Le malattie onco-ematologiche e i trapianti di cellule staminali emopoietiche Venezia, 14 maggio 2016 Il trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti adulti (leucemie acute) Roberto Raimondi Dipartimento di Ematologia e trapianto di midollo osseo Ospedale San Bortolo - Vicenza

 Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ? Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

Concetto di trapianto Beato Angelico - Pala del Convento di S. Marco a Firenze, I santi Cosma e Damiano (303 d.C.) salvano un diacono che stava morendo per un’infezione ad una gamba trapiantandogli la gamba di un etiope da poco deceduto.

J. Dausset Scoperta del sistema HLA 1969 E. Donnall Thomas 1° TMO da fratello su ricevente con leucemia acuta Nobel J.F. Borel Scoperta della ciclosporina, commercializzata nel Studi sui danni delle radiazioni e sui meccanismi di protezione

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

Attualmente (dati 2014) vengono effettuati nel mondo più di trapianti allogenici all’anno (8.000 in USA, in Europa) EBMT activity survey JR Passweg, H Baldomero, et al. Bone Marrow Transplantation, Feb In Italia, nel 2015, trapianti allogenici, di cui per L.A. = 926 (54%) LAM = 627 LAL = % L.A. ~ LAM ~ LAL ~ In Europa LAM = leucemia acuta mieloide LAL = leucemia acuta linfoblastica

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

LAM LAL Distribuzione per età in Italia, dati Registri Tumori M MF F Incidenza delle Leucemia Acute LAM  incidenza media ~ 4.1/ /anno (tutte le età) LAL  incidenza media ~ 1.7/ /anno (tutte le età)

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

Storia clinica di una Leucemia Acuta esordio ch.terapia 1 a remissione / ricaduta ch.terapia 2 a remissione TCSE SINO ?

Leucemia acuta mieloide (LAM) Gruppi di rischio (semplificati) e indicazioni al trapianto in 1 a RC GruppoFattori prognosticiTMO Favorevole basso rischio citogenetici t (15;17), t (8;21), inv. 16 NO molecolari mutazione NPM1 (con cariotipo normale) mutazione CEBPA (con cariotipo normale) Intermedio né favorevoli né sfavorevoli SI/NO Sfavorevole alto rischio clinici globuli bianchi d’esordio > /mm 2 malattia extramidollare non RC dopo 1° ciclo di chemioterapia malattia residua minima presente LAM secondaria SI citogenetici -5, -7, -17, inv3, t (6;9), t (6;11), 11q23, altre cariotipo complesso molecolari mutazione FLT3 (con cariotipo normale) mutazione MLL mutazione IDH1 altre mutazioni

Leucemia acuta linfoblastica (LAL) Gruppi di rischio (semplificati) e indicazioni al trapianto in 1 a RC GruppoFattori prognosticiTMO Sfavorevole alto rischio clinici età adulta globuli bianchi d’esordio > /mm 2 coinvolgimento SNC immunofenotipo T o pro-B non RC dopo 1° ciclo di chemioterapia malattia residua minima presente SI citogenetici cromosoma Ph'positivo, t (9;22) t (4;11) t (8;14) t (1;19) del (6q), del (7p), del (17p), -7, -8 cariotipo complesso ipoploidia/triploidia molecolari BCR/ABL mutazione MLL

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

Risultati del TCSE allogenico nelle Leucemie Acute - successi ma anche problemi - 48% 17% 14% 21% 37% 20% 17% 26% TCSE da fratello TCSE da donatore non familiare Dati generali e generici 50%

pazientedonatore condizionamento Schema di un trapianto di cellule staminali emopoietiche Midollo “vecchio” Midollo “nuovo” rigetto/GVHD acuta e cronica infezioni ricaduta complicanze a breve-lungo termine CSE

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche nel paziente adulto affetto da leucemia acuta  Da dove veniamo ? (breve excursus storico)  Dove siamo ? (casistica attuale)  Quanti sono i casi di leucemia acuta ? (epidemiologia delle L.A.)  Chi trapiantare ? (indicazioni al trapianto)  Quali sono i risultati ed i problemi aperti ?  Quali sono le prospettive future ?

paziente  Migliore definizione delle caratteristiche personali: - età, comorbidità, fattori di rischio - polimorfismi genici Interventi preventivi specifici  Migliore definizione delle caratteristiche della malattia: - alterazioni molecolari - altre Categorie di rischio Farmaci mirati Monitoraggio della malattia residua minima Prospettive

 Scelta del condizionamento: - mieloablativo - a ridotta intensità - a ridotta tossicità - non mieloablativo Possibilità di offrire il trapianto anche a pazienti di età più avanzata o con comorbidità Prospettive condizionamento

donatore  Espansione dell’utilizzo del donatore aploidentico attraverso l’uso di nuove tecniche: - Ciclofosfamide post-trapianto - altre Trapianto anche a pazienti senza donatore familiare o da Registro Uso del midollo “intero” non T-depleto, con superamento dei problemi tecnici e clinici del trapianto aploidentico T-depleto Prospettive  Migliore definizione HLA dei donatori non familiari Maggiore rapidità nel reperimento del donatore migliore figlio1figlio2figlio3figlio4 padremadre

 Infusione di solo alcune popolazioni cellulari selezionate/separate invece del midollo intero (ad es. cellule CD34+ e linfociti T , oppure cellule CD34+ CD54RA deplete) Rimozione delle cellule “indesiderate” (ad es. quelle più responsabili del rigetto) mantenendo le staminali e quelle ad azione anti-infettiva e anti-leucemica Prospettive Fonte cellulare CSE

rigetto/GVHD acuta e cronica  Prevenzione: - infusione di popolazioni cellulari selezionate - azione sul microbiota intestinale  Interventi non farmacologici: - fotoferesi extracorporea - infusione di cellule mesenchimali Riduzione della mortalità e della morbidità causate dalla GVHD ac. e cr. Prospettive

infezioni  Immunoterapia anti-infettiva: prelievo di linfociti dal donatore o da “terza parte” e poi selezione ed espansione di quelli virus-specifici (CMV, EBV, Adenov.) Guarigione di infezioni per le quali non esistono farmaci Prospettive

ricaduta  Monitoraggio molecolare della malattia residua minima  Linfociti del donatore (DLI) totali o selezionati  Cellule NK – CIK  Linfociti T specifici ingegnerizzati (ad es. CAR-T, editing, etc.)  Vaccinazione antileucemica specifica? Intervento precoce o addirittura preventivo Intervento curativo in situazione che altrimenti ha poche possibilità di risoluzione Prospettive

pazientedonatore Schema di un trapianto di cellule staminali emopoietiche Midollo “vecchio” Midollo “nuovo”     condizionamento CSE rigetto/GVHD acuta e cronica infezioni ricaduta complicanze a breve-lungo termine

Conclusioni C’è la possibilità teorica che alcune leucemie possano venir curate con nuovi farmaci (da ingegneria genetica), senza trapianto, ma questo è ancora da dimostrare. Ruolo costantemente importante del donatore, non più “solo” donatore di midollo/PBSC/cordone in toto, ma anche di sottopopolazioni cellulari. C’è la possibilità di estendere il trapianto alla maggioranza dei pazienti che ne hanno bisogno, con la prospettiva di un trapianto più tollerato e personalizzato, quasi costruito “su misura”.

E ricordiamoci che senza la straordinaria generosità dei donatori tutto questo non esisterebbe

Grazie per l’attenzione