina Fenobarbitale Fenilbutazone Antibiotici a largo spettro Griseofulvina CONSEGUENZE POSSIBILI Anticoagulazione ridotta: Diminuita immunosoppressione, con aumentato rischio di rigetto dell’organo trapiantato Ridotta protezione anticonvulsiva Diminuito effetto del digitalico Contraccezzione a rischio, perdite intermestuali, casi di gravidanza Se la dose di anticoagulante viene aumentata per compensare la ridotta azione anticoagulante, si corre il rischio opposto qualora si interrompa la somministrazione dell’induttore senza correggere la dose di anticoagulante Modificato da A Corsini, R Fumagalli, “La farmacoterapia 2002” S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia

93 Iter del farmaco nell’organismo Iter del farmaco nell’organismo
Sito d’azione “RECETTORI” Riserva tessutale Legato Libero Libero Legato Circolazione sistemica Distribuzione Assorbimento Escrezione Farmaco libero Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione

94 Esempio di farmaci attivamente secreti nelle urine

95 TRANSPORTERS IN THE KIDNEY
Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45:

96 Esempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaci

97 1. Discuss the graded nature of drug interactions
2. Ascertain whether pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug, or both, is altered by another drug. 3. Anticipate the likely changes in plasma and unbound concentrations with time when the pharmacokinetics of a drug is altered by concurrebt drug administration 4. Show graphically the consequence of a pharmacokinetic drug interaction when the mecanism and the circumstances of its occurrence are given

98 Interazioni tra farmaci
Considerazioni generali I meccanismi responsabili delle interazioni tra farmaci Il caso delle statine

99 Interazioni tra statine
e altri farmaci

100 FDA Reports of Rhabdomyolysis, January 1, 1990–March 31, 2002
Due to Drug, % Outcomes, %* No. of Reports Drugs Death Hospitalization Cerivastatin Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Total 1899 612 383 243 147 55 3339 56.9 18.3 11.5 7.3 4.4 1.6 100.0 7.2 8.0 9.5 7.9 10.9 4.6 7.8 56.7 51.5 45.1 58.5 50.3 49.4 53.6

101 58% OF CASES WERE ASSOCIATED WITH CONCOMITANT MEDICATIONS AFFECTING
STATIN METABOLISM MIBEFRADIL 2% FIBRATES 38% CYCLOSPORINE 4% MACROLIDE ANTIBIOTICS 3% WARFARIN DIGOXIN 5% AZOLE ANTIFUNGALS 1% Paul D. Thompson, et al, JAMA 2003;289:

102 Interazioni farmacodinamiche sono quelle in cui gli effetti di un farmaco vengono influenzati dalla presenza al sito d’azione di un altro farmaco Interazioni farmacocinetiche sono quelle che possono influenzare i processi con i quali i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati (ADME)

103 Structural Formulas of HMG-CoA and of some Type 1 and Type 2 Statins
ES Istvan, J Deisenhofer Science 2001; 292:

104 Statins Pharmacokinetic Properties1,2
Fermentation-Derived Synthetic Proprietà Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin Absorption (%) > > Bioavailability (%) Half-life (hr) Protein Binding (%) >98 > >99 88 Metabolic Clearance CYP3A4 multiplle CYP2C9 CYP3A CYP3A biliar (incl. CYP3A4) (CYP2C9,2C minima) 1. Physician’s Desk Reference (PDR), 52nd ed., 1998 2. Christians, Pharmacol. Ther 1998;80 (1):1-34 3. Muck, 11th Int’l Symposium on Atherosclerosis, Paris, October 1997 26

105 Clinically Relevant Drug Interactions with Statins
+ = interaction reported; - = no interaction reported Ballantyne CM, Corsini A et al. 2003, Arch Intern Med

106 Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used Drugs
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Alprenolol Diclofenac Fluvastatin Hexobarbital N- desmethyldiazepan Tolbutamide Warfarin Rosuvastatin Diazepan Ibobrufen Mephenytoin Methylphenobarbital Omeprazol Proguanyl Phenytoin Amitriptyline Bufaralol Codeine Debrisoquine Dextromethorphan Encainide Flecainide Imipramine Metoprolol Mibefradil Nortriptyline Perhexiline Perphenazine Propafenone Propanolol Sparteine Thioridazine Timolol Amiodarone Atorvastatin Cerivastatin Clarithromycin Cyclosporine A Diltiazem Erythromycin Ketoconazole Itraconazole Lovastatin Midazolam Nefazodone Nifedipine Protease inhibitors Quinidine Sildefanil Simvastatin Terbinafine Verapamil Modified from: Brower et al., In: Evans W.E. (Ed). Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed., 1992

107 L’inibizione enzimatica in genere coinvolge
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

108 Human Hepatic P450 Enzymes with Model Inhibitors and Inducers
Cyclosporine A Erythromycin Ketoconazole INHIBITORS Tetrahydro- furane Fluconazole Sulphaphenazole Fluvoxamine Quinidine Methoxsalen CYP3A4/5/7 ~ 30% CYP2C19 < 10% CYP2C8/9/18 ~ 20% CYP1A2 ~ 15% CYP2E1 ~ 10% CYP 2B6 CYP2A6 < 5% CYP2D6 < 5% CYP 1A1 Phenobarbital No known Omeprazol Tobacco smoke Phenobarbital Rifampicin Phenobarbital Rifampicin Ethanol Isoniazid Carbamazepine Dexamethasone Phenobarbital Phenytoin Rifampicin INDUCERS % = relative amount in human liver Modified from Pelkonen and Breimer 1994 Xenobiotica 28:

109 Sistema del Citocromo P450 monoossigenasi microsomiale e interazioni tra farmaci
Statina Eritromicina NADPH P450 NADP + Citosol Membrana del reticolo endoplasmatico Fe -O Flavoproteina NH2 - OH - OH Da Meyer UA. J Pharmacokin Biopharm 1996; 24:

110 Simvastatin acid (ng/ml)
Simvastatin (ng/ml) Concentrazione di simvastatina e di simvastatina acido nel siero dopo co-somministrazione di verapamil () ed eritromicina () Simvastatin acid (ng/ml) Kantola T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:177-82

111 Farmaci che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi quando usati in associazione con le statine CYP3A4 inibitori/substrati Altri Ciclosporina, tacrolimo, amiodarone Macrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina) Antifungini azolici (itraconazolo, ketoconazolo) Calcio antagonisti (mibefradil, diltiazem, verapamil) Nefazodone Inibitori della proteasi (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) Sildenafil Warfarin Digossina Fibrati (gemfibrozil) Acido nicotinico Adattata da Corsini A, et al. Pharmacol Ther 1999; 84: Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Circulation 2004

112 Effetto della co-somministrazione di ciclosporina sui parametri farmacocinetici delle statine
AUC* Cmax* Cerivastatin  x 3.7  x 4.8 Fluvastatin  x 1.9  x 1.3 Lovastatin  x 20 – Pravastatin  x 5–23  x 8 Simvastatin  x 3–8 – Atorvastatin  x 6  x 6  x 10.6 Rosuvastatin  x 7 *Values shown are the changes relative to the statin alone. AUC, area under the plasma concentration-time curve; Cmax, maximum plasma concentration Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:

113 MACE, major adverse cardiac event.
ALERT Study Double-blind, placebo-controlled, randomized study in 2100 renal transplant patients Patients receiving cyclosporin + placebo or + fluvastatin 40–80 mg/d 3–5 year follow-up Primary endpoint: MACE-free survival time Secondary endpoints include incidence of all-cause mortality and incidence of MACEs ALERT Inclusion criteria: renal transplant > 6 months, age years, treated with cyclosporin, TC mmol/L. Patients are randomised to 40 mg fluvastatin once daily or placebo and will be followed up over 3-5 years. Primary endpoint: to compare the effect of fluvastatin and placebo on MACE-free survival time over 5 years. Secondary endpoints include: incidence of all cause mortality, incidence of individual MACE endpoints, hospitalisation for angina pectoris, incidence of other atherosclerotic events, number of acute rejection episodes, incidence of transplant failure, changes in lipid parameters. MACE, major adverse cardiac event.

114 Elevations of ALT and CK Among Subjects
Fluvastatin (n=1045) Placebo (n=1049) Laboratory value [n (%)] 11 (1.1) 1 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.3) 12 (1.1) 3 (0.3) 2 (0.2) 4 (0.4) 1 (0.1) ALT >3 x ULN (x 1) >3 x ULN (>1 occasion, nonconsecutive) >3 x ULN (>1 occasion, consecutive) CK ≥5 to <10 x ULN >10 x ULN ALT, alanine aminotransferase; CK, creatine kinase; ULN, upper limit of normal.

115 Interactions Between Statins and Protease Inhibitors
Co-administration with PIs Lovastatin, simvastatin Not recommended with protease inhibitors Fluvastatin No significant interactions reported UUse cautiously; start with lowest dose Atorvastatin NNo significant P450 interactions reported; levels increased modestly when used with ritonavir/saquinavir Pravastatin Corsini A. Cardiovascular Drugs and Therapy 2003; 17:

116 Fibrates O CH3 CH3 Fenofibrate Cl C O C COO CH CH3 CH3 O O O OH H3C
Bezafibrate N H This slide shows the chemical structures of three fibrates: fenofibrate, bezafibrate, and gemfibrozil. Fenofibrate is a fibric acid derivative chemically related to gemfibrozil. It has the chemical name 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methyl-propanoic acid, 1-methylethyl ester. The substitution of a benzoyl-ketone group in place of the chlorine atom of clofibrate enhances its specificity and activity. Therefore, in a milligram-for-milligram comparison of lipid-lowering ability with clofibrate or gemfibrozil, fenofibrate is 5 to 10 times more potent. Goldberg AC, et al. Clin Ther. 1989;11:69-83. Cl CH3 CH3 Gemfibrozil O CH2 CH2 CH2 CH2 C COOH CH3 CH3

117 Diabetic Patients at Target ADA
% of patients/group LDL-C <100 mg/dl TG <150 mg/dl HDL-C >45 mg/dl Athyros et al. Diab. Care 25: , 2002 Slide 117

118 NUMBER OF REPORTS OF RHABDOMYOLYSIS FOR FIBRATE/STATIN THERAPIES (1998 to 2002)
Jones PH et al, Am J Cardiol, 95: , 2005

119 Number of cases of rhabdomyolysis in combination therapy with statins other than cerivastatin
Lipid-lowering agents & fibrate combination therapies Number of cases of rhabdomyolysis in combination therapy with statins other than cerivastatin Number of reports of rhabdomyolysis per million prescriptions in combination with statin (excluding cerivastatin) 0.58 8.6 Fenofibrate Gemfibrozil Number of cases reported per million prescriptions 10 5 1 2 3 4 6 7 8 9 6,641,000 prescriptions dispensed 3,419,000 15-fold increase  Low level of adverse events reported to the FDA  Over 3.4 million prescriptions were dispensed for fenofibrate in combination with a statin (excluding cerivastatin) Concerns have been raised that concomitant use of fibrates and statins will lead to an increased incidence of rhabdomyolysis, a side effect of statin therapy. However, drug utilization and pharmacovigilance data from the US suggest that, when used with statins, fenofibrate is associated with a much lower risk of rhabdomyolysis than gemfibrozil. Overall, there have been 16 reports of rhabdomyolysis in patients taking fenofibrate with a statin; the vast majority of these occurred in patients taking cerivastatin, which was withdrawn worldwide in 2001 because of concern about this side effect. This graph shows retrospective US data on the number of cases of rhabdomyolysis per million prescriptions dispensed when fenofibrate or gemfibrozil are used in combination with a statin (other than cerivastatin). As shown, the data collated thus far suggest that fenofibrate has a lower risk of rhabdomyolysis than gemfibrozil when used in combination with currently marketed statins: 0.58 cases per million prescriptions dispensed, compared with 8.6 per million for gemfibrozil, representing a 15-fold increase in risk.1 Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2; Holoshitz N et al. Am J Cardiol 2008;101:95–97 Slide 119 Reference: 1. Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2

120 Comparison of Pharmacokinetic Properties of Fibric Acid Derivatives (Immediate-Acting Forms)
Bezafibrate Ciprofibrate Clofibrate Fenofibrate Gemfibrozil Oral bioavailability (%) 100 60 Volume of distribution 17L 14.5L 0.89- L/kg t½ in healthy volunteers (h) 81 15 19-27 1.3 t½ in patients with renal failure (h) 9.2 172 30-110 143 Protein binding (%) 95 99 96 >99 98 Route of elinimation Renal (unchanged) (metabolites) (glucuronide) Abbreviation: t½=half-life David B. Miller and J. David Spence, Clin Pharmacokinet 1998 Feb 34 (2):

121 Am J Cardiol 2005;96[suppl]:44K–49K
Pharmacokinetic Interactions Between Statins and Fibrates Alberto Corsini, PhD, Stefano Bellosta, PhD, and Michael H. Davidson, MD, Am J Cardiol 2005;96[suppl]:44K–49K

122 Metabolic Pathways of Statins
Drug Metabolism and Disposition 2002; Vol 30, N.5:

123 Statin glucuronide +lactone formation % of Control (Mean ± SD, n=3)
Inhibitory Effect of Gemfibrozil on In Vitro Formation Statin Glucuronide in Human Liver Microsomes 120 IC50, uM 100 Simvastatin 354 Atorvastatin 316 Statin glucuronide +lactone formation % of Control (Mean ± SD, n=3) 80 Cerivastatin 82 60 Rosuvastatin ~400 40 20 200 400 600 800 Gemfibrozil conc, uM Cerivastatin was more susceptible than other to the inhibitory effect of gemfibrozil via the glucoronidation pathway Prueksaritanont et al, DMD, 2002.

124 Plasma concentration of simvastatin and simvastatin acid after oral dose simvastatin following a 3-day pretreatment with gemfibrozil J T Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000:68:122-9

125 KINETIC PARAMETERS OF STATINS COADMINISTERED WITH GEMFIBROZIL
Y. Shitara et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45:

126 Mean plasma concentration-time profiles of simvastatin and simvastatin acid following multiple oral doses of 80mg simvastatin with or without multiple oral doses of 160mg fenofibrate (n = 12) A.J. Bergman et al., Journal of Clinical Pharmacology 2004;44:

127 Enzymatic pathways involved in the pharmacokinetics of Statins
Atorva Fluva Fluva XL Lova Prava Rosuva Simva Transporter OATP1B1 OATP1B3 OATP1A2 OATP2B1 OAT3 BCRP MDR1 MRP2 Yes + na - Corsini A, Bellosta S. Exp Rev Clin Pharmacol 2008; 1 (1):

128 G Schmitz Clin Chem Lab Med 2003, 41:581-589
Statin Metabolism and Elimination G Schmitz Clin Chem Lab Med 2003, 41:

129 Common name of transporter
Summary of the major human liver sinusoidal canalicular membrane transporters involved in transport of therapeutic drugs Common name of transporter Gene family name Subcellular location Known drug substrates OATP-A SLC21A3 S fexofenadine, rosuvastatin, UK-191,005 OATP-C/2/1B1 SLC21A6 atorvastatin, cerivastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, ezetimibe, BSP, eicosanoids, coniugated steroids, cyclosporine OATP-8 SLC21A8 BSP, rosuvastatin OATP-B SLC21A9 fexofenadine, UK-191,005 OAT3 SLC22A8 S? Fluvastatin, pravastatin, cimetidine MDR1 ABCB1 C Atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, ezetimibe, cyclosporine, taxol, vinblastine, doxorubicin, digoxin, talinolol, loperamide, erythromycin MRP2 ABCC2 pravastatin, atorvastatin, methotrexate,cefodizime ezetimibe irinotecan, conjugates of drugs MRP1 BCRP ABCC1 ABCP L Anticancer agents, anionic conjugates with glutathione, sulfate or glucuronide Cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin S, sinusoidal; C, canalicular; L, lateral membranes. A. Ayrton et al., Xenobiotica 2001;31:

130 Plasma concentration of rosuvastatin and metabolites over time in 20 healthy volunteers after administration of a single dose of rosuvastatin, 80mg, on day 4 during treatment with genfibrozil, 600mg, pr placebo twice daily for 7 days DW Schneck et al., Clin Pharmacol Ther 2004;75:455-63

131 L’inibizione enzimatica in genere coinvolge
Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450 responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

132 Colesterolo totale (mmol/l)
Effetto della fenitoina sulle concentrazioni plasmatiche di colesterolo totale durante il trattamento con statine Fenitoina iniziata 325 mg Fenitoina dose ridotta 225 mg Fenitoina interrotta Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina Donna di 50 anni con xantomi, FH Colesterolo totale (mmol/l) mg/giorno Modificata da MJ Murphy e MH Dominiczak, Postgrad Med J 1999; 75:

133 Concentrazioni plasmatiche di simvastatina in 10 soggetti sani
40 mg di simvastatina in seguito a pretrattamento per 5 giorni con placebo o 600 mg di rifampicina Con placebo Simvastatina (ng/ml) Con rifampicina Tempo (ore) Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:592-7

134 Inducers  Statin efficacy. Inhibitors  Statin efficacy.
Effects of CYP3A4 Inducers or Inhibitors on Lipid-lowering Effect of Statins Inducers Phenytoin Troglitazone Inhibitors Diltiazem  Statin efficacy. Higher dose is needed  Statin efficacy. Lower dose is needed

135 Conclusions The different enzymatic systems involved in statin metabolism should be carefully considered to predict drug-interactions potential which is an important determinant of safety during long-term therapy