ASCO 2012 1-5 giugno 2012 | Chicago, USA Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform ASCO 2012 1-5 giugno 2012 | Chicago, USA Sponsorizzato da Eli Lilly & Company. Eli Lilly & Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione

Lettera dal Prof. Rolf Stahel Egregi Colleghi Ho il piacere di presentarvi questa raccolta di diapositive ETOP, espressamente elaborate per evidenziare e riassumere i risultati chiave relativi ai carcinomi toracici presentati ai principali congressi ASCO del 2012. Questo slide kit scientifico sarà proposto in tre lingue: inglese, francese e italiano. Il settore della ricerca clinica oncologica è un ambiente stimolante e in continua trasformazione. In quest’ambito tutti noi diamo grande importanza all’accesso ai dati scientifici e alla ricerca, sia a scopo di formazione sia come stimolo per ulteriori progressi nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed educatori. Spero che questa revisione dei più recenti sviluppi terapeutici in tema di carcinomi toracici possa esservi d’aiuto nel vostro lavoro. Se vorrete condividere con noi le vostre esperienze, sappiate che i vostri commenti saranno sempre bene accetti. Le comunicazioni potranno essere inviate all’indirizzo etop@etop.eu-org. Desidero ringraziare la Dott.ssa Enriqueta Felip, la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck, membri dell’ETOP, per aver provveduto nel loro ruolo di Curatori alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle diapositive; inoltre la Dott.ssa Peters ha supervisionato la traduzione in francese e la Dott.ssa Serena Ricciardi la traduzione in italiano. La realizzazione di queste diapositive non sarebbe stata possibile senza il loro impegno e il loro intenso lavoro. Da ultimo, sono particolarmente grato a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico fornito nella realizzazione di questo complesso ma gratificante progetto. Cordialmente, Rolf Stahel

Curatori delle diapositive cliniche ETOP 2012 Oncologia clinica (Stadio precoce I, II e III + biomarker) Dott.ssa Solange Peters Centro di Oncologia Multidisciplinare Lausanne Cancer Center Losanna, Svizzera Oncologia clinica (Stadio IV + biomarker) Dott.ssa Enriqueta Felip Dipartimento di Oncologia Vall d'Hebron University Hospital Barcellona, Spagna Oncologia clinica (SCLC, MPM + tumori rari): Dott. Martin Reck Dipartimento di Oncologia Toracica Hospital Grosshansdorf Grosshansdorf, Germania

Indice Biomarker NSCLC in stadio precoce/localmente avanzato NSCLC metastatico 1a linea Mantenimento Linee successive SCLC e MPM Tumori rari

BIOMARKER

CRA2509: Anti-PD-1 (BMS-936558, MDX-1106) in pazienti con tumori solidi avanzati: attività clinica, sicurezza e potenziale biomarker per la risposta – SL Topalian et al Il blocco di morte programmata-1 (PD-1), un recettore co-inibitorio espresso dalle cellule T attivate, può contribuire al superamento della resistenza immunitaria ed a mediare la regressione tumorale Scopo: studio di Fase 1, con dosaggi multipli, per valutare l’attività e la sicurezza di BMS-936558, un anticorpo monoclonale interamente umano che blocca PD-1 Rapida PD o peggioramento Ritiro dallo studio Principali criteri di inclusione Melanoma avanzato, RCC, NSCLC, CRC o CRPC PD dopo 1–5 terapie sistemiche (n=296) BMS-936558 e.v. ogni 2 settimane a dosaggi di 0,1-10,0 mg/kg durante l’incremento graduale della dose e/o l’espansione della coorte Tossicità inaccettabile Follow-up ogni 8 settimane x 6 Trattare fino a CR confermata, peggioramentodella PD, tossicità inaccettabile o 12 cicli CR/PR/SD o PD ma clinicamente stabile RCC, carcinoma a cellule renali; CRC, cancro colorettale; CRPC cancro prostatico castrazione-resistente; CR, risposta completa; PR, risposta parziale; SD, malattia stabile; PD, progressione di malattia Topalian et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA2509)

Efficacia e sicurezza Eventi avversi (AE) di grado 3/4 nel 14% dei pazienti; il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli AE Gli AE farmaco-correlati di grado 3/4 includevano diarrea, prurito, ALT/AST, polmonite, reazione all’infusione ed aumento del TSH (ciascuno in ≤1% dei pazienti) Tipo di tumore Dose (mg/kg) N pz. ORR (CR/PR) N pz. (%) SD≥24 sett. N pz. MEL 0,1–10 94 26 (28) 6 (6) NSCLC 1–10 76 14 (18) 5 (7) RCC 1 o 10 33 9 (27) 236 pazienti che hanno iniziato la terapia prima del 07/2011 sono stati valutati per la risposta entro 24 febbraio 2012 20/31 risposte sono state mantenute per ≥1 anno nei pazienti con un follow-up ≥1 anno Non sono state osservate risposte obiettive nei19 pazienti con CRC e nei 13 pazienti con CRPC ORR, tasso di risposte obiettive Topalian et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA2509)

Amplificazione di FGFR1 nel carcinoma polmonare a cellule squamose 7041: Amplificazione del gene per il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 1 (FGFR1) in campioni di 101 pazienti affetti da NSCLC con istologia di carcinoma a cellule squamose (SCC) – Martinez Marti et al 7061: Numero di copie dei geni SOX2 e FGFR1 in campioni di carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) dopo resezione chirurgica – Toschi et al 7063: Amplificazione di FGFR1 nel carcinoma polmonare a cellule squamose – Cote et al 7545: Amplificazione di FGFR1 e mutazione di EGFR nel carcinoma polmonare a cellule squamose in pazienti cinesi – Wei et al Abstract N di casi Sottotipo istologico Stadio(i) di malattia Tecnica Definizione di amplificazione % amplificata % polisomia (se disponibile) 7041 101 Squamoso I–IV FISH Mediana di 6 o più copie di geni 6,9 43/94 7061 447 Media di 6 o più copie di geni 8,3 - 7063 119 PCR quantitativa CNV prevista ≥2 in ≥1 esone 24,4 7545 177 Numero di copie >2 e <9 (basso); >9 (alto) 25,2 Martinez Marti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7041); Toschi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7061) Cote et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7063); Wei et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7545) CNV, variazione del numero di copie

7509: Attività clinica e sicurezza di anti-PD1 (BMS-936558, MDX-1106) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato – Brahmer JR et al Obiettivo dello studio Valutare BMS-936558 come mediatore di attività antitumorale in pazienti (pz) pretrattati con NSCLC avanzato Tipo/disegno dello studio BMS-936558 è stato somministrato e.v. ogni 2 settimane in pz con diversi tumori solidi, tra cui NSCLC, a dosaggi di 0,1-10 mg/kg durante l’incremento graduale della dose e/o l’espansione della coorte Erano idonei pz con NSCLC avanzato precedentemente trattato con almeno 1 regime di chemioterapia I pz hanno ricevuto fino a12 cicli (4 dosi/ciclo) di trattamento o fino a PD o CR Risultati chiave Su 240 pz trattati, 76 pz con NSCLC sono stati trattati con 1 (n=18), 3 (n=19), o 10 mg/kg (n=39) È stata osservata attività clinica con tutti I dosaggi (1 mg/kg vs 3 mg/kg vs 10 mg/kg): ORR (%): 6 vs 32 vs 18 Malattia stabile ≥24 settimane: 6% vs 11% vs 5% Percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane: 16% vs 41% vs 24% Conclusioni chiave BMS-936558 è ben tollerato e possiede una promettente attività clinica in pz con NSCLC avanzato precedentemente trattato È auspicabile un ulteriore sviluppo di BMS-936558 in pz con NSCLC avanzato Brahmer et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7509)

7006: Caratterizzazione genomica globale del carcinoma polmonare a cellule squamose – Govindan R et al Obiettivo dello studio Caratterizzare il panorama genomico/epigenomico del carcinoma polmonare a cellule squamose (SCC) e identificare potenziali bersagli terapeutici Tipo/disegno dello studio Sequenziamento di DNA, RNA e miRNA + profilo del numero di copie di DNA, quantificazione dell’espressione di mRNA e della metilazione del promotore su campioni prelevati da pazienti non trattati con SCC polmonare in stadio I–III Panorama genomico/epigenomico del carcinoma polmonare a cellule squamose Sono stati identificati >30 siti di significativa alterazione del numero di copie somatiche (SCNA) in 178 campioni di SCC Il sequenziamento dell’esoma ha rivelato 13 geni significativamente mutati con un tasso di false identificazioni (FDR) <0,01 ed elevati livelli di espressione, tra i quali TP53, CDKN2A, PTEN, KEAP1 e NFE2L2 A parte la perdita quasi ubiquitaria di TP53 e CDKN2A, sono state riscontrate alterazioni delle vie NFE2L2/KEAP1 e PI3K/AKT nel 35% e 43% dei tumori analizzati Il profilo di espressione dell’mRNA ha rivelato 4 distinti sottotipi di espressione: Classico (36%): mutazioni di NFE2L2 e KEAP1, alterazioni delle chinasi di FGFR, aumento della metilazione globale e massima percentuale di uso di tabacco Basale (25%): alterazioni delle chinasi di FGFR Secretorio (24%): alterazioni di PDGFRA Primitivo (15%): mutazioni di RB1 Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

Bersagli terapeutici nel carcinoma polmonare a cellule squamose Gene Tipo di evento Frequenza CDKN2A Delezione/Mutazione/Metilazione 72 PI3KCA Mutazione 16 PTEN Mutazione/Delezione 15 FGFR1 Amplificazione EGFR 9 PDGFRA Amplificazione/Mutazione CCND1 8 DDR2 4 BRAF ERBB2 FGFR2 3 Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

Conclusioni Il carcinoma polmonare a cellule squamose è un sottotipo molecolare distinto di carcinoma polmonare, potenzialmente trattabile con specifiche terapie a bersaglio molecolare Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006)

7007: Effetti prognostici e predittivi del sottotipo della mutazione di KRAS nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dopo resezione completa: uno studio LACE-Bio – Shepherd FA et al Obiettivo dello studio Valutare l’influenza del sottotipo della mutazione di KRAS nel NSCLC completamente resecato Tipo/disegno dello studio Analisi del sottotipo KRAS nello studio LACE-Bio La mutazione di KRAS è stata determinata mediante sequenziamento diretto e analisi esplorative eseguite per identificare i rapporti tra presenza e sottotipo della mutazione con la OS e la DFS Risultati chiave Il sottotipo KRAS era disponibile per 1532 pazienti (756 osservazione, 776 chemioterapia adiuvante) Sono stati identificati 300 NSCLC KRAS-mutati (275 codone 12, 24 codone 13,1 codone 14) Nel braccio osservazione non è stata rilevata alcuna differenza prognostica relativa alla OS per le mutazioni del codone 12 (HR mutazione vs KRAS wild-type 1,04, IC: 0,77–1,4) e del codone 13 (HR 1,01, IC: 0,47–2,17) È stato osservato un vantaggio non significativo della chemioterapia adiuvante nei pazienti con KRAS wild-type, ma non in quelli con mutazioni del codone 12 La chemioterapia è risultata deleteria nei pazienti con mutazioni del codone 13 (HR chemioterapia adiuvante vs osservazione 5,78, IC: 2,06–16,2, p<0,001) sia per la OS sia per la DFS Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

Valore prognostico della mutazione di KRAS in base all’istologia (OS) Categoria N decessi / N inclusi Mutato Wild-type Rapporto di rischio HR aggiustato (IC 95%) Carcinoma a cellule squamose 20/43 325/662 1,26 [0,80;1,98] p=0,32 Adenocarcinoma 95/203 188/396 1,00 [0,78;1,28] p=0,97 Altro NSCLC 30/52 90/176 1,84 [1,21;2,79] p=0,005 Totale 145/298 603/1,234 1,17 [0,96;1,42] p=0,12 0,2 1,0 3,0 Test di interazione: p=0,05 mutato wild-type Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

Conclusioni Le mutazioni di KRAS non si sono rivelate prognostiche nei campioni di NSCLC raccolti nello studio LACE-Bio I pazienti con mutazioni a livello del codone 13 di KRAS hanno presentato una prognosi significativamente peggiore con la ACT Questi risultati necessitano di ulteriori conferme e devono essere interpretati con cautela, considerato il ridotto numero di pazienti con mutazioni del codone 13 Shepherd et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7007)

7505: Analisi multiplex di mutazioni attivanti nel carcinoma polmonare a cellule squamose – Paik PK et al Obiettivo dello studio Caratterizzare la frequenza degli eventi attivanti (“driver”) noti nel carcinoma polmonare a cellule squamose Tipo/disegno dello studio Analisi multiplex, prospettica, su campioni di carcinoma polmonare a cellule squamose (Squamous Cell Lung Cancer Mutation Analysis Program, “SQ-MAP”) Risultati chiave 72 campioni di pazienti affetti da carcinoma polmonare a cellule squamose sono stati analizzati nel programma SQ-MAP Stadio IV: 76%; femmine, 33%; età mediana 67 (intervallo: 44–88) I dati sono disponibili per 52 pazienti Amplificazione di FGFR1: 25% (IC 95%: 15–38); mutazione di PTEN: 17% (IC 95%: 5–37); perdita di PTEN: 11% (IC 95%: 3–26); mutazione di PIK3CA: 8% (IC 95%: 2–17); mutazione di KRAS: 2% (IC 95%: 1–9); DDR2: 0 (IC 95%: 0–15) 1 mutazione di PTEN era sovrapposta all’amplificazione di FGFR1; tutti gli altri eventi erano reciprocamente esclusivi Conclusioni chiave È stato identificato un evento attivante nella maggioranza dei carcinomi polmonari a cellule squamose Il sequenziamento di nuova generazione con MSK-IMPACT è attuabile tramite “biopsia ridotta” e campioni FFPE Il programma SQ-MAP funge da piattaforma di supporto sia per l’assistenza personalizzata sia per la ricerca Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

Risultati integrati del programma SQ-MAP Bersaglio N Frequenza IC 95% Amplificazione di FGFR1 13/52 25% 15–38% Mutazione di PTEN 3/18 17% 5–37% Perdita di PTEN, completa 3/27 11% 3–26% Mutazione di PIK3CA 4/52 8% 2–17% Mutazione di KRAS 1/52 2% 1–9% Mutazione di DDR2 0/18 0% 0–15% Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

Capelletti et al Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA 7510: Identificazione di fusioni KIF5B-RET ricorrenti e altre alterazioni utilizzabili come bersaglio in campioni clinici di NSCLC Capelletti et al Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Premessa Numerosi NSCLC manifestano alterazioni oncogeniche attivanti, per esempio in EGFR, KRAS, ERBB2, BRAF, ALK e ROS1 Farmaci clinicamente efficaci sono stati approvati per EGFR e ALK e sono in corso trials clinici per altri bersagli genomici Necessità di un test clinico in grado di Identificare un ampio intervallo di alterazioni genomiche in geni già individuati o nuovi Mutazioni, incrementi del numero di copie, riarrangiamenti Validare nuove alterazioni genomiche come potenziali bersagli farmacologici Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

Metodi: flusso operativo per l’elaborazione del profilo genomico tumorale Vetrini con campioni fissati Estrazione del DNA, costruzione di una libreria e cattura di ibridi (Agilent SureSelectTM) Sequenziamento (Illumina HiSeqTM 2000) Referto clinico Annotazione e interpretazione dbSNP COSMIC Letteratura medica Percorso analitico Mutazioni puntiformi Brevi inserzioni/delezioni Alterazioni del numero di copie Riarrangiamenti <21 giorni 2574 esoni codificanti di 145 geni correlati al cancro + 37 introni da 14 geni frequentemente sottoposti a riarrangiamento nel cancro Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

N di campioni con mutazioni Potenziale trattamento o trial clinico Risultati chiave: mutazioni geniche riscontrate in 24 pazienti affetti da NSCLC Gene N di campioni con mutazioni Potenziale trattamento o trial clinico KRAS 10 Resistenza agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR, trial clinici degli inibitori di P13K e MEK STK11 4 Attualmente sconosciuto JAK2 3 Inibitori di JAK2 EGFR 2 Erlotinib o gefitinib BRAF Vemurafenib e GSK 2118436 CDKN2A Inibitori di CDK, per es. PD0332991 RET Inibitori di RET, per es. sorafenib o sunitinib CTNNB1 MDM2 Nutlins PIK3CA Inibitori di Pi3-chinasi/mTOR ATM Inibitori di PARP TSC1 1 Inibitori di mTOR CONE1 Inibitori di CDK4, per es. PD0332991 NF1 RB1 MLH1 MSH6 CDK4 Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

Risultati chiave: identificazione di un gene di fusione contenente domini di KIF5B e l’intero dominio delle tirosin- chinasi di RET L’analisi ha identificato un’inversione pericentrica di 11.294.741 bp sul cromosoma 10, che genera una nuova fusione genica tra gli esoni 1–15 di KIF5B e gli esoni 12–20 di RET (K15:R12), in un soggetto caucasico mai fumatore KIF5B Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 chinesina motrice superavvolgimento coda 2 328 329 914 915 963 RET 3 4 1213 14 15 1617 18 19 tirosin-chinasi 1114 168 272 724 1016 KIF5BRET 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 12 13 14 15 16 17 18 19 chinesina motrice superavvolgimento 2 328 329 575 587 879 978 trosin-chinasi Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

Risultati chiave: KIF5B-RET sembra essere oncogenico e sensibile agli inibitori delle chinasi di RET K15:R12 è stato introdotto nelle cellule Ba/F3, osservando una crescita indipendente di IL-3 (coerente con la trasformazione oncogenica) Altri 643 tumori hanno permesso l’identificazione di 11 pazienti fusione+ Sono state riscontrate quattro varianti KIF5B-RET peculiari: K15:R12, K16:R12, K22:R12 e K15:R11 Le cellule Ba/F3 KIF5B-RET erano sensibili a sunitinib, sorafenib e vandetinib K758M (R10) K758M (R10+IL3+Puro) K758M (R10+IL3) Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

Conclusioni Alterazioni genomiche sia nuove sia già note in campioni di NSCLC, fissati in formalina e infissi in paraffina, sono state identificate utilizzando un singolo test KIF5B-RET è risultato oncogenico e, verosimilmente, sensibile agli inibitori delle chinasi di RET Un trial clinico sta valutando l’attività di sunitinib in 35 pazienti affetti da NSCLC avanzato; questi pazienti sono: negativi per EGFR, KRAS e ALK non fumatori O con un riarrangiamento noto di RET Sarà effettuato un confronto molecolare tra soggetti responder e non- responder Capelletti et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7510)

7534: Numero di copie di ALK, native e riarrangiate, e conteggio di cellule ALK riarrangiate nel NSCLC: implicazioni per la terapia con ALK-inibitore – Camidge DR et al Obiettivo dello studio Valutare l’importanza del numero di copie di ALK, native e riarrangiate, sugli outcome di crizotinib e stabilire se un valore soglia del 15% riflette una chiara distinzione biologica nella frequenza delle cellule ALK+ Tipo/disegno dello studio Il numero di copie e lo stato genomico di ALK sono stati valutati tramite FISH: 1426 campioni clinici di NSCLC, 174 ALK+ e 1252 ALK- con criteri standard, e 26 linee cellulari di NSCLC (2 ALK+ e 24 ALK-) Risultati chiave Il numero medio di copie del gene ALK nativo è risultato significativamente superiore nei casi ALK- rispetto ai casi ALK+ (2,8 [intervallo 1,2–11,4] vs 1,8 [intervallo 0,6–5,3]; p<0,0001) Frequenza dell’incremento del numero di copie di ALK nativo (≥3 copie/cellula in ≥40% cellule): 19% in tumori ALK+ vs. 62% in tumori ALK- (p<0,0001) Nelle linee cellulari ALK-, il numero medio di copie di ALK nativo variava tra 2,1–6,9 e non è risultato correlato con la sensibilità a crizotinib in vitro (IC50 0,34–2,8 uM) Nei pazienti ALK+, né il numero di copie di ALK, native o riarrangiate, né il conteggio cellulare percentuale è correlabile alla massima riduzione tumorale o alla PFS con crizotinib Conclusioni chiave Il numero medio al basale di copie di ALK, native e riarrangiate, non rappresenta una variabile clinicamente rilevante ai fini della previsione della riduzione tumorale o della PFS extra-SNC nella terapia con ALK-inibitore in tumori ALK+ Camidge et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7534)

10506: DEAR1, un nuovo soppressore tumorale, è un regolatore negativo della transizione epiteliale-mesenchimale e un fattore prognostico nel carcinoma polmonare non a piccole cellule – Quintas-Cardama A et al Obiettivo dello studio Studiare l’impatto della perdita di DEAR1 nel carcinoma polmonare Tipo/disegno dello studio Topi con deficit di DEAR1 sono stati incrociati con topi portatori dell’allele mutante K-rasG12D allo stato latente (K-rasLA1) Risultati chiave Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza dei topi DEAR1+/─ e DEAR1─/─ (729 vs. 699 giorni, p=0,98), ma la sopravvivenza è stata notevolmente più breve rispetto a quella dei topi della stessa figliata con DEAR1 wild-type (803 giorni, p=0,01) I topi K-rasLA1 con deficit di DEAR1 hanno mostrato una minore sopravvivenza rispetto a quelli della stessa figliata DEAR1+/+ K-ras+/LA1 (184 vs. 291 giorni, p<0,0001) La sopravvivenza dei topi DEAR1+/─ K-ras+/LA1 e DEAR1─/─ K-ras+/LA1 è risultata simile (180 vs. 153 giorni, p=0,38) I pazienti affetti da NSCLC in stadio precoce con perdita dell’espressione di DEAR1 presentano un tempo alla recidiva marcatamente più breve rispetto a quelli che preservano l’espressione di DEAR1 (5,1 vs. 2,87 anni, p=0,049) e un peggioramento della sopravvivenza globale e libera da recidiva a 5 anni Conclusioni chiave DEAR1 è un nuovo soppressore genico tumorale che regola negativamente l’EMT e promuove le metastasi La perdita di DEAR1 si osserva nel NSCLC, dove progredisce parallelamente alla progressione delle lesioni La perdita di DEAR1 influenza l’outcome clinico del NSCLC nell’uomo Quintas-Cardama et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10506)

Impatto del deficit di DEAR1 sulla sopravvivenza 100 80 60 40 20 Sopravvivenza (percentuale) DEAR1+/+ 803 giorni DEAR1-/- 699 giorni DEAR1+/- 729 giorni 0 200 400 600 800 Tempo (giorni) Topi DEAR1+/– vs. DEAR1–/– (729 vs 699 giorni, p=0,98; HR per il decesso 1,0, IC 95%: 0,57–1,74) Topi della stessa figliata DEAR1+/– o DEAR1–/– vs wild-type (803 giorni, p=0,01; HR=2,30, IC 95%: 1,18–4,47) Quintas-Cardama et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10506)

10542: Fattore di crescita degli epatociti e interleuchina-6 sierici come marker prognostici del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III – Ujiie H et al Obiettivo dello studio Valutare biomarkers prognostici per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile Tipo/disegno dello studio I livelli di fattore di crescita degli epatociti (HGF), interleuchina-6 (IL-6) e nicotinamide N– metiltransferasi (NNMT) sono stati determinati con il metodo ELISA in campioni pre-operatori di siero prelevati da 109 pazienti Risultati chiave Il contenuto mediano di HGF e IL-6 nel siero di 109 pazienti è risultato rispettivamente di 860 pg/ml e 2,7 pg/ml L’analisi delle curve di sopravvivenza ha indicato che: Livelli di HGF o IL-6 superiori alla mediana erano associati a una peggiore sopravvivenza globale (HGF, p=0,019; IL-6, p=0,002), soprattutto in pazienti affetti da carcinoma in stadio III (HGF, p=0,016; IL-6, p=0,013) L’antigene carcinoembrionario (marker tumorale noto) e l’NNMT (già identificato come possibile marker tumorale) non hanno evidenziato alcuna correlazione con la prognosi Lo stadio e lo stato del tumore (fattore pT) sono risultati forti indicatori prognostici (p<0,001) Conclusioni chiave I livelli sierici di HGF e IL-6 potrebbero rappresentare un utile indicatore prognostico della sopravvivenza di pazienti affetti da NSCLC in stadio III sottoposti a chirurgia e chemioterapia Ujiie et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10542)

10526: Frequenza e caratterizzazione clinica di pazienti affetti da NSCLC portatori di mutazioni di PIK3CA identificati in una rete di screening regionale – Gardizi M et al Obiettivo dello studio Accertare la frequenza e le caratteristiche cliniche dei pazienti affetti da tumori polmonari con mutazioni di PIK3CA Tipo/disegno dello studio Pazienti affetti da NSCLC e con mutazioni di PIK3CA sono stati identificati in una Rete regionale per lo screening molecolare del carcinoma polmonare Campioni con mutazioni di PIK3CA sono stati analizzati per valutare la presenza di mutazioni di BRAF, KRAS, EGFR, traslocazioni di ALK e amplificazioni di ERBB2 e FGFR1 Risultati chiave Mutazioni di PIK3CA sono state riscontrate con una frequenza del 3,7% (24% esone 20, 76% esone 9) in 1000 pazienti Carcinoma a cellule squamose: 32%; adenocarcinoma: 48%; altri sottotipi istologici o NSCLC-NOS: 18% Le mutazioni dell’esone 9 erano presenti nei sottotipi acinoso e lepidico, mentre le mutazioni dell’esone 20 sono state osservate nei sottotipi papillare e solido Alterazioni genetiche concomitanti sono state osservate nel 16% dei casi (mutazioni di KRAS=2, EGFR=1, BRAF=1; amplificazione di FGFR1=2) Conclusioni chiave Lo screening delle mutazioni di PIK3CA è una procedura attuabile; una elevata percentuale dei pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazioni di PIK3CA hanno precedenti neoplasie ed evidenziano notevoli comorbilità Le mutazioni di PIK3CA non escludono la presenza di mutazioni di KRAS, EGFR o BRAF nè di amplificazioni di FGFR1 Gardizi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10526)

10617: Impatto predittivo dell’espressione della proteina RRM1 sull’efficacia di vinorelbina in pazienti con NSCLC randomizzati in un trial chemioterapeutico di fase III – Vilmar A et al Obiettivo dello studio Analizzare il ruolo predittivo della subunità M1 della riduttasi ribonucleotidica (RRM1) in pazienti affetti da NSCLC avanzato Tipo/disegno dello studio Studio randomizzato di fase III: 443 pazienti affetti da NSCLC avanzato sono stati randomizzati al regime A (paclitaxel e cisplatino con gemcitabina) o al regime B (cisplatino e vinorelbina) La valutazione immunoistochimica della RRM1 è stata condotta principalmente su materiale bioptico e correlata a tassi di risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) Risultati chiave Per 261 (58,9%) pazienti erano disponibili campioni tissutali rappresentativi per la valutazione della RRM1 Il controllo della malattia, la PFS e la OS sono significativamente migliorati nei pazienti con tumori RRM-negativi trattati con il regime B rispetto ai pazienti con tumori RRM-positivi (rispettivamente 68,8% vs. 31,2%, p=0,046, 6,90 mesi [IC 95%: 5,83–7,96] vs. 3,93 mesi [IC 95%: 3,11–4,76], p=0,000 e 11,5 mesi [IC 95%: 9,65–13,48] vs. 7,4 mesi [IC 95%: 5,37–9,43], p=0,002) Tale differenza non è stata osservata nei pazienti trattati con il regime A Unitamente al sottotipo istologico, la positività di RRM1 è risultata l’unica variabile prognostica significativa, con un rapporto di rischio di 1,56 (IC 95%: 1,38–2,35, p=0,033), in un’analisi multivariata dei pazienti trattati con il regime B Conclusione chiave L’espressione della proteina RRM1 non ha avuto un impatto predittivo nei pazienti trattati con cisplatino, paclitaxel e gemcitabina Vilmar et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 10617)

NSCLC IN STADIO PRECOCE/LOCALMENTE AVANZATO

7000: È vantaggiosa una chemioterapia di consolidamento, dopo chemioradioterapia concomitante, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato? Analisi della letteratura – Yamamoto S et al Obiettivo dello studio Stabilire se la chemioterapia di consolidamento (CCT) sia vantaggiosa nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato in termini di prolungamento della sopravvivenza e tossicità Tipo/disegno dello studio Ricerca sistematica di PubMed per identificare trial in fase II/III che abbiano valutato la sopravvivenza nel NSCLC localmente avanzato trattato con chemioradioterapia concomitante tra 1 gennaio 1995 e 31 ottobre 2011 Da ciascuno studio sono stati raccolti e raggruppati i dati della mediana della sopravvivenza globale (mOS) e del corrispondente intervallo di confidenza del 95% (IC) I bracci dei trial così raccolti sono stati suddivisi in due gruppi in base alla presenza della CCT: bracci con CCT (CCT+) e senza CCT (CCT-) Sono stati identificati 41 studi: 7 studi di fase III e 34 di fase II con 45 bracci (CCT+: 25, CCT-: 20) Senza chemioterapia di consolidamento (CCT–) Chemioterapia PL+A PL+A Radioterapia toracica TRT PL, platino A, B, farmaco citotossico Con chemioterapia di consolidamento (CCT+) PL+A PL+A Prosecuzione della chemioterapia di consolidamento (CCCT) PL+A TRT Passaggio alla chemioterapia di consolidamento (SCCT) B Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

Dati di efficacia e sicurezza 10 20 30 40 50 60 mesi CCT– HR=0,98 (IC 95% 0,84–1,13) p=0,757 18,1 (IC 95%: 16,5–20,2) *HR aggiustato=0,95 (IC 95% 0,75–1,21) p=0,515 *Aggiustato per periodo e regione CCT+ 18,1 (IC 95%: 16,7–20,5) I valori I2 per l’accertamento della eterogeneità sono risultati del 15,3% in tutti gli studi Nessuna differenza tra i due gruppi in termini di polmonite, esofagite e neutropenia di Grado 3/4 Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

Conclusioni Questa analisi della letteratura non ha fornito alcuna evidenza secondo cui una chemioterapia di consolidamento può migliorare la sopravvivenza globale nei pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato È comunque giustificata l’esecuzione di trial clinici per valutare l’impatto della chemioterapia di consolidamento o di nuove strategie immunoterapiche mirate di consolidamento Yamamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7000)

R Studio randomizzato, in doppio cieco di fase III Endpoint 7001: Studio GILT: vinorelbina orale (NVBo) e cisplatino (P) associati alla radioterapia concomitante (RT) e seguiti da una terapia consolidamento (C) con NVBo più P più la migliore terapia di supporto (BSC) o dalla sola BSC nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III: risultati finali di uno studio di fase III – Huber RM et al Studio randomizzato, in doppio cieco di fase III Obiettivo: Valutare la terapia di consolidamento con vinorelbina/cisplatino nel NSCLC in stadio III BSC + NVBo 60-80 mg/m² giorni 1, 8 + P 80 mg/m² q3s/2cicli N=96 Criteri chiave per l’inclusione dei pazienti NSCLC non trattato Stadio III inoperabile trattabile con radioterapia (n=288) Radioterapia concomitante (RT) e vinorelbina orale (NVBo)/cisplatino (P) (n=279) R Migliore terapia di supporto (BSC) N=105 Endpoint Primario: PFS Secondari: ORR, OS, sicurezza e QoL ORR, tasso di risposta oggettivo, QoL, qualità della vita Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

Dati di efficacia e sicurezza CT+BSC (N=86) BSC (N=102) P PFS (mesi)* 6,4 (5,0–8,7) 5,5 (3,8–7,4) 0,63 HR: 0,93 (0,69–1,28) OS (mesi)* 20,8 (13,5–25,3) 18,5 (13,6–24,7) 0,87 Sopravvivenza a 2 anni 41,6 41,1 Sopravvivenza a 4 anni 25,2 21,4 Tossicità ematologica (AE di Grado 3/4) CT+BSC (N=86) BSC (N=102) Anemia 3,5/– 1,1/– Leucopenia 20,0/5,0 – Neutropenia 11,6/10,5 Trombocitopenia 1,2/– *Mediana calcolata dal momento della randomizzazione CT, chemioterapia; BSC, migliore terapia di supporto Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

Conclusioni La OS osservata in questo studio è in linea con i risultati precedentemente pubblicati Al momento non si osserva alcuna sopravvivenza significativa nei pazienti trattati con terapia di consolidamento a base di vinorelbina orale + cisplatino Il tasso di controllo della malattia è significativamente migliorato (p=0,0084) Prolungamento della PFS nei pazienti con malattia stabile dopo CT-RT Huber et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7001)

7002: Studio di fase II di pemetrexed (P) più carboplatino (Cb) o cisplatino (C) con radioterapia concomitante seguiti da terapia di consolidamento con pemetrexed in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIA/B, inoperabile, con prognosi favorevole – Choy H et al Obiettivo dello studio Valutare il trattamento con P + Cb o C e radioterapia concomitante, seguito da consolidamento con pemetrexed in pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIA/B, inoperabile, con prognosi favorevole Tipo/disegno dello studio Trial in aperto, randomizzato, di fase II I pazienti (n=98) sono stati randomizzati (1:1) a P 500 mg/m2 + Cb AUC 5 (PCb) o P 500 mg/m2 più C 75 mg/m2 (PC) per via endovenosa (e.v.) ogni 21 giorni per 3 cicli Tutti i pazienti hanno ricevuto una CRT di 64–68 Gy (2 Gy/die, 5 giorni/settimana, giorni 1–45) Consolidamento con P 500 mg/m2 e.v. ogni 21 giorni per 3 cicli iniziato 3 settimane dopo il completamento della CRT Endpoint dello studio Primario: sopravvivenza globale (OS) a 2 anni Secondari: mediana della OS, tempo alla progressione (TTP), tasso di risposta globale (ORR) e tossicità Caratteristiche dei pazienti Sono stati arruolati 98 pazienti (PCb: 46; PC: 52) Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

Dati di efficacia e sicurezza Mediana della TTP (mesi): 8,8 vs. 13,1 per PCb: vs. PC; p=0,057 ORR: 52% (CR 6,5%; PR 46%) con PCb e 46% (CR 4%; PR 42%) con PC Tossicità di Grado 4 correlate al trattamento (% PCb/% PC): anemia, 0/2; neutropenia, 6,5/4; trombocitopenia, 4/2; esofagite, 0/2; non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento PCb, pemetrexed/carboplatino; PC, pemetrexed/cisplatino TTP, tempo alla progressione; ORR, tasso di risposta globale CR, risposta completa; PR, risposta parziale Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

Conclusioni L’associazione di pemetrexed con carboplatino o cisplatino, abbinata alla radioterapia concomitante, è ben tollerata e attuabile nel NSCLC localmente avanzato I dati indicano una maggiore efficacia con pemetrexed e cisplatino; questa associazione supera l’endpoint di sopravvivenza a 2 anni prefissato al 56,4% Pemetrexed può essere somministrato con sicurezza nella fase di consolidamento dopo una chemioradioterapia combinata a pieno dosaggio L’associazione di pemetrexed e cisplatino, abbinata alla radioterapia concomitante e seguita dal consolidamento con pemetrexed, è attualmente valutata in uno studio comparativo di fase III rispetto allo standard terapeutico nel trattamento del NSCLC localmente avanzato Choy et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7002)

7013: Immunoterapia per il cancro con MAGE-A3 in pazienti affetti da NSCLC in stadio IB-III, resecato, con o senza chemioterapia sequenziale o concomitante – Pujol J-L et al Obiettivo dello studio Valutare il profilo di sicurezza dell’immunoterapia per il cancro con MAGE-A3, formulata con la proteina MAGE-A3 ricombinante e l’immunostimolante AS15, e l’induzione di una risposta immunitaria specifica con o senza chemioterapia (CT) adiuvante Tipo/disegno dello studio Studio di fase I/II: MAGE-A3 CI è stata somministrata per via intramuscolare, 8 q3s, in pazienti affetti da NSCLC instadio IB-III resecato MAGE-A3+ Sono state valutate tre coorti (C): immunizzazione e trattamento concomitante con cisplatino più vinorelbina (C1); immunizzazione sequenziale dopo la stessa CT (C2); o immunizzazione senza CT (C3) Risultati chiave In totale 38/55 pazienti trattati hanno ricevuto le 8 dosi previste (15/19 in C1, 14/18 in C2, 9/18 in C3) Risultati di immunogenicità: anticorpi specifici sono stati identificati in tutti i pazienti dopo 4 e 8 dosi; la risposta immunitaria delle cellule T CD4+ è stata osservata in 4/11 (C1), 4/15 (C2) e 2/8 (C3) pazienti; la risposta immunitaria delle cellule T CD8+ è stata osservata solo in 1 paziente della coorte C1 e in 1 paziente della coorte C2 Quasi tutti i pazienti hanno segnalato la comparsa di almeno un AE, per lo più un disturbo generico (per es. mialgia, lombalgia) e reazioni nella sede della somministrazione Conclusioni chiave I dati indicano che l’immunoterapia con MAGE-A3 è stata ben tollerata e ha indotto anticorpi specifici anti-MAGE-A3 dopo 4 dosi in presenza/assenza di una CT adiuvante concomitante o sequenziale Pujol et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7013)

Obiettivo dello studio 7017: Risultati aggiornati di un trial di fase III che ha confrontato la radioterapia toracica (RT) standard, con o senza concomitante carboplatino giornaliero a basso dosaggio, in pazienti anziani affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato: JCOG0301 – Okamoto H et al Obiettivo dello studio Valutare se in pazienti anziani la RT associata alla somministrazione giornaliera di carboplatino (30 mg/m2/die, 5 giorni/settimana × 20 giorni) (gruppo CRT) sia in grado di prolungare la sopravvivenza rispetto alla sola RT alla dose totale di 60 Gy (in 30 frazioni) (gruppo RT) Tipo/disegno dello studio Pazienti di età >70 anni affetti da NSCLC instadio III non resecabile sono stati randomizzati alla sola RT (gruppo RT), alla dose totale di 60 Gy, o al gruppo CRT che include la stessa RT più chemioterapia concomitante con carboplatino 30 mg/m2/die, 5 giorni/settimana × 20 giorni Endpoint dello studio Endpoint primario: sopravvivenza globale (OS) Endpoint secondari: tasso di risposta globale (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), localizzazione della progressione, sicurezza Caratteristiche dei pazienti Le caratteristiche basali erano simili nel gruppo RT (n=100) vs. CRT (n=100) Okamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7017)

Dati di efficacia e sicurezza Caratteristiche dei pazienti Gruppo RT (n=100) Gruppo CRT (n=100) Mediana dell’età (intervallo), anni 77 (71–93) 77 (71–89) Maschi/femmine, n 84/16 80/20 Stato istologico del tumore, n: Ad/Sq/La/AdSq/Altri 41/55/1/0/3 48/42/1/2/7 Performance status (ECOG), n: 0/1/2 41/55/4 41/56/3 Stadio della malattia, n: IIIA/IIIB 54/46 51/49 1 2 3 4 5 6 7 8 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Anni dalla randomizzazione Proporzione 1 2 3 4 5 6 7 8 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Anni dalla randomizzazione Proporzione OS aggiornata PFS aggiornata Gruppo CRT Gruppo CRT Gruppo RT Gruppo RT Okamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7017)

Conclusioni Gli autori concludono che la CRT con somministrazione quotidiana di carboplatino rappresenta il trattamento standard nei pazienti anziani affetti da NSCLC localmente avanzato È il primo trial a dimostrare vantaggi clinicamente significativi della CRT concomitante nell’ambito specifico e prospettico dei pazienti anziani affetti da NSCLC in stadio III Okamoto et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7017)

1a linea NSCLC METASTATICO

LBA7500: LUX-Lung 3: studio randomizzato, in aperto, di fase III di afatinib vs. pemetrexed e cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare avanzato con mutazioni EGFR-attivanti – Yang JC et al Studio randomizzato, in aperto, di fase III Obiettivo: Valutare l’efficacia e la sicurezza di afatinib rispetto a pemetrexed/cisplatino in pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare avanzato positivo per mutazioni di EGFR Afatinib 40 mg/die (n=230) Criteri chiave per l‘inclusione dei pazienti* Stadio IIIB/IV PS 0–1 Naïve alla chemioterapia (n=345) R Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 ogni 21 giorni fino a 6 cicli (n=115) Endpoint primario PFS *L’analisi delle mutazioni di EGFR è stata condotta a livello centrale (kit diagnostico EGFR RGQ PCR di TheraScreen ) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Cisplatino/ pemetrexed n=115 Dati di efficacia: PFS Afatinib n=230 Cisplatino/ pemetrexed n=115 Evento di PFS, n (%) 152 (66) 69 (60) PFS media (mesi) 11,1 6,9 Rapporto di rischio (intervallo di confidenza 95%) 0,58 (0,43–0,78) p=0,0004 100 80 60 40 20 Sopravvivenza libera da progressione (probabilità) 47% Afatinib Cisplatino/pemetrexed 22% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Dati di efficacia: risposta obiettiva Tutti i pazienti Mutazioni comuni (Del19/L858R) 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 p<0,0001 p<0,001 p<0,0001 p<0,001 % % Indipendente Ricercatore Indipendente Ricercatore Durata mediana della risposta: 11,1 vs. 5,5 mesi (tutti i pazienti; revisione indipendente) Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Dati di efficacia: altri risultati Sintomi correlati al cancro Ritardo significativo nel peggioramento dei sintomi correlati al cancro nei pazienti trattati con afatinib vs. pemetrexed/cisplatino Tosse (HR=0,60, p=0,0072) Dispnea (HR=0,68, p=0,0145) Qualità della vita Miglioramenti significativi nei pazienti trattati con afatinib vs. pemetrexed/cisplatino in termini di: Benessere generale/QoL Funzionalità fisica Funzionalità di ruolo Funzionalità cognitiva QoL, qualità della vita Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

Conclusioni LUX-Lung 3 è il più grande trial prospettico nel carcinoma polmonare positivo per mutazioni di EGFR e il primo studio che utilizza l’associazione pemetrexed/cisplatino come trattamento di confronto LUX-Lung ha soddisfatto l’endpoint primario di PFS (revisione indipendente) Popolazione globale: Mediana della PFS di 11,1 mesi per afatinib; 6,9 mesi per la chemioterapia HR=0,58 (IC 95%: 0,43–0,78), p=0,0004 Pazienti con mutazioni comuni (Del19+L858R): Mediana della PFS di 13,6 mesi per afatinib; 6,9 mesi per la chemioterapia HR=0,47 (IC 95%: 0,34–0,65), p<0,0001 Efficacia costante in tutti i principali sottogruppi AE, evento avverso Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)

7506: Trial randomizzato di fase III di pemetrexed (P) in monoterapia vs. carboplatino e pemetrexed (CP) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato e con performance status (PS) = 2 – Lilenbaum R et al Studio randomizzato, multicentrico, di fase III, condotto in Brasile Obiettivo: Valutare l’efficacia e la sicurezza di pemetrexed rispetto a pemetrexed/carboplatino in pazienti affetti da NSCLC avanzato Pemetrexed (500 mg/m2), in monoterapia, ogni 3 settimane per 4 cicli (n=102) Criteri chiave per l‘inclusione dei pazienti NSCLC avanzato Inizialmente qualsiasi istologia, emendato a istologia non squamosa PS 2 Nessuna pregressa chemioterapia Funzionalità d’organo adeguata (n=217) I fattori di stratificazione includevano Stadio (IIIB vs. IV) Età (≥70 vs. <70) Perdita di peso (≥5 kg vs. <5 kg) R Pemetrexed (500 mg/m2) + carboplatino (AUC 5) ogni 3 settimane per 4 cicli (n=103) Endpoint primario OS Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

Dati di efficacia: OS 1,0 0,8 0,6 0,4 Sopravvivenza globale 0,2 Pemetrexed Pemetrexed/carboplatino Mediana, mesi 5,6 9,1 OS a 6 mesi, % 50 65 OS a 12 mesi, % 18 43 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 HR=0,57 (0,41–0,79); p=0,001 Sopravvivenza globale Pemetrexed Pemetrexed/carboplatino 0 6 12 18 24 30 36 Tempo (mesi) Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

Dati di efficacia e sicurezza: altri risultati Pemetrexed Pemetrexed/ carboplatino P ORR (CR+PR) 10,5% 24,0 <0,029 Mediana della PFS (mesi) 3,0 5,9 <0,001 PFS a 6 mesi (%) 17 47 – Eventi avversi di Grado 3/4 % Pemetrexed (n=104) Pemetrexed/ carboplatino (n=107) Anemia 3,9 11,7 Trombocitopenia 1,0 Neutropenia 5,8 Neutropenia febbrile 2,9 1,9 Nausea/vomito Diarrea 2 1 Dispnea 10,8 Eventi di Grado 5 Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

Conclusioni La chemioterapia combinata con carboplatino-pemetrexed migliora significativamente la sopravvivenza rispetto al solo pemetrexed in pazienti con NSCLC avanzato e PS = 2 Sono stati altresì soddisfatti gli endpoint secondari: i tasso di risposta e PFS Il beneficio in termini di sopravvivenza è stato costantemente osservato nei vari sottogruppi La tossicità è risultata accettabile in questo gruppo ad alto rischio Lilenbaum et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7506)

7519: Studio randomizzato, controllato vs 7519: Studio randomizzato, controllato vs. placebo, di fase III, di erlotinib alternato con gemcitabina/platino nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato: FASTACT-II – Mok T et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di erlotinib alternato con gemcitabina/platino nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato Tipo/disegno dello studio FASTACT-II: studio di conferma, randomizzato, di fase III, controllato vs. placebo, in doppio cieco I pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB/IV, non trattato, con PS 0/1 secondo ECOG, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere fino a 6 cicli di gemcitabina (1250 mg/m2 il giorno 1 e 8) + platino (carboplatino 5 x AUC o cisplatino 75 mg/m2 il giorno 1) q4s, con somministrazione di erlotinib (150 mg/die i giorni 15–28) o placebo I pazienti che non manifestavano progressione sono stati trattati con una terapia di mantenimento a base di erlotinib o placebo fino alla comparsa di progressione/tossicità/morte Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: tasso di risposta globale (ORR), sopravvivenza globale (OS), sicurezza, QoL e analisi dei biomarker Risultati chiave 451 pazienti sono stati trattati con erlotinib (n=226) o placebo (n=225); i dati demografici al basale erano ben bilianciati tra i due gruppi La PFS risulta significativamente aumentata con erlotinib vs. placebo: mediana di 7,6 vs. 6,0 mesi rispettivamente; HR 0,57 (IC 95% 0,46–0,70); p<0,0001 L’ORR risulta significativamente migliorato con erlotinib vs. placebo: 42,9% vs 17,8%; p<0,0001 Conclusioni chiave L’alternanza di erlotinib nella CT di prima linea prolunga significativamente la PFS nel NSCLC avanzato Mok et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7519)

Risultati chiave 1,0 0,9 Erlotinib Placebo 0,8 0,7 0,6 Probabilità di PFS 0,5 Log-rank p<0,0001 0,4 0,3 0,2 0,1 6,0 7,6 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Pazienti rimasti nello studio Erlotinib Placebo Tempo (mesi) 226 225 192 185 162 156 136 114 102 57 81 31 65 21 46 13 33 7 23 4 5 2 2 1 1 1 Mok et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7519)

7520: Risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS) dallo studio OPTIMAL (CTONG0802), un trial di fase III di erlotinib (E) vs. carboplatino più gemcitabina (GC) come trattamento di prima linea in pazienti cinesi affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, positivo per mutazioni di EGFR – Zhou C et al Obiettivo dello studio Valutare la OS nello studio OPTIMAL in pazienti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni EGFR attivanti (Act Mut+) sottoposto a trattamento di prima linea Tipo/disegno dello studio Trial di fase III di E vs. GC nel trattamento di prima linea di pazienti cinesi affetti da NSCLC Act Mut+ Pazienti cinesi naïve alla chemioterapia, con NSCLC avanzato ed EGFR Act Mut+, performance status ECOG 0–2, e malattia misurabile, sono stati randomizzati a E (150 mg/die) o GC (stratificati per istologia, abitudine al fumo e tipo di mutazione) Risultati chiave 165 pazienti sono stati randomizzati al trattamento e 154 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco studiato (popolazione ITT; E, n=82; GC, n=72); 7 pazienti del gruppo E mantengono la risposta a erlotinib Erlotinib nel trattamento di prima linea ha significativamente prolungato la PFS rispetto a GC: 13,7 mesi vs. 4,6 mesi; HR=0,164 (IC 95%: 0,105–0,256); p<0,0001) La OS non è risultata significativamente diversa tra i due gruppi di trattamento (HR=1,04, p=0,69) e non è stata osservata alcuna differenza significativa della OS nei diversi sottogruppi È stato segnalato un totale di 92 decessi (E, n=50; GC, n=42) Conclusioni chiave I vantaggi clinici significativi osservati in questo studio indicano che E deve essere considerato uno dei trattamenti standard di prima linea nei pazienti affetti da NSCLC avanzato con EGFR Act Mut+ Zhou et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7520)

7521: Risultati aggiornati relativi alla sopravvivenza globale dello studio WJTOG 3405, un trial randomizzatodi fase III che ha confrontato gefitinib (G) con cisplatino più docetaxel (CD) nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule portatori di mutazioni del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) – Mitsudomi T et al Obiettivo dello studio Aggiornare i risultati della sopravvivenza globale (OS) dello studio WJTOG3405 dopo un periodo più lungo di follow-up Tipo/disegno dello studio WJTOG 3405: studio randomizzato di fase III che confronta G con CD nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC e portatori di mutazioni di EGFR La OS è stata ri-valutata utilizzando i dati aggiornati (cut-off dei dati: 31 luglio 2011; mediana del follow-up: 34 mesi) di 172 pazienti Risultati chiave La mediana del tempo di sopravvivenza (MST) del gruppo G è stata di 36 mesi (IC 95%: 26,3–), non significativamente diversa dai 39 mesi (IC 95%: 31,2–) del gruppo CD (HR 1,185, IC 95% 0,767–1,829) L’analisi multivariata ha indicato che il gruppo di trattamento, l’abitudine al fumo, il sesso, l’età, la recidiva o lo stadio IIIB/IV post-operatori e il tipo di mutazione non hanno significativamente influenzato la OS Nel gruppo G, il MST dei pazienti con delezione dell’esone 19 (36 mesi) è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti con L858R (35 mesi) 130 pazienti hanno ricevuto sia una duplice terapia a base di platino sia un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di EGFR, mentre 34 pazienti hanno ricevuto un EGFR-TKI senza la terapia a base di platino (MST: rispettivamente 36 mesi [IC 95%: 31,2–45,7] e 45 mesi [IC 95%: 25,6–] [differenza non significativa]) Conclusioni chiave Questa analisi aggiornata della OS ha rivelato che il trattamento con G si associa a una sopravvivenza pari a 3 anni nel NSCLC avanzato con mutazioni di EGFR Mitsudomi et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7521)

7530: Dacomitinib (PF-00299804), inibitore irreversibile della tirosin-chinasi pan-HER, nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazioni di EGFR – Kris MG et al Obiettivo dello studio Valutare l’attività di dacomitinib nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma polmonare (con delezioni/mutazioni di EGFR sensibilizzanti negli esoni 19 o 21) Tipo/disegno dello studio Studio in aperto di fase II: i pazienti sono stati trattati con dacomitinib una volta al giorno, in maniera continuativa, al dosaggio di 45 mg o di 30 mg con l’opzione dell’aumento della dose a 45 mg; la valutazione è stata eseguita ogni 28 giorni Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi (PFS a 4M) Risultati chiave 47 pazienti avevano una mutazione di EGFR nell’esone 19 (n=25) o 21 (n=21); 32 erano femmine e 26 asiatici Percentuale di PFS (preliminare) a 4M: 96% (IC 95%: 84–99) Percentuale di PFS (preliminare) a 1 anno: 77%; mediana della PFS (preliminare): 17 mesi 34/46 pazienti valutabili con mutazioni di EGFR nell’esone 19 o 21 hanno evidenziato una PR (PR = 74%; IC 95%: 59–86; esone 19 = 72%; esone 21 = 76%) Conclusioni chiave Il 74% dei pazienti affetti da carcinoma polmonare con mutazioni di EGFR nell’esone 19 o 21 ha evidenziato una PR dopo trattamento di prima linea con dacomitinib Il 77% dei pazienti è rimasto libero da progressione a 1 anno, con una mediana della PFS di 17 mesi Kris et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7530)

Risultati chiave Percentuale libera da progressione al tempo della valutazione Mutazioni di EGFR nell’esone 19 e 21 (n=46) Altre mutazioni di EGFR (n=7) Tutti i pazienti (N=89) 4 mesi, % (IC 95%) 96 (84–99) 63 (14–89) 77 (67–84) 6 mesi, % (IC 95%) 84 (70–92) 42 (6–77) 9 mesi, % (IC 95%) 21 (1–60) 12 mesi, % (IC 95%) 74 (58–85) Mediana della PFS, mesi % (IC 95%) 17 (13–24) Kris et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7530)

Mantenimento NSCLC METASTATICO

Terapia di induzione 4 cicli, ogni 21 giorni Terapia di mantenimento LBA7507: PARAMOUNT: Risultati finali relativi alla sopravvivenza globale (OS) dello studio di fase III sulla terapia di mantenimento con pemetrexed (pem) più la migliore terapia di supporto (BSC) vs. placebo (plb) più BSC subito dopo il trattamento di induzione con pem più cisplatino (cis) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso (NS) avanzato – L Paz-Ares et al Studio randomizzato, controllato vs. placebo, in doppio cieco, di fase III Pemetrexed 500 mg/m2; cisplatino 75 mg/m2 Acido folico e vitamina B12 somministrati a entrambi i bracci Terapia di induzione 4 cicli, ogni 21 giorni Terapia di mantenimento ogni 21 giorni fino a PD CR/PR/SD per RECIST Pemetrexed + BSC Pemetrexed + cisplatino Precedentemente non trattato PS 0/1 Stadio IIIB-IV NS-NSCLC R 2:1 Placebo + BSC Stratificato per: PS (0 vs 1) Stadio della malattia (IIIB vs. IV) pre-induzione Risposta all’induzione (CR/PR vs. SD) CR, risposta completa; PR, risposta parziale; SD, malattia stabile; BSC, migliore terapia di supporto Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

Probabilità di sopravvivenza Tempo dalla randomizzazione (mesi) Dati di efficacia: OS finale dello studio PARAMOUNT dalla randomizzazione 1,0 Log-rank p=0,0195 HR non aggiustato: 0,78 (IC 95%: 0,64–0,96) 0,9 0,8 0,7 0,6 Pemetrexed Probabilità di sopravvivenza 0,5 0,4 0,3 0,2 Placebo 0,1 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Pazienti a rischio Pem + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0 Placebo + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

Dati di efficacia: PARAMOUNT – PFS dalla randomizzazione PFS: endpoint primario di efficacia PFS: rivalutazione alla OS finale 1,0 1,0 HR non aggiustato: 0,62 (0,49–0,79) HR non aggiustato : 0,60 (0,50–0,73) 0,8 0,8 0,6 0,6 Probabilità di sopravvivenza Probabilità di sopravvivenza 0,4 0,4 Pemetrexed Pemetrexed 0,2 0,2 Placebo Placebo 0,0 0,0 3 6 9 12 15 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Tempo (mesi) Tempo (mesi) Pazienti a rischio Pazienti a rischio Pem + BSC Plac + BSC 359 180 132 52 57 17 21 5 4 Pem + BSC Plac + BSC 359 180 215 75 139 33 97 16 67 9 47 7 32 6 22 4 16 2 10 5 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

Dati di sicurezza: PARAMOUNT – possibili CTCAE farmaco-correlati* Pemetrexed (N=359) Placebo (N=180) Grado 1/2 % Grado 3/4 % Grado 3/4 % Affaticamento† 17,5 4,7 10,6 1,1 Nausea 13,4 0,6 2,2 Anemia† 11,7 6,4 4,4 Vomito 7,5 0,3 Mucosite/stomatite‡ 5,8 Neuropatia/sensorio 5,3 6,1 Neutropenia† 5,0 Leucopenia 2,8 ALT (SGPT) 2,5 La sicurezza della terapia di mantenimento è simile al profilo noto di pemetrexed in monoterapia *Dati estratti dall’aggiornamento sulla sicurezza del marzo 2011. Sono elencate le tossicità di qualsiasi grado osservate in ≥5% dei pazienti di ciascun braccio, unitamente ad alcune tossicità selezionate. † p<0,05 test esatto di Fisher delle tossicità di Grado 3/4 ‡ Termine combinato Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

Conclusioni Questi risultati finali evidenziano un miglioramento significativo della sopravvivenza nei pazienti trattati con terapia di mantenimento con pemetrexed rispetto al placebo (HR=0,78) I risultati della sopravvivenza erano costanti per tutti i sottogruppi, inclusa la risposta all’induzione (risposta completa/parziale vs. malattia stabile) (dati non illustrati in questo riassunto) PARAMOUNT è il primo studio a evidenziare un impatto della terapia di mantenimento sul decorso del NSCLC avanzato (incluse PFS e OS), supportando una variazione del paradigma di trattamento in questo setting Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507)

Linee successive NSCLC METASTATICO

LBA7501: TAILOR: trial di fase III di confronto tra erlotinib e docetaxel nel trattamento di seconda linea di pazienti affetti da NSCLC con EGFR wild-type (wt) – Garassino MC et al Studio randomizzato, multicentrico, di fase III Obiettivo: Valutare l’efficacia e la sicurezza di erlotinib rispetto a docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC PD o tossicità Criteri chiave per l‘inclusione dei pazienti* NSCLC EGFR (esoni 19 e 21) alla progressione Precedentemente trattato con un regime di prima linea a base di platino (n=218) Erlotinib 150 mg/die (n=108) R Docetaxel 75 mg/m2 (3 volte alla settimana) o 35 mg/m2 (settimanale) (n=110) PD o tossicità Endpoint primario: OS Endpoint secondari: PFS, tasso di risposta, QOL *Lo stato delle mutazioni di EGFR e KRAS è stato valutato mediante sequenziamento diretto in tutti i pazienti idonei; PD, progressione di malattia Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

Sopravvivenza libera da progressione Dati di efficacia: PFS Mediana mesi PFS a 6 mesi Docetaxel 3,4 28,9% Erlotinib 2,4 16,9% 100 80 60 40 20 HR 0,69 IC 95% 0,52–0,93 p=0,014 Sopravvivenza libera da progressione Docetaxel Erlotinib 1 2 3 4 5 6 7 Mesi Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

Dati di efficacia e sicurezza: altri risultati Docetaxel (n=104) Erlotinib (n=107) P ORR (CR+PR) 13,9% 2,2 0,004 DCR (CR+PR+SD) 41,5% 22,8 0,007 Sicurezza % Docetaxel (n=104) Erlotinib (n=107) Pazienti con ≥1 AE grave 14,4 13,1 AE gravi correlati al trattamento 3,8 1,8 Decessi correlati al trattamento 0,9 AE correlati al trattamento che hanno provocato l’interruzione dello studio 1,0 AE di Grado 3/4: maggiore comparsa di alopecia, neutropenia ed eventi neurologici con docetaxel; maggiore comparsa di tossicità dermatologica con erlotinib AE, evento avverso; ORR, tasso di risposte obiettive; CR, risposta completa; DCR, tasso di controllo dela malattia; PR, risposta parziale; SD, malattia stabile Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

Conclusioni TAILOR è l’unico trial prospettico che abbia confrontato direttamente erlotinib vs. docetaxel in pazienti con EGFR wild-type Docetaxel ha migliorato significativamente la PFS, il tasso di risposta e il tasso di controllo della malattia rispetto a erlotinib La tossicità osservata era quella attesa La sopravvivenza sarà analizzata quando si verificheranno 199 decessi Garassino et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

7502: SELECT: studio randomizzato, di fase III, di docetaxel (D) o pemetrexed (P) con o senza cetuximab (C) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in recidiva o in progressione dopo terapia a base di platino – Kim ES et al Obiettivo dello studio Valutare l’effetto sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) dell’aggiunta di C alla chemioterapia standard in pazienti affetti da NSCLC in recidiva o in progressione dopo terapia a base di platino Tipo/disegno dello studio SELECT: trial multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase III; i pazienti sono stati trattati con P (500 mg/m2) o D (75 mg/m2) il giorno 1 e quindi randomizzati, all’interno di ciascun gruppo, alla chemioterapia più C (400/250 mg/m2) (iniziale/settimanale) o alla sola chemioterapia La terapia è stata somministrata fino a un massimo di sei cicli di 3 settimane; i pazienti randomizzati al trattamento con C hanno continuato la monoterapia settimanale fino alla progressione di malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile Sono state condotte analisi immunoistochimiche e istologiche per sottogruppi, prespecificate, per valutare l’intensità della colorazione del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) Endpoint dello studio Endpoint primario: PFS Endpoint secondari: sopravvivenza globale (OS), tasso di risposte obiettive (ORR), durata della risposta (DOR), sicurezza Caratteristiche dei pazienti In totale sono stati randomizzati 938 pazienti, con dati demografici basali confrontabili tra PC (n=301) e P (n=304): età mediana 64 anni; maschi 60%; caucasici 88%; KPS 80–100/60–70: 84%/16%; squamoso/non squamoso: 24%/76% Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

Dati di efficacia e sicurezza 1,0 Pemetrexed + cetuximab (N=301) Mediana (IC 95%) 2,89 (2,69, 3,22) 0,9 0,8 Pemetrexed (N=304) Mediana (IC 95%) 2,76 (2,53, 3,29) 0,7 0,6 Probabilità di assenza di eventi 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Tempo (mesi) La mediana della OS (mesi) per PC vs. P è stata rispettivamente di 6,93 e 7,79 (HR=1,01 [IC 95%: 0,86–1,20], p=0,86) Non è stata osservata alcuna differenza statistica di efficacia in base all’istologia o all’intensità della colorazione di EGFR È stato osservato un maggior numero di AE/SAE farmaco-correlati nel gruppo PC, con differenze principalmente attribuibili a tossicità cutanee, GI (diarrea/stomatite) e ipomagnesemia AE, evento avverso; SAE, evento avverso grave Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

Conclusioni L’aggiunta di cetuximab a pemetrexed non ha migliorato la PFS né la OS in pazienti affetti da NSCLC in recidiva o in progressione dopo una terapia a base di platino Non è stato evidenziato alcun miglioramento dell’efficacia con l’associazione cetuximab + pemetrexed mediante l’analisi istologica e l’intensità della colorazione di EGFR Nel gruppo cetuximab è stato registrato un maggior numero di eventi avversi/eventi avversi gravi - I profili di sicurezza erano tuttavia coerenti con i dati esistenti e non sono stati osservati nuovi segnali riguardanti la sicurezza È in programma l’analisi H-score Kim et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7502)

7503: Studio di fase II, in doppio cieco, randomizzato, di selumetinib (SEL) più docetaxel (DOC) vs. DOC più placebo nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazioni di KRAS – Janne PA et al Obiettivo dello studio Valutare prospettivamente SEL + DOC vs. DOC + placebo nel NSCLC avanzato con mutazioni di KRAS (in base alle osservazioni precliniche) Tipo/disegno dello studio Studio di fase II, in doppio cieco, randomizzato Pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB-IV con mutazioni di KRAS, precedentemente sottoposti a chemioterapia, hanno ricevuto DOC 75 mg/m2 e.v. e SEL 75 mg o placebo BD per os. Endpoint primario: sopravvivenza globale (OS) Endpoint secondari: sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposte obiettive (RR), durata della risposta, variazione della dimensione tumorale, percentuale di pazienti in vita e liberi da progressione a 6 mesi, nonché sicurezza e tollerabilità Risultati chiave Tra aprile 2009 e giugno 2010, 422 pazienti sono stati selezionati in 67 centri di 12 nazioni; 113 avevano un NSCLC con mutazioni di KRAS e 87 sono stati randomizzati (DOC, 43; SEL/DOC, 44) Le caratteristiche basali erano ben bilanciate (DOC vs. SEL/DOC): OMS PS 0, 49% vs. 48%; femmine, 54% vs. 52%; KRAS codone 12, 90% vs. 93% Nel gruppo SEL/DOC è stato evidenziato un miglioramento della OS rispetto al gruppo DOC (9,4 mesi vs. 5,2 mesi; 56 eventi, mediana del follow-up 219 giorni; ns) e tutti gli endpoint secondari sono risultati significativamente migliorati con SEL/DOC vs. DOC Conclusioni chiave Si tratta del primo studio prospettico che dimostri un vantaggio clinico della terapia mirata (SEL + DOC) in pazienti affetti da un qualsiasi tipo di cancro con mutazioni di KRAS Janne et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7503)

7504: Analisi dei meccanismi di resistenza agli inibitori della chinasi di ALK in pazienti con NSCLC ALK-positivo – Doebele RC et al Obiettivo dello studio Definire i meccanismi molecolari della resistenza agli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ Tipo/disegno dello studio Dei 30 pazienti con NSCLC ALK+ trattati con crizotinib che manifestavano una progressione radiologica della malattia, i campioni sono stati prelevati da 19/23 pazienti con progressione extracerebrale accessibile Risultati chiave Una nuova biopsia dei pazienti con lesioni tumorali in progressione ha positivamente indicato la presenza del tumore nell’84% dei casi Di questi, l’81% ha evidenziato un plausibile meccanismo di resistenza È stata osservata una notevole varietà di meccanismi di resistenza: ALK dominante (50%): mutazioni del dominio della chinasi di ALK (31%) e incremento del numero di copie del gene di fusione ALK (19%) ALK non-dominante (50%) Comparsa di un oncogene alternativo (31%): mutazione di EGFR o KRAS attivante Sconosciuto (19%): si devono valutare EGFR, HER2 e KIT non mutati Conclusioni chiave La resistenza agli inibitori della chinasi di ALK nel NSCLC ALK+ si sviluppa attraverso una varietà di mutazioni del dominio della chinasi, aumento del numero di copie del gene di fusione ALK e comparsa di un secondo driver oncogenico (stessa cellula) o di un driver oncogenico distinto (cellula diversa) Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

Resistenza sistematica agli inibitori di ALK ALK non dominante ALK dominante CNG, aumento del numero di copie Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

7508: Attività clinica di crizotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con riarrangiamento del gene ROS1 Tsang Shaw et al Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA

Coorti molecolarmente arricchite Disegno dello studio Studio di fase I di crizotinib (PROFILE 1001) in una coorte di espansione con NSCLC ROS1+ Coorte 5 (n=6) 300 mg BID Parte 1: Aumento graduale della dose Coorte 6 (n=9) Coorte 4 (n=7) 250 mg QD MTD/RP2D 200 mg BID Coorte 3 (n=8) 200 mg QD Parte 2: Espansione della dose Coorti molecolarmente arricchite (c-MET, ALK, ROS1) Coorte 2 (n=4) 100 mg QD Arruolati nella coorte di espansione i pazienti affetti da NSCLC avanzato con riarrangiamento di ROS1 I pazienti sono stati trattati con crizotinib 250 mg BID Coorte 1 (n=3) 50 mg QD Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Caratteristiche basali: pazienti affetti da NSCLC ROS1+ avanzato Età, anni Mediana (intervallo) 54 (31, 72) Sesso, n Maschi/femmine 8/7 Abitudine al fumo, n (%) Non fumatore 14 (93) Ex fumatore 1 (7) Razza, n (%) Caucasica 10 (67) Asiatica 4 (27) Altro Istologia, n (%) Adenocarcinoma 15 (100) ECOG PS, n (%) 1 5 (33) Trattamento precedente Nessuno 2 (13) ≥1 regime 12 (80) Non riportato Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Risultati: attività antitumorale di crizotinib nei pazienti ROS1+ valutabili ROS1+ (n=14) Migliore risposta† Completa 1 Parziale 7 Malattia stabile 4 Progressione di malattia 2 Altro ORR 57,1 Mediana della durata del trattamento (settimane) 25,7 Tasso di controllo della malattia a 8 settimane 79% In questo gruppo di pazienti, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza di crizotinib sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo †RECIST 1,0 Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Risultati: risposte tumorali in pazienti affetti da NSCLC ROS1+ avanzato (n=14*) 100 PD SD PR CR 80 60 40 20 † ‡ Riduzione o aumento rispetto ai valori basali (%) 15+ –20 16+ 18+ –40 4+ 12+ –60 8+ 22+ 18 44+ –80 –100 20+ 35+ 48+ *Popolazione valutabile per la risposta †Tumore ROS1 FISH-positivo, ma negativo per l’espressione del gene di fusione ROS1 ‡Trattamento con crizotinib proseguito per >6 settimane prima della comparsa di evidenze di PD +, Trattamento in corso Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Conclusioni Il riarrangiamento di ROS1 definisce un sottogruppo distinto di NSCLC Crizotinib manifesta una marcata attività antitumorale nei pazienti affetti da NSCLC ROS1+ avanzato Questo studio rappresenta la prima validazione clinica di ROS come bersaglio terapeutico in oncologia Tsang Shaw et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

SCLC / MPM

TPS7112: Trial IFCT-GFPC-0701 MAPS, multicentrico, randomizzato, di fase III, di pemetrexed-cisplatino con o senza bevacizumab in pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) – G Zalcman et al Arruolamento 445 pazienti da arruolare in 48 mesi, con almeno 24 mesi di follow-up Arruolamento: 1o paziente incluso nel febbraio 2008 Al 31 gennaio 2012: 257 pazienti in 85 centri Termine previsto per l’arruolamento: settembre 2013 Studi ausiliari Qualità della vita PET-CT Farmacoeconomia Biologia su campioni infissi in paraffina: BIO-MAPS IHC: VEGFR2, CD34, VE-statina, ERCC1, TS, b-tubulina 3, IGF-R, c-MET, EGF-R Conclusioni chiave Questo studio di fase III è stato progettato per dimostrare l’efficacia di bevacizumab in aggiunta a pemetrexed/cisplatino in pazienti affetti da MPM naïve alla chemioterapia Zalcman et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr TPS7112)

Disegno del trial IFCT-GFPC-0701 MAPS Studio del French Intergroup per la valutazione di pemetrexed/cisplatino con o senza bevacizumab I pazienti che non manifestavano progressione hanno ricevuto una terapia di mantenimento con bevacizumab fino alla progressione o alla comparsa di tossicità Trial multicentrico, randomizzato, di fase III Pemetrexed/ cisplatino* più bevacizumab ogni 21 giorni, per 6 cicli Criteri chiave per l’inclusione dei pazienti MPM istologicamente accertato, non resecabile Nessuna precedente chemioterapia ECOG PS 0–2, nessuna trombosi né emorragia (n = circa 445) R Pemetrexed/ cisplatino* ogni 21 giorni, per 6 cicli Endpoint primario OS Endpoint secondario PFS *Con sostituzione di vitamina B12 + B9 MPM, mesotelioma pleurico maligno Pemetrexed, 500 mg/m2; cisplatino 75 mg/m2; bevacizumab 15mg/kg Zalcman et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr TPS7112) 86 86

7003: Studio di fase III di confronto tra amrubicina e cisplatino (AP) vs. irinotecan e cisplatino (IP) nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ED-SCLC): JCOG0509 – Kotani Y et al Obiettivo dello studio Confronto di AP con IP nel trattamento del ED-SCLC Tipo/disegno dello studio Trial di fase III che confronta AP con IP in pazienti affetti da ED-SCLC naïve alla chemioterapia, di età compresa tra 20 e 70 anni, con ECOG PS 0–1: i pazienti sono stati randomizzati a IP: I (60 mg/m2) e.v. nei giorni 1, 8, e 15 e P (60 mg/m2) e.v. nel giorno 1, ogni 4 settimane; oppure ad AP: A (40 mg/m2) e.v. nei giorni 1–3 e P (60 mg/m2) e.v. nel giorno 1, ogni 3 settimane La dose iniziale di A è stata ridotta da 40 mg/m2 a 35 mg/m2 in seguito a un incremento della FN Endpoint dello studio Primario: sopravvivenza globale (OS) Secondari: tasso di risposta (RR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), eventi avversi (AE), qualità della vita Caratteristiche dei pazienti IP AP Pazienti arruolati 142 Maschi/femmine 120/22 119/23 Età anni, mediana (intervallo) 63 (39–70) 63 (29–70) Performance status: 0/1 78/64 80/62 Lesione misurabile +/- 1/141 2/140 Metastasi (sovrapposte): polmone/osso/cervello/fegato/altro 9/25/32/35/68 14/31/41/45/64 FN, neutropenia febbrile Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

Dati di efficacia e sicurezza Pz. Evento Mediana (mesi) [IC 95%] IP 142 82 18,3 [14,6–24,3] AP 100 18,3 [13,6–17,5] 100 80 60 40 20 Sopravivenza (%) HR*: 1,41 96,3% CI: 1,03–1,93 non-inferiorità a una coda p=0,681 IP AP 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Sopravvivenza (mesi) La DSMC ha raccomandato una pubblicazione rapida perché il rapporto di rischio di AP rispetto a IP era superiore al margine di non-inferiorità di 1,31. Mediana della PFS: 5,7 (IP) vs. 5,1 mesi (AP) (HR 1,44, IC 95%: 1,13–1,83) Il gruppo AP ha manifestato una maggiore frequenza di neutropenia di Grado 4 (22,5% vs. 79,3%) e neutropenia febbrile di Grado 3–4 (10,6% vs. 32,1%), mentre è stata segnalata una maggiore frequenza di diarrea di Grado 3–4 (7,7% vs. 1,4%) nel gruppo IP *Regressione di Cox stratificata, con PS e sesso come strati Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

Conclusioni Questo studio non ha dimostrato la non-inferiorità di amrubicina e cisplatino rispetto a irinotecan e cisplatino Il trattamento con irinotecan e cisplatino rimane lo standard per il SCLC in stadio esteso Kotani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7003)

Obiettivo dello studio 7004: Trial di fase III di radioterapia toracica concomitante (TRT) associata al primo ciclo o al terzo ciclo della chemioterapia con cisplatino ed etoposide per determinare la tempistica ottimale della TRT nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato – Park K et al Obiettivo dello studio Stabilire la tempistica ottimale della TRT nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato Tipo/disegno dello studio Studio di fase III, randomizzato: 219 pazienti affetti da SCLC in stadio limitato sono stati trattati con 4 cicli di cisplatino più etoposide (cisplatino 70 mg/m2 nel giorno 1 ed etoposide 100 mg/m2 nei giorni da 1 a 3, ogni 3 settimane) I pazienti sono stati randomizzati alla TRT concomitante, a partire dal primo ciclo (gruppo iniziale) o dal terzo ciclo (gruppo tardivo) di chemioterapia I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto 2,1 Gy una volta al giorno in 25 frazioni nell’arco di 5 settimane, con una dose totale di 52,5 Gy Endpoint dello studio Primario: tasso di risposte complete (criteri OMS) Secondari: ORR, OS, PFS, tossicità (NCI-CTC ver. 2.0) Caratteristiche dei pazienti Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i gruppi di trattamento Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

Dati di efficacia e sicurezza Gruppo iniziale (n=111) Gruppo tardivo (n=108) IC 95% della differenza CR 40 (36,0%) 41 (38,0%) (-14,7%, 10,9%) PR 62 (55,9%) 56 (51,9%) SD 4 (3,6%) 4 (3,7%) PD 5 (4,5%) 5 (4,6%) Sconosciuto 2 (1,9%) ORR (CR+PR) 91,9% 89,8% Gruppo iniziale vs. gruppo tardivo: Mediana della OS: 24,1 mesi vs. 26,8 mesi (HR=0,9; IC 95%: 0,18–1,62) Mediana della PFS: 12,4 mesi vs. 11,2 mesi (HR=1,10; IC 95%:0,37–1,84; p=0,60) Neutropenia febbrile di Grado 3/4: 21,6% vs. 10,2% Neutropenia di Grado 3/4: 70,3% vs 59,3% Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

Conclusioni La TRT (52,5 Gy, una volta al giorno) somministrata a partire dal terzo ciclo di chemioterapia ha evidenziato outcome di sopravivenza e tassi di risposte complete sovrapponibili a quelli osservati con la TRT somministrata a partire dal primo ciclo di chemioterapia, con una minore frequenza di neutropenia febbrile Questo studio conferma l’utilità di un regime di TRT somministrato in concomitanza del terzo ciclo della chemioterapia con EP, nel trattamento del LD-SCLC Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7004)

7005: SWOG 0802: trial randomizzato, di fase II, di topotecan settimanale, con e senza AVE0005 (aflibercept), in pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (E-SCLC) pretrattati con platino – Allen JW et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la tossicità di topotecan (T) e.v. settimanale (4 mg/m2), con o senza aflibercept (A), (6 mg/kg Q21g) in pazienti affetti da SCLC in recidiva dopo una linea di chemioterapia a base di platino per il trattamento del SCLC in stadio esteso (E) o limitato (L) Tipo/disegno dello studio Studio randomizzato, di fase II: pazienti trattati con T o A+T (rapporto 1:1) I pazienti idonei dovevano avere un’adeguata funzionalità organica, un ECOG PS 0–1 e nessun evento emorragico o cardiaco recente Endpoint primario: PFS a 3 mesi I dati riportati sono relativi ai pazienti stratificati come platino-refrattari (PR) Endpoint dello studio Primario: sopravvivenza libera da progressione a 3 mesi Secondari: sopravvivenza globale, tossicità, risposta nel sottogruppo di pazienti con malattia misurabile Caratteristiche dei pazienti I dati demografici dei pazienti erano ben bilanciati tra i gruppi di trattamento 55 pazienti sono stati trattati con A + T: età mediana 60,9 anni, 47% maschi, 89% caucasici 51 pazienti sono stati trattati con il solo T: età mediana 63,6 anni, 67% maschi, 84% caucasici Q21g, dosaggio ogni 21 giorni Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

Dati di efficacia e sicurezza Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza globale 100 80 60 40 20 Stima Mediana in N Eventi a 3 mesi mesi Aflibercept 55 55 27% 1,4 + topotecan Topotecan 51 50 10% 1,4 100 80 60 40 20 Mediana in N Decessi mesi Aflibercept 55 50 4,6 + topotecan Topotecan 51 47 4,2 p=0,01 p=0,35 Percentuale Percentuale 0 2 5 7 10 12 0 6 12 18 24 30 Mesi dall’inclusione Mesi dall’inclusione Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

Conclusioni Questo studio ha soddisfatto l’endpoint primario evidenziando un miglioramento della PFS a 3 mesi nel gruppo aflibercept + topotecan (p=0,01) e giustificando quindi un ulteriore studio nell’ambito della popolazione platino-refrattaria Il vantaggio clinico osservato con aflibercept + topotecan è principalmente riconducibile a un miglioramento del tasso di controllo della malattia La tossicità è stata essenzialmente ematologica ed è risultata inferiore rispetto a quanto osservato con la dose standard di topotecan L’associazione topotecan + aflibercept può essere ulteriormente studiata in questa popolazione di pazienti Allen et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7005)

Obiettivo dello studio 7028: Studio randomizzato di fase III, di confronto tra etoposide e cisplatino (EP) vs. irinotecan e cisplatino (IP) dopo EP più radioterapia toracica iperfrazionata accelerata concomitante (EP/AHTRT) nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato (LD-SCLC): JCOG0202 – Kubota K et al Obiettivo dello studio Confronto di EP vs. IP dopo EP più AHTRT concomitante nel trattamento del LD-SCLC Tipo/disegno dello studio Studio di fase III, randomizzato: i pazienti idonei sono stati trattati con un ciclo di EP (etoposide 100 mg/m2 nei giorni 1–3 e cisplatino 80 mg/m2 nel giorno 1) più AHTRT (1,5 Gy BID, totale 45 Gy/3 settimane) I pazienti che hanno mostrato CR, buona PR, PR o SD dopo induzione con EP/AHTRT sono stati randomizzati a 3 cicli di EP o IP (irinotecan 60 mg/m2 e cisplatino 60 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15) di consolidamento I pazienti con CR o buona PR dopo la chemioterapia di consolidamento hanno ricevuto un’irradiazione cranica a scopo profilattico Endpoint dello studio Endpoint primario: sopravvivenza globale (OS) Caratteristiche dei pazienti Sono stati inclusi 281 pazienti di 36 istituti: dopo l’induzione con EP/AHTRT, 258 pazienti sono stati randomizzati alla terapia di consolidamento con EP (n=129) o IP (n=129) I dati demografici dei pazienti erano ben bilanciati tra i due gruppi Kubota et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7028)

Dati di efficacia e sicurezza Gruppo di trattamento MST (anni) 3 anni (%) 5 anni EP 3,2 52,8 36,8 IP 2,8 46,6 33,7 1 2 3 4 5 6 7 9 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Anni dalla randomizzazione Proporzione 8 EP IP P a una coda=0,703, HR=1,086 IC 95%: 0,806–1,464 Conclusioni Nel gruppo trattato con etoposide e cisplatino (EP) + radioterapia toracica iperfrazionata accelerata (AHTRT) seguiti da 3 cicli di irinotecan e cisplatino non è stato rilevato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a 4 cicli di EP + AHTRT Il trattamento con 4 cicli di EP + AHTRT rimane lo standard per il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato Kubota et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7028)

7029: Trial randomizzato di fase II di pemetrexed/cisplatino con o senza CBP501 in pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) avanzato – Krug LM et al Obiettivo dello studio Valutare l’associazione pemetrexed/cisplatino con o senza CBP501, un duodecapeptide sintetico, in pazienti affetti da mesotelioma pleurico maligno avanzato Tipo/disegno dello studio Studio in aperto, multicentrico, randomizzato, di fase II, condotto in quattro nazioni (USA, Canada, Argentina e Russia) Pazienti naïve alla chemioterapia affetti da MPM non resecabile (stratificati per istologia e performance status) sono stati randomizzati 2:1 al trattamento con pemetrexed 500 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2 + CBP501 25 mg/m2 e.v. (Gruppo A), o solo pemetrexed/cisplatino (Gruppo B). I pazienti hanno continuato il trattamento fino alla comparsa di progressione o intolleranza Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 4 mesi (Gruppo A) Risultati chiave Sono stati trattati 63 pazienti; le loro caratteristiche erano simili nei due gruppi di trattamento PFS ≥4 mesi (dati preliminari): 68% (Gruppo A) vs. 61% (Gruppo B)* Le tossicità di Grado 3/4 correlate al trattamento sono risultate infrequenti e confrontabili nei due gruppi Il 53% dei pazienti trattati con CBP501 ha manifestato reazioni da infusione, tutte di Grado 1/2 Conclusioni chiave Il 68% dei pazienti del Gruppo di trattamento A non ha manifestato progressione per ≥4 mesi Il tasso di risposta e la mediana della PFS sono risultati migliori nel gruppo trattato con la combinazione di tre farmaci L’aggiunta di CBP501 non ha incrementato la tossicità, a parte le reazioni da infusione di Grado 1–2 *valore p non disponibile Krug et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7029)

Risultati: efficacia Gruppo A N=40 Gruppo B N=23 Risposta completa, n (%) 0 (0) 1 (4) Risposta parziale, n (%) 16 (40) 3 (13) Tasso di risposte obiettive, n (%) [IC 95%] 16 (40) [0,25, 0,57] 4 (17) [0,05, 0,39] Malattia stabile, n (%) 17 (43) 13 (57) Progressione di malattia, n (%) 6 (15) PFS ≥4 mesi, n (%) 27 (68) 14 (61) Mediana della PFS (mesi) [IC 95%] 5,9 [4,3, 9,1] 4,7 [3,7, 5,9] Mediana della sopravvivenza globale (mesi) [IC 95%] 13,2 [9,1, 16,2] 12,7 [6,5, 15,9] PFS, sopravvivenza libera da progressione Krug et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7029)

7030: Associazione di amatuximab, anticorpo monoclonale chimerico anti-mesotelina, con pemetrexed e cisplatino in pazienti affetti da mesotelioma pleurico non resecabile: risultati di un trial clinico multicentrico di fase II – Hassan R et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di amatuximab (MORAb-009) più pemetrexed (P) e cisplatino (C) in pazienti affetti da mesotelioma maligno (MM) Tipo/disegno dello studio Studio a singolo gruppo, di fase II, di amatuximab più P e C in pazienti affetti da MM: i pazienti sono stati trattati con amatuximab 5 mg/kg nei giorni 1 e 8 e con P 500 mg/m2 e C 75 mg/m2 (PC) somministrati il giorno 1 in ciascun ciclo di 21 giorni, per 6 cicli L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi Risultati chiave 89 pazienti arruolati in 26 centri: età mediana 67 anni (intervallo 46–80), 78% maschi, 70% con KPS >90%, 89% MM epiteliale, 11% MM bifasico, 88% con malattia in stadio III/IV Sono stati effettuati 5 cicli di PC + amatuximab (valore mediano; intervallo 1–6); 56 (63%) pazienti sono stati trattati con il solo amatuximab La PFS a 6 mesi era pari al 52% (IC 95%: 39,5–63,5) con una mediana della PFS di 6,1 mesi (IC 95%: 5,4–6,5) Mediana della OS: 14,8 mesi (IC 95%: 12,4–18,5); risposta parziale: 39%; malattia stabile: 51% Sono state osservate reazioni di ipersensibilità da amatuximab nel 12,4% dei pazienti (Grado 3/4: 4,5%) Conclusioni chiave Amatuximab, associato a PC, è stato generalmente ben tollerato in questo studio e il 90% dei pazienti ha ottenuto una risposta tumorale obiettiva o una stabilizzazione della malattia 23/89 pazienti sono ancora in vita, 5/89 pazienti sono ancora in trattamento con amatuximab (al 12 aprile 2012) Hassan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7030)

7031: Confronto dell’impatto prognostico della risposta metabolica e di quella radiologica dopo chemioterapia d’induzione nel mesotelioma pleurico maligno resecabile: studio multicentrico – Tsutani Y et al Obiettivo dello studio Valutare l’utilità della risposta metabolica alla FDG-PET rispetto alla risposta radiologica (secondo i criteri RECIST modificati) nel MPM in stadio clinico T1–3 N0–2 M0 (epitelioide: 76%; bifasico: 20%; sarcomatoide: 4%), dopo chemioterapia d’induzione, allo scopo di formulare una prognosi clinica  Tipo/disegno dello studio HRCT e FDG-PET sono state effettuate prima e dopo la chemioterapia d’induzione a base di platino in 50 pazienti affetti da MPM in stadio clinico T1–3 N0–2 M0 sottoposti a EPP  irradiazione emitoracica post- operatoria Una riduzione superiore al 30% del valore di captazione massimo standardizzato del tumore (SUVmax) classificava il soggetto come responder metabolico Risultati chiave La mediana della sopravvivenza globale (OS) è stata di 20,5 mesi dalla diagnosi (IC 95%: 15,0–26,0 mesi) Quattordici pazienti sono stati classificati come responder metabolici (28%) e 36 come non responder (72%) La risposta metabolica è risultata significativamente correlata alla OS, con la mediana della OS non raggiunta per i responder metabolici (OS a 3 anni: 60,0%) vs. 18,7 mesi (IC 95%: 13,3–24,2 mesi; OS a 3 anni: 26,5%) per i non responder (p=0,025) La riduzione del SUVmax (%) (p=0,010) e il sottotipo epitelioide (p=0,044) erano fattori indipendenti per la OS Conclusioni chiave La risposta metabolica alla FDG-PET è risultata maggiormente predittiva della prognosi rispetto alla risposta radiologica alal HRCT dopo chemioterapia d’induzione in pazienti affetti da MPM resecabile Tsutani et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7031)

7089: Studio di associazione sull’intero genoma relativo alla sopravvivenza di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con chemioterapia a base di irinotecan e cisplatino Ji-Youn Han et al Center for Lung Cancer, National Cancer Center, Goyang, Corea del Sud

Disegno dello studio e caratteristiche basali Campioni di sangue prospetticamente raccolti da 139 pazienti che avevano partecipato a due studi di fase II sul trattamento di prima linea con irinotecan e cisplatino (IP) Pazienti affetti da ED-SCLC È stato condotto uno studio analitico sull’intero genoma (GWAS) utilizzando come endpoint la sopravvivenza globale (OS) Il DNA della linea germinale è stato genotipizzato utilizzando array Affymetrix 5.0 o 6.0 Aggiustamenti eseguiti per età, performance status (PS) e genere Sono stati selezionati gli SNP più promettenti con p<1 x 10−6 nelle analisi di associazione allelica del GWAS Le associaizoni tra la OS e i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono state valutate con l’analisi di regressione multivariata di Cox Caratteristiche n (%) Età, anni Mediana (intervallo) 64 (33–79) Genere Maschi 126 (91) Femmine 13 (9) ECOG PS 0 o 1 103 (74) 2 36 (26) ED-SCLC, carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso Han et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7089) 103 103

Risultati: SNP associati alla sopravvivenza Allele di rischio/allele di controllo Modello genetico HR (IC 95%) P* rs16950650 T/C Dominante 30,2 (8,3–109,0) 2,1 x 10-7 rs7186128 G/A Additivo 2,5 (1,7–3,5) 3,8 x 10-7 rs17574269 7,6 (3,4–16,6) 4,5 x 10-7 rs8020368 C/T Recessivo 3,4 (2,1–5,5) 3,5 x 10-7 rs4655567 C/G 4,9 (2,7–9,0) 3,1 x 10-7 rs2018683 T/G 7,8 (3,4–17,7) 8,0 x 10-7 rs2166219 5,8 (2,9–11,7) 8,4 x 10-7 È stato genotipizzato un totale di 426.019 SNP e 343.530 SNP hanno superato il controllo di qualità (HWE, p<10-7, frequenza dell’allele meno comune >1%) rs4655567, rs8020368, rs2018683 e rs17574269 sono risultati significativamente associati a refrattarietà della recidiva *Analisi di regressione multivariata del rischio proporzionale di Cox Effettuati aggiustamenti per età (continua), genere (maschi o femmine) e ECOG PS (0, 1 o 2) Han et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7089)

Conclusioni Sette polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) hanno evidenziato un’associazione significativa con la OS I pazienti con genotipi rs16950650 CT, rs7186128 AG o GG, rs17574269 AG, rs8020368 CC, rs4655567 CC, rs2166219 TT e rs2018683 TT hanno mostrato una minore OS rispetto ai pazienti con gli alleli di controllo Questo studio analitico esplorativo sull’intero genoma ha identificato SNP candidati che potrebbero essere predittivi dell’outcome clinico in pazienti affetti da SCLC trattati con chemioterapia a base di irinotecan e cisplatino È necessaria un’ulteriore convalida replicando lo studio Han et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7089)

TUMORI RARI

7033: Studio di fase II di cixutumumab (IMC-A12) nelle neoplasie del timo – A Rajan et al Obiettivo dello studio Valutare l’attività di cixutumumab, un anticorpo monoclonale IgG interamente umano anti-IGF- IR, in pazienti affetti da recidiva di timoma (T) e di carcinoma timico (TC) Tipo/disegno dello studio I pazienti (n=49) sono stati trattati con cixutumumab (20 mg/kg e.v. ogni 3 settimane) fino alla comparsa di progressione o tossicità Outcome clinico: tasso di risposta Risultati chiave In 37 pazienti con T valutabili sono state registrate 5 (14%) PR, 8 (76%) SD e 4 (11%) PD I valori corrispondenti per i 12 pazienti con TC erano 0, 5 (42%) e 7 (58%) La mediana della PFS è stata di 40 e 6 settimane, rispettivamente per T e TC Gli AE di Grado 3/4 correlabili a cixutumumab comprendevano iperglicemia (8%), iperuricemia, perdita di peso, aumento delle lipasi, dolore toracico (5% ciascuno) e innalzamento dell’AST (3%); due pazienti sono deceduti 9/33 pazienti hanno sviluppato sintomi autoimmunitari Conclusioni chiave La monoterapia con cixutumumab è ben tollerata e attiva nel T L’attività nel TC non merita ulteriori indagini PR, risposta parziale, SD, malattia stabile; PD, progressione di malattia Rajan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7033)

7104: Trial prospettico di fase II della chemioterapia di induzione con docetaxel/cisplatino nel trattamento del tumore epiteliale timico in stadio III/IV di Masaoka Silvia Park et al Divisione di Ematologia-Oncologia, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School di Medicine, Seoul, Corea del Sud

Pazienti affetti da TET Disegno dello studio Studio in aperto, di fase II, non randomizzato, che ha arruolato pazienti affetti da TET in stadio III/IV di Masaoka alla presentazione, istologicamente accertato Pazienti affetti da TET In stadio III/IV di Masaoka, non resecabile Giorno 1 Docetaxel 75 mg/m2 Giorno 1 Cisplatino 75 mg/m2 ogni 3 settimane x 3 cicli Resezione chirurgica Se PD  ritiro TET, tumore epiteliale timico Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7104)

Caratteristiche basali n (%) Età, mediana (intervallo) 54 (15–68) Sesso: maschi/femmine 16 (59,3) / 11 (40,7) Stadio di Masaoka III 8 (29,6) IVA 17 (63,0) IVB 2 (7,4) Tipo istologico OMS tipo B1 tipo B2 3 (11,1) tipo B3 5 (18,5) tipo C Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7104)

Risultati: trattamento dopo induzione con docetaxel/cisplatino Resezione completa (+) n=17 (89,5%) RT post-op., n=8 Resezione chirurgica (+) n=19 (70,4%) CT post-op., n=6 Resezione completa (–) n=2 (10,5%) RT+CT post-op., n=2 Totale N=27 RT palliativa, n=3 Resezione chirurgica (–)* n=8 (29,6%) CT palliativa, n=4 Perdita al follow-up, n=1 Tasso di risposta al termine del trattamento neoadiuvante con docetaxel/cisplatino : PR 17 (63,0%) SD 10 (37,0%) Principali effetti collaterali dopo il trattamento neoadiuvante con docetaxel/cisplatino: anoressia (n=1), nausea (n=2), alopecia (n=1) di Grado 3 *Motivi della mancata resezione chirurgica in 8 pazienti: decisione del chirurgo, n=5; rifiuto del paziente, n=2; solo RT in base alla malattia minima residua, n=1 Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7104)

Risultati: OS e PFS OS a 4 anni: 79,4% PFS a 4 anni: 40,6% Resezione completa (+) Resezione completa (–) 100 80 60 40 20 Sopravvivenza globale (%) 0 10 20 30 40 50 60 Tempo dalla diagnosi iniziale (mesi) p=0,0589 OS a 4 anni: 79,4% 100 80 60 40 20 Sopravvivenza libera da progressione (%) 0 10 20 30 40 50 60 Tempo dalla diagnosi iniziale (mesi) p=0,2680 PFS a 4 anni: 40,6% Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7104)

Conclusioni Il trattamento neoadiuvante con docetaxel/cisplatino è ben tollerato e attuabile Anoressia (n=1), nausea (n=2), diarrea (n=3), alopecia (n=1) di Grado 3 Il trattamento neoadiuvante con docetaxel/cisplatino ha migliorato la resecabilità chirurgica in pazienti affetti da tumore epiteliale timico avanzato Park et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7104)

ASCO 2012 1-5 giugno 2012 | Chicago, USA Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform ASCO 2012 1-5 giugno 2012 | Chicago, USA Sponsorizzato da Eli Lilly & Company Eli Lilly & Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione