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TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELLADHD Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano Montaldi UONPIA, Azienda Ospedaliera G. Salvini, Ospedale di Rho,

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1 TRATTAMENTO ACUTO E DI MANTENIMENTO NELLADHD Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano Montaldi UONPIA, Azienda Ospedaliera G. Salvini, Ospedale di Rho, Milano – Centro di Riferimento Regionale per lADHD 20 marzo 2009 Roma

2 PERCHE TRATTARE I SOGGETTI CON ADHD?

3 ADHD PERSISTE IN ADOLESCENZA Studi Età dei pz e follow-up Risultati Barkley et al anni, follow-up a 14 anni 72% ADHD Biedermann et al anni, 4 anni di follow-up 85% ADHD Gittelman et al anni 68% ADHD in adolescenza Weiss et al anni, follow- up a anni 66% almeno un sintomo da adulto Evidenza della persistenza dei sintomi ADHD in adolescenza ed età adulta: studi longitudinali di follow-up

4 RISCHI SENZA TERAPIA 1.Maggiore Rischio di Disturbi Psichiatrici (Barkley): Disturbo della Condotta (+26% per auto rapporto)*^ Depressione (27%) ^ (non trovato in altri studi) Disturbi di Uso/Abuso di Sostanza (10-24%)^ - Maggiore Uso di Alcool, Tabacco, Marijuana….. Disturbi della Personalità: Antisociale 1-21% *^ Aggr. Passiva (18%) * Istrionico (12%)^ Borderline (14%) * * = il rischio è maggiore se il bambino presenta rilevanti problemi di condotta ^ = il rischio è maggiore in presenza di CD (disturbo condotta) in età adulta

5 RISCHI SENZA TERAPIA 2. Maggiore Rischio nella guida (Barkley): Guida senza patente Guida meno sicura ed efficiente Maggiori sospensioni o revoche della patente (2.2 vs 0.7) Rischio 2+ di incidenti (con feriti 60% vs 17%) Rischio 3+ di multe soprattutto per eccesso di velocità) ADHD CON ASSOCIATO ODD O CD HA UN RISCHIO MAGGIORE

6 RISCHI SENZA TERAPIA 3. Rischi Sessuali-Riproduttivi (Barkley, studio Milwaukee): Inizio attività sessuale prima dei controlli (15 vs 16 anni) Maggior numero di partner sessuali (18.6 vs. 6.5) Meno tempo trascorso con ciascun partner Minore utilizzo di metodi contraccettivi Maggiore rischio di gravidanza Adolescenziale (38% vs 4%) Il 54% non ha la custodia dei bambini

7 RISCHI SENZA TERAPIA 3. Rischi accademici e lavorativi (Barkley, studio Milwaukee, Biederman 1993, Seidman 1998): Nonostante analoghi QI o livello educativo, si evidenzia: Maggior numero di problemi scolastici (sospensioni, espulsioni, minore scolarizzazione, minor passaggio alluniversità con minor numero di laureati, maggiori bocciature) Maggior numero di problemi lavorativi (lavori meno specializzati, maggior numero di licenziamenti, minor rendimento, stato sociale inferiore)

8 RISCHI SENZA TERAPIA Attività antisocialiADHDControlliADHD % Controlli % Furto di proprietà Furto di denaro Condotta disordinata Aggressione con pugni Aggressione con unarma Porta unarma nascosta Possesso illegale di droga * Vendita illegale di droga * Effrazione2.10.5*20 8 Appicca fuochi0.40.1*15 6 Fuggito di casa3.92*31 16 Attività Antisociali Paragone tra ADHD e controlli (Milwaukee) *=NS

9 Le linee guida della terapia dellADHD, (SINPIA 2002, AACAP 2002) suggeriscono un approccio multimodale che combina interventi psicosociali con terapie mediche. Interventi psico-educativi Terapia individuale o di gruppo, di tipo cognitivo comportamentale Parent training Essi hanno come obbiettivo di modificare lambiente fisico e sociale del bambino al fine di modificarne il comportamento. Terapie farmacologiche Psicostimolanti (metilfenidato, amfetamine ) SNRI (inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina: atomoxetina) Antidepressivi (desimipramina, nortriptilina) Altri farmaci (clonidina, guanfacina, bupropione) TERAPIA

10 Perché Trattare con Farmaci ? Gli stimolanti e latomoxetina sono i trattamenti più efficaci disponibili per lADHD e con la base di evidenza più grande La loro sicurezza è molto ben consolidata Determinano miglioramenti nel 70-90% dei casi clinici, normalizzandone il 50-60% Sono facili da somministrare, richiedendo uno sforzo minimo rispetto ad altri trattamenti non-medici, specialmente i sistemi ad unica somministrazione giornaliera Si possono utilizzare per molti anni anche nell ' età adulta

11 Perché Utilizzare il Trattamento Psicosociale? II trattamento combinato spesso risulta più efficace di quello a modalità singola Prepara meglio i genitori e gli insegnanti a gestire il bambino ADHD in caso di sospensione dei farmaci o quando esistono problemi di comportamento non-ADHD Possono essere trattate le comorbidità, dove l'effetto dei farmaci da soli potrebbe essere poco o nullo Permette di utilizzare dosi più basse di farmaci raggiungendo la stessa efficacia raggiungibile soltanto con un regime più alto di farmaci utilizzati da soli. Aumenta l'accettabilità del trattamento tra genitori- insegnanti

12 COME INIZIARE UN TRATTAMENTO ACUTO DELLADHD

13 INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA 1.La diagnosi di AHD è accurata? 2.Il paziente presenta comorbidità? 3.Storia clinica positiva per tic semplici o Tourette? 4.Storia clinica positiva per problemi cardiovascolari? 5.Storia familiare positiva per morte improvvisa, ictus prima dei 40 anni, ipertensione maligna 6.Abuso domiciliare di sostanze?

14 INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA (continua) 7.Esame Obiettivo Generale e neurologico normale? 8.Rilievo di peso, altezza, FC e PA? 9.Quali sono gli obiettivi specifici del trattamento? 10.La gravità dellADHD è moderata o grave?

15 TRATTAMENTO

16 STIMOLANTI: metilfenidato Dose prova ( mg/kg) Normalmente mg/die (0.5-1 mg/kg) Dose media giornaliera 35 mg Massima dose giornaliera 60 mg Normalmente 2-3 dosi/die: dose pomeridiana entro le 17 In pochi casi è sufficiente 1 dose/die Necessaria titolazione graduale e personalizzata Breve durata dazione con ampia elasticità di utilizzo Possibile utilizzo di formulazioni long-acting (non disponibili in Italia)

17 STIMOLANTI long acting (Ritalin LA, Concerta) Vantaggio di ununica dose giornaliera Durata degli effetti 7–12 ore Rilascio bifasico nel tempo Efficacia paragonabile a quella dei farmaci a breve azione somministrati in dosi multiple Inizio delleffetto clinico simile a quello degli stimoli a breve durata dazione

18 STIMOLANTI Tasso di risposta (%) Metilfenidato 75 Amfetamina70 Tasso di normalizzazione (%) Miglioramento dei sintomi (%) Scale comportamentale30-50 Effect size Comportamento 0.9 alto Attenzione 0.7 medio test IQ/Prestazioni0.3 basso

19 STIMOLANTI Metilfenidato (unico disponibile in Italia) Azione Blocco Re-uptake di noradrenalina e dopamina nel neurone presinaptico Aumento della disponibilità di monoamine nello spazio extracellulare

20 Methylphenidate Patch

21 Dose delivered over 9 hours Delivery rate 10 mg 15 mg 30 mg 20 mg 1.1 mg/hr × 9 hrs 1.6 mg/hr × 9 hrs2.2 mg/hr × 9 hrs 3.3 mg/hr × 9 hrs

22 STIMOLANTI: effetti collaterali <5% interrompe per via di eventi sfavorevoli Tutti risultano proporzionati al dosaggio Insonnia e Inappetenza (50%+); Mal di Testa e Mal di Stomaco (20-40%); Sensibilità, Propensione al Pianto (<10%); Abitudini Nervose e Manierismi (<10%); Tic nervosi (<3%) e Sindrome di Tourette (Raro); Lieve calo ponderale (media da 0.5 a 2 kg; transitorio); Aumento FC e PA NO: assuefazione, convulsioni, comportamento aggressivo…..

23 Methylphenidate and information processing in children with ADHD LMJ De Sonneville, Ch Njiokiktjien & H Bos J Clin Exp Neuropsychol 1994, 16: N = 100 boys years Clinical responders 30 Clinical non-responders 35 Controls 35 Double blind randomized placebo-controlled cross-over trial methylphenidate (ritalin) mg/kg/die, 4 weeks treatment

24 Methylphenidate and information processing in children with ADHD placeboMPH

25 Methylphenidate and information processing in children with ADHD

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29 Memory Search Task (Search rate, Search efficiency), Sustained Attention Task (Impulsivity), Focused Attention Task 92% correct group classification non-respondersresponders PREDICTED non-responders responders ACTUAL 96%4% 12%88% Discriminant Analysis: ANT

30 PRESCHOOL ADHD TREATMENT STUDY (PATS) Come trattare i bambini con ADHD in età prescolare Leffect size del MPH in bambini prescolari con sintomi gravi e pervasivi dellADHD varia da scarso a moderato. E consigliabile luso del MPH in bambini che hanno un alto punteggio degli indici ADHD in due contesti. Iniziare con la dose più bassa possibile di MPH. Avvertire i genitori che i bambini prescolari sono più suscettibili a eventi avversi, soprattutto irritabilità e aumento dei capricci. Utilizzare il Parent Training se i bambini non tollerano il MPH.

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32 Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics MTA Cooperative Group, Pediatrics 2004;113: Fig 1. Assigned (randomized) treatment groups: SNAP-ADHD ratings and change scores

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34 ATOMOXETINA Si concentra soprattutto nella aree cerebrali collegate ai sistemi fronto-corticali (maggiore presenza di neuroni noradrenergici correlati al controllo attentivo e motorio) Incrementa NA e DA nella corteccia prefrontale (Bymaster 2002) Inoltre aumenta NA e non DA nella corteccia occipitale, ipotalamo laterale, ippocampo dorsale e cervelletto (Swanson 2006) Nel nucleo accumbens e striato lincremento riguarda esclusivamente la NA, a differenza del MPH Rischio di abuso estremamente ridotto o nullo rispetto agli psicostimolanti (Simpson 2003) Possibile effetto procolinergico (Tzavara 2006)

35 ATOMOXETINA Selettiva inibizione del trasportatore presinaptico della noradrenalina con minore/minime affinità per altri recettori o trasportatori Effetto indiretto ma parallelo sui circuiti dopaminergici Bymaster et al. (2002): confronto con altri inibitori delluptake delle monoamine (noradrenalina-NA, serotonina- 5-HT, dopamina- DA) NA5HTDA ATX DES >10000 MPH 339> BUP > IMI 9819>10000 FLX

36 ATOMOXETINA Tyrosine Dopamine Noradrenaline(NA) NA Receptor Synaptic Cleft NA Atomoxetine Postsynaptic Neuron Presynaptic Neuron NA

37 Atomoxetine and Methylphenidate: Effects on Extracellular Dopamine in Rat Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, and Striatum Bymaster F, et al. Neuropsychopharmacology 2002;27(5):

38 ATOMOXETINA La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché leffect-size (dimensioni d'efficacia) possono essere minori contro ) Il tasso di risposta positiva è 75% Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg Il dosaggio per gli adulti è di mg al giorno

39 Adverse Events: Acute Studies (Incidence at least 5% or Significantly More in Atomoxetine) Event Atomoxetine N=1597 n (%) Placebo N=934 n (%) P Value a Headache300 (18.8)144 (15.4).035 Decreased appetite257 (16.1)39 (4.2)<.001 Abdominal pain upper211 (13.2)81 (8.7)<.001 Vomiting168 (10.5)53 (5.7)<.001 Nausea161 (10.1)43 (4.6)<.001 Somnolence139 (8.7)34 (3.6)<.001 Fatigue119 (7.5)28 (3.0)<.001 Cough93 (5.8)68 (7.3).152 Irritability88 (5.5)27 (2.9).002 Nasopharyngitis88 (5.5)60 (6.4).380 Dizziness72 (4.5)15 (1.6)<.001 Weight decreased48 (3.0)3 (0.3)<.001 Anorexia47 (2.9)11 (1.2).004 Abdominal pain39 (2.4)7 (0.7).002 Rash39 (2.4)10 (1.1).016 Stomach discomfort36 (2.3)10 (1.1).031 a Treatment difference, Fishers exact test. N=Patients who took at least one dose of study drug

40 Serious Idiosyncratic Hepatic events - Atomoxetine No preclinical evidence of liver injury. Clinical trials involved >6000 patients: no evidence of liver injury due to ATX Two cases of severe liver injury in 2004 (one even after rechallenge). The 30 month updated cumulative review of spontaneous reporting data for Atomoxetine: –confirms that atomoxetine is associated with liver injury –confirms the very rare, idiosyncratic nature of the liver injury –no obvious trend in time to onset or dose – potentially severe nature of the events. Possible hepatic toxicity by stimulants No difference in hepatic enzymes between placebo- and ATX- treated patients

41 Uncommon adverse effects of Atomoxetine Seizures At least 4 of the 200 events had no obvious cause other than Atomoxetine : it is not clear whether the drug can cause seizures. Based on a comprehensive review of clinical trial data, spontaneous adverse event data, and a U.S. health claims database analysis, the evidence does not support an association between use of atomoxetine and an increased risk of seizures in children, adolescents, or adults with ADHD. The EU Guideline recommend caution ( for both Stimulants and Atomoxetine ): – enquire about seizures before prescribing, – monitor seizure frequency in those with epilepsy, – be alert to the possibility of seizures appearing for the first time.

42 Uncommon adverse effects of Atomoxetine Suicidal ideation Clinical trials Suicidal ideation appears rarely in placebo-clinical trial ( 0.44 % [6 out of 1357]), but it is significantly more frequent than those given placebo ( 0 % [0 out of 851]). Spontaneous reporting data More than 400 reports of suicidal behavior Underlying illness or concomitant medication in the majority of reports Similar data for stimulants are currently lacking: stimulants can potentially cause worsening of underlying depression and suicide attempt.

43 ATOMOXETINA La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato (benché leffect-sizes (dimensioni d'efficacia) possono essere minori contro ) Il tasso di risposta positiva è 75% Può essere somministrato una volta al giorno (la mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio) Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg (talora 1.8) Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4 mg/kg Il dosaggio per gli adulti è di mg al giorno

44 Improvement ADHD RS Total Score Atomoxetina: Efficacia nei 6 studi registrativi in acuto Study I Study II Study III Study IV Study V Study VI Spencer TJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63: ; Michelson D, et al. Pediatrics 2001;108:e83; Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159: ; Weiss M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44: ; Kelsey D, et al. Pediatrics 2004;114:e1-e8.

45 Summary of Pediatric Comparator Studies: ADHD Symptom Reduction Study I Kratochvil CJ, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry. 2002;41: Study II Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Sleep. 2006;29(12): Study IIIWang Y, et al. Atomoxetine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41(3): Study IV Michelson D. Results from a double-blind study of atomoxetine, OROS methylphenidate, and placebo. Paper presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, October 21, 2004, Washington, DC. (Scientific Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004:49. Improvement ADHD RS Total Score *P=.015 P=.155 P=.658 P=.427 Study

46 Long-term Maintenance of Effect Period II Acute Treatment Period III Double-blind Relapse Prevention ATX (n = 604) 1 Week 58 Weeks Period I Screening & Evaluation 10 Weeks 2 Weeks PBO (n = 124) ATX (n = 292) ATX (n = 81) PBO (n = 82) Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7): Buitelaar JK, et al, Eur Child Adolesc Psychiatry. 2004;13(4):

47 Relapse During 9 Months of Double-Blind Treatment Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):

48 Relapse on Atomoxetine Versus Placebo After 2nd Randomization Based on Kaplan-Meier estimates; includes all randomized patients Mean days to relapse: ATX; PBO Wilcoxon P value =.008 ATX-ATX N = 81 ATX-PBO N = 82 Buitelaar et al Biol Psychiatry 2006;Aug 7 [Epub ahead of print]

49 IL CAMPIONE N° 61 soggetti ADHD Età compresa tra i 7 e i 16 anni (età media 11.85) Periodo di reclutamento: 16 mesi Valutazione della sintomatologia e dellattenzione allinizio (V1) e dopo 3 mesi (V10) di terapia EFFETTO DELLATOMOXETINA SULLATTENZIONE

50 Variazione del PROFILO DI DISATTENZIONE Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 Invariato Miglioramento : 74 % Peggioramento: 18 % % SOGGETTI RANGE VARIAZIONE Z-SCORE

51 Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 Invariato Miglioramento : 86 % Peggioramento: 12 % % SOGGETTI RANGE VARIAZIONE Z-SCORE Variazione del PROFILO DI IPERATTIVITA / IMPULSIVITA

52 Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1 Invariato Miglioramento : 84 % Peggioramento: 10 % % SOGGETTI RANGE VARIAZIONE Z-SCORE Variazione del PROFILO COMBINATO

53 ATTENZIONE SOSTENUTA Tempi di reazioneAccuratezza

54 ATTENZIONE FOCALIZZATA Tempi di reazioneAccuratezza

55 LEEG quantificato prima del trattamento ha mostrato una sensibilità del 92,9% e una specificità dell90.8% nel distinguere i soggetti ADHD da quelli sani. Utilizzando funzioni discriminanti, i responders erano correttamente identificati l81% delle volte e i non-responders l83%. I soggetti responders al metilfenidato presentavano una deviazione evolutiva allEEG quantificato, mentre i non- responders presentavano caratteristiche EEG di ritardo maturativo. PREDITTIVITA DELLEEG QUANTIFICATO

56 Chabot et al.2001(N=380 ADHD) Cluster 1Cluster 2Cluster 3Cluster 4Cluster 5 Potenza assoluta e relativa θ Ass: θ, Rel: e Ass: θ, ; Rel: e θ; Normale Frequenze medie, AsimmetriaAsimmetria tra regioni P e T posteriori Asimmetria C, T e F Asimmetria F, C, T Coerenza e θ frontale θ frontale frontale frontale e centrale qEEG

57 I soggetti che presentano eccesso di alfa, deficit di delta, asimmetria parietale e temporale posteriore, ipercoerenza theta- alfa frontale (Cluster 1) rispondono alla terapia nel 75% dei casi I soggetti che presentano eccesso di theta, deficit di frequenze medie alfa e ipercoerenza theta frontale (Cluster 2) rispondono alla terapia nel 50% dei casi I soggetti ADHD-combinato che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 93.7% un eccesso di alpha, l83.3% un eccesso di beta e il 75% un eccesso di theta. I soggetti ADD-inattentivo che rispondono al trattamento con stimolanti avevano il 66.7% un eccesso di beta, il 50.5% un eccesso di alpha e il 33% un eccesso di theta PREDITTIVITA DELLEEG QUANTIFICATO e CLUSTERS

58 STUDIO Stiamo studiando il qEEG e il VARETA in collaborazione con il Brain Research Laboratory di New York (prof. Roy John) per lelaborazione dei dati ottenuti. I nostri soggetti rientrano nella maggior parte nei primi 2 cluster di Chabot con alterazioni a carico delle frequenze delta, theta ed alfa: inoltre abbiamo un gruppo di soggetti con eccesso di attività beta che appare particolarmente interessante per le implicazioni cliniche e neurofisiologiche. Riportiamo i risultati relativi alle variazioni dei ritmi alfa e theta.

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60 BL-theta

61 6MTH-theta

62 BL-alfa

63 6MTH-alfa

64 Regulation of alpha mean frequency PERIPHERY MIDBRAIN RETICULAR FORMATION THALAMUS NUCLEUS RETICULARIS THALAMI PREFRONTAL CORTEXCINGULATE HIPPOCAMPUS NUCLEUS ACCUMBENS SEPTAL NUCLEUS VENTRAL TRIGEMINAL AREA MEDIAN RAPHE NUCLEUS Generation of theta GLU+ ACH+ / - GLU+ ACH+ACH - ACH+ DA+ GABA - DORSAL STRIATUM SUBTHALAMIC NUCLEUS SNpc SNpr Gpi GPe GLU+ DA+ / - GABA - GLU+ DA – (D2) DA – (D2) 5HT- GLU+GABA -

65 CONCLUSIONI Le scale sono strumenti utili per valutare la risposta clinica sia durante trattamento acuto che cronico. Limpiego di strumenti neuropsicologici e neurofisiologici ha anche un valore predittivo nellindividuare i responders dai non-responders, migliorando le capacità terapeutiche del medico e la compliance dei genitori e del/della bambino/a

66 Grazie per lattenzione!


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