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Ansia e Sviluppo Il ruolo della serotonina nella programmazione dellansia durante lo sviluppo Luisa Lo Iacono ELLS seminar - Monterotondo Oct 2008.

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Presentazione sul tema: "Ansia e Sviluppo Il ruolo della serotonina nella programmazione dellansia durante lo sviluppo Luisa Lo Iacono ELLS seminar - Monterotondo Oct 2008."— Transcript della presentazione:

1 Ansia e Sviluppo Il ruolo della serotonina nella programmazione dellansia durante lo sviluppo Luisa Lo Iacono ELLS seminar - Monterotondo Oct 2008

2 Ansia - Lansia e uno stato mentale che si manifesta in risposta ad una minaccia o ad un potenziale pericolo. - Si accompagna a risposte fisiologiche come attivita autonomica, tensione muscolare e tremori, stato vigile, sovraeccitazione. - Lansia si distingue dalla paura (risposta cognitiva vs risposta emotiva). - Lansia e necessaria ed essenziale per la vita umana - Risposta emozionale eccessiva verso una minaccia. - Tendenza ad interpretare situazioni ambigue come pericolose. Disordini dAnsia 1)Ansia innata 2)Ansia condizionata - Piu di 40 milioni di americani adulti affetti ogni anno (NIMH) - Prevalenza del 25% (Kessler et al., 1994)

3 Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association, Vol.4 Disordini dansia

4 Risposta ansiosa Circuiti ansia Sistemi sensoriali Comandi Motori e autonomici Elaborazione segnale Inibizione comportamentale Avoidance Risk assessment Freezing Eccitazione Stato vigile Attenzione Tachicardia MINACCIA SOCIALE MINACCIA FISICA

5 Risposta ansiosa Sistema sensoriale Elaborazione del segnale MINACCIA SOCIALE MINACCIA FISICA CIRCUITI DELLANSIA 1)Dove sono I circuiti dellansia nel cervello? 2)Quali anormalita caratterizzano la patologia? 3)Perche e quando si generano?

6 1) DOVE? Neuroanatomia dellansia Corteccia Talamo Midbrain Tronco encefalico Cervelletto Ipotalamo Ippocampo Amygdala

7 Risposta ansiosa Sistema sensoriale Elaborazione del segnale MINACCIA SOCIALE MINACCIA FISICA CIRCUITI DELLANSIA 1)Dove sono I circuiti dellansia nel cervello? 2)Quali anormalita caratterizzano la patologia? 3)Perche e quando si genera?

8 I tratti ansiosi si osservano gia nellinfanzia Alta cronicita della patologia Ansia del bambino Si, accesa dalle esperienze di vita, es PTSD Eziologia dellansia Fattori ambientali? Fattori genetici? Si, natura familiare dellansia GENI X AMBIENTE MA Da studi su gemelli: % fattore di rischio MA

9 Caldji et al., 1998 Le cure materne regolano lo sviluppo dei circuiti neurali che guidano la risposta ansiosa Open Field

10 Caspi et al., Science 2003 Influenza di stress infantili sulla depressione: moderazione a carico di una mutazione genetica 5HTT: trasportatore serotonina s/s: forma corta s/l: forma media l/l: forma lunga The developmental programming of anxiety Meccanismi biologici durante lo sviluppo sotto il controllo di fattori genetici ed ambientali possono programmare la predisposizione di un individuo a manifestare disordini dansia, durante tutta la vita

11 Risposta ansiosa Sistema sensoriale Elaborazione del segnale MINACCIA SOCIALE MINACCIA FISICA CIRCUITI DELLANSIA 1)Dove sono I circuiti dellansia nel cervello? 2)Quali anormalita caratterizzano la patologia? 3)Perche e quando si generano?

12 SerotonergicoGabaergico Circuiti neurali coinvolti Farmacologia dellansia

13 Il sistema serotonergico

14 5HT1A La sinapsi serotonergica SSRI Buspirone I farmaci ansiolitici potenziano il segnale serotonergico

15 Serotonin 1AR-KO: il topo ansioso Possono difetti nei circuiti serotonergici essere coinvolti nellansia?

16 OPEN FIELD Durata: 60 min Sistema Video tracking Tempo passato nel centro % Distanza percorsa nel centro Misure:

17 ELEVATED-PLUS MAZE N. di ingressi nelle braccia aperte Tempo passato nelle braccia aperte % Distanza percorsa nelle braccia aperte Durata: 6 min Sistema Video tracking Misure:

18 Il comportamento del 5-HT1A KO mouse Open Field *** WTKO % path in the center % entries in open arms * WTKO Elevated-Plus Maze

19 Quando si sviluppa il fenotipo dansia? Doxicicline = no receptor P0 P21 BIRTH MATURITY P60 Normal anxiety Tecnica: Mutazione genetica condizionale con Doxicicline-repressible transactivation system Increased anxiety P0 P21 Anxiety Behavioral Test ADULT BIRTH MATURITY P60

20 P0 P21 Anxiety Behavioral Test ADULT Quando si sviluppa il fenotipo dansia? BIRTH MATURITY P60 WAY = no receptor activity Anxiety? Tecnica: Blocco farmacologico del 5-HT1Acon lantagonista WAY Trattamento cronico con osmotic mini pumps Increased anxiety P0 BIRTH MATURITY P60 P35P14 * Time in center

21 5-HT1AR signaling CaMKII P neuronal bouton 5-HT1AR i Cai et al., J.Biol.Chem., HT1AR puo ridurre lattivita dellenzima CamKII Sinapsi Serotonina P P Espressione genica Sviluppo dendritico sinaptogenesi Potenza sinaptica Apprendimento, memoria, plasticita nervosa

22 Levels of P-CaMKII in hippocampus of 5-HT1A KO mice P P P P P P P P P P0 BIRTH MATURITY P60 P35P14 ADULT WTKO WTKO Tecnica: western blot detection con anticorpo contro Phospho-CaMKII WT KO % p- CaMKII No StressStress ** % p- CaMKII WT KO Stress

23 CaMKII neuronal bouton 5-HT1AR i Il topo 5-HT1AR KO ha unaumentata attivita di CaMKII Sinapsi in 5-HT1A KO mouse Serotonina Gene expression Dendritic development Synaptogenesis Synaptic strength Apprendimento, memoria, plasticita nervosa P P P P P P

24 Dendriti prossimali apicali J.P. Horning, University of Lausanne unpublished data Aumentata arborizzazione dendritica nellippocampo di topi 5-HT1A KO Un difetto nei meccanismi di sviluppo dendritico nellippocampo nei primi anni di vita puo predisporre un individuo a manifestare ansia in eta adulta La nostra ipotesi:

25 5-HT1AR e lo sviluppo post-natale del cervello CONCEPTION MATURITY BIRTH Sensory experience Nervous system development ADULT BEHAVIOR Migrazione Estensione assoni Proliferazione Differenziamen to Primi contatti sinaptici 5-HT1AR Maturita Crescita dendritica Sinaptogenesi Maturazione e rifinitura Plasticita experience-dependent

26 Cornelius Gross Enrica Audero Valeria Carola Tiago Ferreira Thodoris Tsetsenis Olga Ermakova Giovanni Frazzetto Olivier Mirabeau Apar Jain Raffaella Bosurgi Tiziana Rossetti Rosa Paolicelli Thank you! EMBL-Animal Facility Francesca Zonfrillo Antonella Vecchio EMBL-Phenotyping Facility Mumna Al Banchaabouchi Dominika Farley


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