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GENERALI RADIOFARMACIA Radiofarmaci Corso: Radiofarmaci II° anno TSRM.

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1 GENERALI RADIOFARMACIA Radiofarmaci Corso: Radiofarmaci II° anno TSRM

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4 FARMACO Un medicinale viene definito come ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare alluomo o allanimale allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche delluomo o dellanimale

5 RADIOFARMACO per radiofarmacoqualsiasi medicinale che, quando è pronto per luso, include uno o più radionuclidi, incorporati per uso sanitario (direttiva CEE 89/343, decreto legislativo 187).

6 RADIOFARMACO 2 il termine pronto per luso si riferisce al momento e alla sede in cui il radiofarmaco risulta idoneo allimpiego nelluomo, si tratta spesso di eseguire nel servizio di medicina nucleare delle operazioni di chimica sui costituenti che richiedono assicurazione di qualità delle fasi di preparazione

7 RADIOFARMACO 3 Un radiofarmaco per sua definizione non deve indurre modificazioni nellorganismo in cui viene introdotto, generalmente la quantità ponderale di sostanza è estremamente piccola, una volta introdotta nellorganismo se non fosse radioattiva, sarebbe difficilmente rilevabile chimicamente. Anche per questa ragione le reazioni avverse sono da ritenersi eventi eccezionali e quando occorrono, sono di entità molto limitata. Tali concetti si applicano anche ai radiofarmaci per uso terapeutico in radioterapia metabolica, infatti non è la sostanza introdotta ad esercitare leffetto terapeutico, ma la radioattività legata alla molecola che ne determina laffinità per taluni tessuti.

8 RADIOFARMACO 4 I radiofarmaci sono da considerare preparazioni farmaceutiche contenenti uno o più radionuclidi, somministrabili : per via endovenosa (ev) via orale (po) via intradermica / sottocutanea per inalazione per via endocavitaria localmente in situ (solo per terapia)

9 RADIOFARMACO 5 Secondo il tipo di radionuclide i radiofarmaci possono essere da uso Diagnostico: –Per limaging ( gamma, beta+ ) –Non-imaging (gamma, beta -, beta+) Terapeutico ( beta-, alfa)

10 RADIOFARMACO 5 DIAGNOSTICITERAPEUTICI Emissione radioattiva Gamma, beta +Beta -, EC (elettroni di conversione), alfa Emivita effettiva Fitting con il destino metabolico Fitting con il destino metabolico e residenza nel target Stabilità in vivo Tollerabile una degradazione parziale massimale Impurità<5%<<3%

11 RADIOFARMACO 6 La Forma farmaceutica finale può essere: soluzione, ad es Na I131 sospensione colloidale (ad es 99mTc-solfuro colloidale) o sospensione di particelle aerosol gas ( es. Xe 133) gas in soluzione (es Xe 188 in soluzione fisiologica) capsule (es di 131 I)

12 RADIOFARMACO 7 Presentazione commerciale: pronti per luso, quindi già presenti nella forma fisica e chimica utilizzabile direttamente generatore, lutilizzatore otterrà il radiofarmaco o meglio il nuclide in forma ionica, eluendo il generatore stesso kit inattivo, di solito in forma liofila, lutilizzatore dovrà provvedere alla marcatura della sostanza

13 RADIOFARMACO 8 Confezione: flaconi (vial) tipo penicillina fiale di vetro (di solito monodose) siringhe (di solito monodose) ampolle ( di solito multidose) capsule di gelatina con o senza supporto (di solito monodose)

14 IONE RADIOATTIVO (ad es. Na 131-I) MOLECOLA MARCATA già pronta per luso (ad es. 123-I MIBG) RADIONUCLIDE DA GENERATORE (ad es. 99mTc ) UTILIZZO DIRETTO IMPIEGO PER MARCARE ALTRE MOLECOLE IMPIEGO PER MARCATURE CELLULARI

15 RADIOFARMACO 9 Identificazione di un radiofarmaco. radionuclide (simbolo e numero di massa) ad es 111 In forma chimica, ad es ioduro di sodio (Na I) radioattività alla data ed ora specificata, a sua volta definita da –radioattività totale in Bq o multipli (di frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci) –attività specifica, cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole –concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml) volume totale della soluzione

16 RADIOFARMACO 9b –radioattività totale in Bq o multipli (di frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci) –attività specifica, cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole –concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml)

17 LA MISURA DELLA RADIOATTIVITA IL CALIBRATORE DI DOSE

18 Atomlab 100

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21 RADIOFARMACO 10 Qualità di un radiofarmaco Purezza radionuclidica: Purezza radiochimica, Purezza chimica:

22 RADIOFARMACO 10a –Purezza radionuclidica: cioè il rapporto tra la radioattività del radionuclide considerato e la radioattività totale espresso come percentuale; un concetto analogo è la purezza radioisotopica, ovvero il rapporto tra il nuclide considerato e la radioattività totale dovuta agli isotopi dello stesso elemento

23 RADIOFARMACO 10b –Purezza radiochimica, rapporto percentuale tra la radioattività del nuclide nella forma chimica dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide presente nel radiofarmaco

24 RADIOFARMACO 10c –Purezza chimica: rapporto percentuale tra massa della molecola nella forma dichiarata e la massa totale, fatta eccezione per solventi ed eccipienti

25 RADIOFARMACO 11 Altre caratteristiche sono: dimensioni della colloide o delle particelle, loro numero per unità di volume pH sterilità apirogenicità atossicità

26 FARMACOPEA In parecchie nazioni, i radiofarmaci sono equiparati ai farmaci, molte farmacopee contemplano i radiofarmaci con capitoli speciali. La monografia di un radiofarmaco riporta: –nome del prodotto –caratteristiche –saggi di identificazione –saggi analitici, chimici e biologici –misura della radioattività –Conservazione –Etichettatura

27 EMIVITA Si definisce il concetto di emivita (T ½) fisica, biologica ed effettiva. Lemivita fisica è quellunità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per il decadimento fisico. E indipendente dal fatto che un radiofarmaco stia nel suo contenitore o sia stato introdotto in un organismo. Lemivita biologica è quellunità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per fenomeni di eliminazione dallunità biologica (organismo, tessuto, unità cellulare ecc.) in cui il radiofarmaco è stato introdotto Lemivita effettiva è quellunità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata sia per i fenomeni fisici (decadimento radioattivo) sia per quelli biologici. E definita da questa formula: (T1/2 fisico x T1/2biologico) (T1/2 fisico + T1/2 biologico)

28 SHELF-LIFE è il limite di tempo entro il quale un radiofarmaco può essere utilizzato. Questo limite di tempo tiene conto di più fattori che includono : il decadimento radioattivo, la stabilità chimica della molecola o particella, la stabilità del legame tra radionuclide e molecola, laccumulo di prodotti di decadimento con emivita fisica superiore a quella del nuclide di interesse

29 GENERATORI

30 I generatori sfruttano il principio del decadimento in serie e della separazione cromatografica il genitore a emivita fisica medio-lunga, decade in un isotopo figlio a emivita media-breve il genitore è adsorbito su un supporto solido, impaccato in genere in una colonna di vetro, simile a una colonna cromatografica, da qui il nome di colonna generatrice spesso utilizzato al posto di generatore il figlio viene generato dal decadimento del genitore il figlio può essere separato dal generatore utilizzando un appropriato solvente che, fatto passare attraverso la colonna, lo trascina con sé poiché il genitore ed il figlio sono elementi chimicamente differenti, il genitore rimane legato al supporto della colonna, mentre il figlio non si lega al supporto solido della colonna pertanto il solvente o eluente discioglie il figlio, mentre il genitore continua a decadere nel figlio pertanto il generatore può essere rifluito ad intervalli di tempo dipendenti dalla velocità di accrescimento del figlio fino a che tutti gli atomi del genitore non sono decaduti

31 Il numero di generatori potenzialmente utilizzabile in medicina nucleare è molto ampio, sono invece abbastanza limitati quelli che soddisfano le seguenti esigenze: 1.emivita del genitore compatibile con le esigenze di produzione e trasporto allutilizzatore 2.emivita e caratteristiche fisiche del nuclide figlio 3.solvente non tossico, iniettabile 4.non-rilascio del genitore e/o del supporto solido durante le procedure di eluizione 5.% di decadimento genitore/figlio alta 6.elevata concentrazione radioattiva delleluato 7.resa di eluizione elevata, ovvero la capacità di estrarre il nuclide figlio durante il passaggio delleluente attraverso la colonna

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33 RESA DI ELUIZIONE –100 mCi di Mo decadono a 87 di Tc 99m, il restante 12% a Tc 99. Il Tc 99 si comporta chimicamente come il Tc99m, ma in pratica è come se fosse un elemento stabile –la resa di eluizione è di circa l80% del Tc99m teoricamente disponibile –pertanto considerando una colonna tarata a 100 mCi di 99 Mo, otterremo un eluato contenente circa 70 mCi di 99mTc

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35 Il Mo99 (nuclide padre) può essere ottenuto in differenti modi che caratterizzano il generatore: Mo 99 da reattore, con purezza radionuclidica più elevata; tuttavia lattività di questi generatori è piuttosto bassa e oggi poco utilizzati Mo 99 da fissione hanno il vantaggio di unattività specifica piuttosto elevata e pertanto il volume di allumina necessario alladsorbimento è piccolo, quindi anche le colonne hanno volume contenuto volume di eluizione piccolo, tutta lattività può essere eluita in 3-5 ml essendo più compatti, la schermatura è più agevole

36 I generatori possono essere umidi o secchi UMIDI : i generatori sono forniti collegati ad un reservoir contenente fisiologica che mantiene sempre umida la colonna, quelli SECCHI invece sono caratterizzati dal fatto che dopo ogni eluizione la colonna viene completamente prosciugata. Ognuno presenta vantaggi e svantaggi.

37 generatori umidi o secchi –Umido : la sacca di fisiologica ( ml) consente unelevata flessibilità di eluizione il rischio di contaminazione batterica è ridotto manualità semplificata lallumina essendo sempre umida evita il formarsi di spaccature con creazione di canali preferenziali per leluente con ridotta efficienza di eluizione –Secco le differenze di pressione atmosferica (ad es. nelle spedizioni per via aerea) non possono determinare eluizioni spontanee i fenomeni di autoradiolisi sono ridotti precisione e ripetibilità dei volumi eluiti, sono elevate

38 Eluizioni ripetute di un generatore 99Mo/99mTc

39 I KIT TECNEZIATI

40 KIT TECNEZIATI 1 Il Tecnezio è il primo elemento artificiale, ha una chimica molto simile a quella del renio (Re). Ha diversi stati di ossidazione da -1 a +7. Il +7 è il più stabile e poco reattivo ed è quello ottenuto dalleluizione delle colonne come pertecnectato Tc O4-.

41 KIT TECNEZIATI 2 E necessario pertanto ridurre il pertecnectato a stati di ossidazione +4 o +5 per poterlo legare alle molecole. Lagente riducente più largamente impiegato è il cloruro di stagno (Sn Cl2) anidro o didrato E indispensabile evitare la presenza di ossigeno che ossida nuovamente il Tc ridotto a pertecnectato, quindi vanno evitati gli aghi di reazione che comportano un ingresso di aria nel vial di reazione.

42 KIT TECNEZIATI 3 il kit di marcatura è costituito da un vial contenente –il riducente –e la molecola complessante in forma liofila, spesso vi è anche una soluzione tampone od altri eccipienti. Il vial è sottovuoto o contiene un gas inerte (ad es. argon a pressione positiva).

43 Ghiera di metallo a tenuta stagna Atmosfera di gas inerte Riducente Molecola complessante Setto di gomma perforabile

44 KIT TECNEZIATI 4 Il kit, come viene inviato dal produttore non è radioattivo Dopo laggiunta del 99mTc diviene un radiofarmaco p.d. Non è una semplice operazione di ricostituzione di un liofilo, ma una reazione chimica

45 KIT TECNEZIATI 5 Dopo laggiunta della soluzione di 99mTc pertecnectato ( 99mTc O 4 - ), si verifica una reazione tra i tre costituenti principali (pertecnectato, riducente e molecola complessate) con la formazione di: –RADIOFARMACO –IMPURITA

46 KIT TECNEZIATI 6 Con laggiunta di 99mTc O 4 - si ottiene pertanto molecola di interesse a cui è legato chimicamente il Tc ridotto e costituisce il radiofarmaco vero e proprio che si localizzerà preferibilmente nellorgano target di interesse con un tropismo dettato dalla molecola complessate stessa, tuttavia sono inevitabili impurità costituite da Tc pertecnectato, ovvero del Tc che non è stato ridotto (Tc libero, Tc O4-, free ), che tenderà ad accumularsi in tiroide, stomaco, gh. Salivari ed intestino Tc ridotto, ma non legato ( ridotto idrolizzato,Tc O2, reduced unbound) che tende a formare delle microcolloidi, che verranno captate dal sistema reticolo- endoteliale (fegato, milza, midollo osseo) Molecole denaturate ( frammenti, polimeri etc) marcate con Tc

47 KIT TECNEZIATI sommario 99-mTcO4- costituisce lanione di partenza per la produzione dei radiofarmaci tecneziati ed è una specie molto stabile. Per preparare un radiofarmaco è necessario che il 99mTc formi nuovi legami di coordinazione con dei leganti (L), cioè è necessario rimuovere in parte o completamente gli atomi di ossigeno legati al metallo e sostituirli con atomi coordinanti dei nuovi leganti. In questo processo il 99m-Tc viene ridotto ( si abbassa il suo n° di ossidazione). La reazione comunemente utilizzata nella preparazione di radiofarmaci tecneziati è la seguente: 99mTcO R + L = 99-mTc (L)n in cui R = riducente, L = legante.

48 KIT TECNEZIATI sommario I riducenti più comunemente usati sono sali di Sn++. La rimozioni degli atomi di ossigeno legati al tecnezio avviene attraverso la formazione di Sn(OH)4. Latomo di tecnezio, liberato dallossigeno, si può coordinare con L. Il legante L deve essere scelto in modo che formi un complesso con il Tc il più stabile possilbile così da non permettere di ricombinarsi con atomi di ossigeno che sono sempre presenti in soluzione: in questo modo si riformerebbero le specie ossigenate del tecnezio, 99-mTcO4- e 99-mTcO2 che costituiscono le impurezze. Se non fosse presente il ligando la riduzione del 99-mTcO4- porterebbe alla formazione del diossido termodinamicamente stabile (tecnezio colloidale, 99-mTcO2). Quando tutto il riducente viene consumato il complesso radiofarmaco-Tc rischia di essere ossidato a 99-mTcO4- ; per questo è necessario usare i radiofarmaci tecneziati entro un limite di tempo relativamente breve dalla loro preparazione

49 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI Le operazioni di marcatura di una molecola con 99mTc devono essere eseguite in modo da ottimizzare le seguenti caratteristiche: 1.Resa di marcatura, generalmente è accettabile una resa > 95% 2.Purezza chimica 3.Purezza radiochimica 4.purezza radionuclidica 5.pH 6.osmolarità 7.stabilità in vitro 8.comportamento biologico 9.distribuzione nei tessuti e metabolismo 10.stabilità in vivo 11.aspetti farmaceutici

50 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI Per quanto riguarda la resa di marcatura e la purezza radiochimica, il ruolo delloperatore è estremamente rilevante. Se le operazioni di marcatura sono eseguite correttamente, è prevedibile che la stabilità in vitro e in vivo siano ottimizzate e che la biodistribuzione del radiofarmaco sia quella attesa. è necessaria una stretta osservanza delle procedure scritte di marcatura (package insert / procedure del servizio), ogni deviazione dalle stesse deve essere giustificata e registrata. La mancata osservanza, soprattutto se ne deriva un detrimento allaccuratezza diagnostica, costituisce responsabilità deontologica e penale.

51 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE In particolare loperatore dovrà prendere in considerazione i seguenti parametri: 1.ispezione visiva del liofilo 2.verifica delletichetta del vial, 3.verifica dellintegrità del vetro del flacone,del tappo di gomma e dellanello metallico di tenuta 4.attività totale e volume delleluato 5.età delleluato, 6.compatibilità delleluato 7.Eventuale necessità di diluizione,

52 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE 1,2,3 1.ispezione visiva del liofilo contenuto nel vial, prima dellimpiego, questi deve presentarsi come una polvere senza agglomerati umidi 2.verifica delletichetta del vial ( le cui caratteristiche devono corrispondere a quelle riportate sulla confezione che contiene i vial) e della data di utilizzo 3.verifica dellintegrità del vetro del flacone,del tappo di gomma e dellanello metallico di tenuta

53 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE 4,5 4attività totale e volume delleluato, le cui quantità devono essere compatibili con: 1Caratteristiche della marcatura (package insert /procedure di servizio) 2Utilizzo previsto 5età delleluato, cioè il tempo trascorso dalleluizione e dalleluizione precedente. La quantità di Tc99 è proporzionale alletà, esso compete con il Tc99m nel processo di marcatura. Questo parametro è particolarmente rilevante : 1nella eluizione del lunedì mattina (eluizione precedente il venerdì o sabato) e 2nella marcatura di alcune molecole critiche come HMPAO

54 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE 6 6. COMPATIBILITA delleluato di un determinato generatore con la marcatura di un determinato kit. abitualmente nel package insert sono riportate le compatibilità con vari tipi di generatore. Attualmente questo aspetto è meno importante, in pratica tutti gli eluati dei generatori presenti sul mercato occidentale ( in particolare EU) sono utilizzabili per la marcatura dei vari tipi di kit presenti sul mercato

55 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE 7 7. la diluizione se necessaria, deve essere eseguita: sulleluato stesso con soluzione fisiologica F.U., prima dellaggiunta al vial contenente il liofilizzato. La diluizione di un radiofarmaco già marcato con 99mTc provoca quasi sempre la produzione di impurità radiochimiche (Tc libero o idrolizzato)

56 MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELLOPERATORE 8 8. REGISTRAZIONE nome del RADIOFARMACO Ditta produttrice Lotto ELUATO : generatore VOLUME delleluato e sua conc. Attiva Concentrazione attiva finale del radiofarmaco Data e ora di preparazione preparatore

57 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO

58 La chimica dello iodio è ben conosciuta, e i vari isotopi sono stati utilizzati per marcare una vasta gamma di molecole, in particolare le proteine come lalbumina, fibrinogeno, anticorpi. Generalmente però i radiofarmaci iodinati non vengono preparati nel reparto di medicina nucleare, ma vengono forniti dal produttore già pronti per luso. Uneccezione è stata rappresentata dallintroduzione in alcuni paesi di kit per la marcatura con 123 I (T ½ 13.2 ore) di alcune molecole come lhippuran, anfetamine, MIBG; utilizzando generalmente un metodo a scambio ionico e senza necessità di purificazione del prodotto finale. Attualmente tale approccio è stato però quasi completamente abbandonato per ragioni commerciali.

59 Marcatura con radionuclide dello Iodio-METODI 1.monocloruro di iodio: Il metodo è assai blando e non denatura la proteina; solo basse attività specifiche sono ottenibili; 2.cloramina T (sodio p-toluene solfurocloramina): permette di lavorare con Nal* «carrier - free» e quindi di ottenere elevatissime attività specifiche.è però assai forte: denatura in modo abbastanza importante le proteine,difficile controllo 3.elettrolisi: l'elettrolisi libera iodio isotopico (I 2 *) da ioduro I* di sodio: la proteina da marcare è posta con Nal* nello scompartimento anodico formato da un crogiuolo di platino di una cella elettrolitica:. Il catodo è separato da una membrana da dialisi, la proteina non viene mai a contatto con agenti ossidanti, pertanto il metodo è assai blando e non denatura la proteina. Alte attività specifIche 4.lattoperossidasi: catalizza l'azione ossidante di piccolissime quantità di H2O2sullo ioduro di sodio; il metodo è assai poco denaturante anche ad elevate attività specifIche; 5.coniugazione: si basa sulla preparazione di coniugati di iodio -3-(p- idrossifenil) - acido propionico-N-idrossi-succinamide (o altre molecole simili) con gli amino gruppi liberi delle proteine: Si provvede quindi alla reazione di scambio dello Iodio inattivo con lo Iodio radioattivo; 6.iodogen (1, 3, 4, 6 tetracloruro - 3a - 6a- difenil glicolurea): lo iodogen,disciolto in CH2C12,è evaporato nel flacone di reazione, forma una pellicola sulle pareti del flacone. Insolubile in acqua, la reazione di ossidazione avviene alla interfaccia pellicola di iodogen-soluzione di proteina.

60 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111 LIn 111 viene fornito come In Cl3 in soluzione acida; per la marcatura si utilizzano le proprietà chimiche dellIn di precipitare a partire da pH di circa 2 e di formare complessi assai stabili con un gran numero di chelanti. Generalmente si sfrutta il legame tra lIn e un complesso formato dalla molecola da marcare e un chelante intermedio, il più frequentemente usato è il DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico)

61 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111 ATTENZIONE!!!! GLI IONI METALLICI PREESENTI NELLA SOLUZIONE O RILASCIATI DA AGHI, TAPPI ETC COMPETONO CON LIn PER IL LEGAME CON IL DTPA 111 In DTPA Molecola Fe DTPA Molecola 111 In -

62 MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111 Con 111 In vengono attualmente marcate parecchie molecole di peptidi coniugate con un chelante intermedio, anticorpi monoclonali. parecchie molecole coniugate possono essere marcate sia con 111 In che con Y90 (ittrio), in questo modo si può con la stessa molecola ottenere uninformazione diagnostica ( con lIn) e praticare la terapia radiometabolica (con littrio).

63 ANTICORPI MONOCLONALI MONOCLONAL ANTIBODIES MAb

64 MAb

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70 TEST DI IDENTIFICAZIONE e CONTROLLO DI QUALITA

71 Lo scopo dei Controlli di Qualità (QC) dei radiofarmaci è quello di assicurare che un prodotto abbia gli standard necessari – alla somministrazione ed – alluso che se ne intende fare.

72 QC I QC possono essere: 1.statistici 2.saltuari 3.di routine 4.a priori 5.a posteriori Esistono diverse categorie di QC 1.controlli di identificazione 2.controlli fisici 3.controlli chimici 4.controlli radionuclidici 5.controlli radiochimici 6.controlli biologici

73 QC Alcuni di questi controlli sono effettuabili su piccole quantità di soluzione o sospensione; lo stesso preparato su cui si effettua il controllo potrà essere somministrato al paziente. Altri controlli devono invece essere effettuati su tutto il preparato o su quantità importanti: sono controlli distruttivi che devono essere effettuati su un campione rappresentativo del lotto e non sullo stesso preparato da somministrare.

74 QC – QUANDO? SEMPREIDEALMENTE SEMPRE, PRIMA DI PROCEDERE ALLA SOMMINISTRAZIONE ma….. 1.Impiego di risorse non trascurabile 2.Il tempo necessario al QC non sempre compatibile con le esigenze cliniche/logistiche 3.Affidabilità dei prodotti in commercio

75 QC – QUANDO? Indicato: 1.ACCETTAZIONE DI UN NUOVO PRODOTTO 2.ACCETTAZIONE DI UN NUOVO LOTTO 3.ACCETTAZIONE DI UN NUOVO GENERATORE O FORNITORE DI NUCLIDE PER MARCATURA 4.FREQUENZE PRESTABILITE E/O RANDOM 5.PRODOTTI NON REGISTRATI ( utile ottenere dal produttore copia dei certificati di analisi di quel lotto di prodotto impiegato). Talora è comunque necessario verificare in laboratorio la congruità delle caratteristiche del radiofarmaco

76 QC – QUANDO? Mandatorio: IN CASO DI ANOMALA BIODISTRIBUZIONE NEL DUBBIO DI OPERAZIONI NON CONFORMI ALLA PROCEDURA QUANDO CI SI DISCOSTA,sulla base di evidenza scientifica, DALLE PROCEDURE DEL PRODUTTORE (split dose, attività maggiori) RADIOFARMACI PER TERAPIA, quando la marcatura avviene nella radiofarmacia della Med.Nucl. HOME kit

77 QC In generale un test di QC deve essere: semplice rapido (soprattutto il tempo di esecuzione deve essere tale da permettere lutilizzo del radiofarmaco stesso) non-distruttivo richiedere una strumentazione /reagenti di comune utilizzo

78 QC Generalmente in una radiofarmacia si effettuano controlli della purezza radiochimica.(RP) il QC dei radiofarmaci, in particolare di quelli tecneziati, dovrebbe essere routinario. La F.U. e i produttori di radiofarmaci forniscono solitamente la documentazione che descrive la procedura raccomandata per il QC. E' stata sviluppata una serie di test veloci, efficaci e discriminanti applicabili ai radiofarmaci prima delluso Infatti spesso i radiofarmaci devono essere prodotti, testati e somministrati in un periodo di tempo molto breve. In generale è desiderabile una purezza radiochimica del 95 % (anche se non sempre ottenibile) poichè impurezze radiochimiche hanno una diversa biodistribuzione che altera l'imaging e riduce laccuratezza del test La PR % viene determinata sia per verificare la qualità delle formulazioni standard o dei kit, sia per stabilire gli standard di una preparazione in house.

79 QC I CONTROLLI RADIOCHIMICI hanno lo scopo: valutare la RP, cioè la % di attività dovuta al radionuclide nella forma chimica desiderata rispetto allattività totale che può comprendere oltre al radiofarmaco desiderato ed il radionuclide precursore, eventuali sottoprodotti che si formano durante la fase di preparazione. La RP dipende dalla stabilità del radiofarmaco, evolve nel suo periodo di validità. Varia con il tempo trascorso dalla marcatura Possono esserci variazioni nei lotti

80 QC I tipi di impurezze radiochimiche che possono essere presenti nel radiofarmaco variano a seconda dello specifico prodotto in esame, del radionuclide e del metodo di marcatura. Possono essere presenti per esempio molecole marcate dovute a reazioni collaterali alla marcatura o perché già presenti nel prodotto inattivo di partenza molecole marcate in posizioni non desiderate radionuclide libero che non si è legato alla molecola da marcare ( per es.: 111-InCl 3 nella preparazione di 111-In-DTPA oppure 131-I nella preparazione di 131-I-norcolesterolo).

81 QC Nei radiofarmaci marcati con Tc99m sono sempre presenti due tipi di impurezze (dovute alla chimica del tecnezio ed al riducente utilizzato): 99m-Tc-IDROLIZZATO RIDOTTO (HR,RU), costituito da biossido di tecnezio, 99-mTcO 2, che ha la forma fisica di colloide 99m-Tc LIBERO NON-RIDOTTO (F), costituito dallanione pertecnectato, 99- mTcO4-

82 QC I kit per la marcatura di prodotti tecneziati sono costituiti non solo dal ligando e dal riducente, ma anche vari eccipienti quali soluzioni tampone (buffer), antiossidanti ecc. Lidentificazione chimica di questi eccipienti è teoricamente possibile, ma raramente soddisfa le caratteristiche sopra riportate. Da un punto di vista pratico è più appropriato considerare la componente radioattiva. Lanalisi chimica è generalmente inappropriata in relazione alla quantità molto piccola di materiale presente nel kit.

83 QC - Test rapidi per la valutazione della purezza radiochimica cromatografia su strato sottile (instant thin- layer chromatography - ITLC) CROMATOGRAFIA DI ADSORBIMENTO DI RIPARTIZIONE SCAMBIO IONICO ESCLUSIONE MOLECOLARE HPLC elettroforesi filtrazione

84 QC- ITLC

85 R f = F c /F s Fc: distanza dallorigine al centro della macchia Fs: Distanza dallorigine al fronte del solvente

86 QC- ITL 99mTc

87 QC- 99mTc APT 30-51

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89 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

90 I compiti del TSRM, sono integrati con quelli del radiofarmacista e del medico nucleare. Da un punto di vista normativo le figure professionali tecniche in radiofarmacia non sono state ancora definite da chiari provvedimenti legislativi. Tali attività sono infatti spesso svolte da altre figure professionali ( quali ad es. perito chimico). Schematicamente sono: 1.Approvvigionamento : 2.preparazione dei radiofarmaci 3.assicurazione di qualità: 4.distribuzione: 5.sicurezza: 6.registrazione ed informazione: 7.monitoraggio del risultato:. 8.ricerca e sviluppo.

91 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA 1.Approvvigionamento : ordine, ricevimento, conservazione e registrazione/inventario dei radiofarmaci, farmaci ancillari, presidi medici e materiale correlato 2.preparazione dei radiofarmaci: include la eluizione dei generatori, ricostituzione di kit,, preparazione di prodotti non disponibili commercialmente e altre operazioni di marcatura 3.assicurazione di qualità: include la verifica funzionale di strumenti, dispositivi ed equipaggiamenti, controllo di qualità dei radiofarmaci (purezza radiochimica, radionuclidica, ecc.)

92 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA 4. dispensazione: di dosi singole o multiple secondo prescrizione medica 5. distribuzione: varie operazioni relative alla dose/i preparate in modo che possano essere utilizzate in luoghi differenti dalla camera calda 6. sicurezza: norme di radioprotezione e di sicurezza più generale impiegando sostanze chimiche o prodotti biologici.

93 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA 7. registrazione ed informazione: delle operazioni eseguite, sia per quanto riguarda il radiofarmaco che la singola dose/paziente

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95 COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA 8. monitoraggio del risultato: gamma di attività che garantiscono lottimale svolgimento dellattività (ad esempio che la preparazione del paziente sia adeguata, che siano state indagate possibili interferenze farmacologiche). 9. ricerca e sviluppo.

96 RADIOFARMACI PER LA PET

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99 Fundamental Differences between Anatomic (i.e., CT and MRI) and Molecular (i.e., PET) imaging Czernin J, 2003 Anatomic imaging detects structural abnormalities with high accuracy Size criteria fail to characterize structural abnormalities reliably as malignant or benign This implies that anatomical imaging generally has a high sensitivity for the detection of structural alterations, but a low specificity for further characterizing these abnormalities

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107 REAZIONI AVVERSE AI RADIOFARMACI

108 LOMS definisce le reazioni avverse ai farmaci (ADR): ogni effetto nocivo, non intenzionale ed indesiderato di un farmaco che avviene alla corretta posologia, quando esso venga somministrato a scopo di profilassi, diagnosi e terapia. esclude gli insuccessi terapeutici, gli avvelenamenti accidentali ed intenzionali e labuso del farmaco. non include ADR in seguito ad errori di posologia o alla non-compliance dei pazienti. Reazioni avverse da radiofarmaci

109 Numerosità delle segnalazioni di Reazione Avversa ai Radiofarmaci allEANM ( ) Reazioni avverse da radiofarmaci

110 Fig.3-Percentuale di ADR ai RadioFarmaci marcati con 99m Tc, segnalate allEANM ( ) Reazioni avverse da radiofarmaci

111 .4-Numerosità delle segnalazioni di Reazione avversa e n. di pazienti che hanno richiesto trattamento medico – EANM Reazioni avverse da radiofarmaci

112 5-Percentuale e numero delle segnalazioni e di pazienti che hanno richiesto trattamento medico per i RadioFarmaci 99m Tc (Tc-Rf) e non tecneziati (altriRf)– EANM Reazioni avverse da radiofarmaci


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