Effetto del digiuno (fasting) su malattie ed invecchiamento Dalla restrizione calorica ai digiuno-mimetici

Potenziali strategie per aumentare lifespan ed healthspan nell’uomo Inibire l’asse GH/IGF-1 con farmaci Restrizione proteica e diete digiuno-mimetiche Inibire l’asse TOR/S6 con farmaci Modulazione delle sirtuine con farmaci Inibizione della infiammazione con farmaci Uso cronico della metformina (un farmaco che porta all’attivazione di un circuito molecolare anti-TOR mimando un aumento del rapporto AMP/ATP tipico della riduzione dell’apporto di nutrienti)

Restrizione calorica (20-40%) riduzione dell’intake calorico senza malnutrizione Effetto (riduzione) su: Insulina e insulin-like signaling TOR Glucosio-RAS-PKA signaling Unica modalità nota in grado di estendere il lifespan in tutte le specie Effetto su lifespan ed healthspan

Che cosa succede nell’Uomo? Primati (scimmie): due studi di restrizione calorica NIA: non c’è estensione di lifespan Univ- Wisconsin: c’è effetto La dieta usata ed il background genetico sono diversi: -> quindi forse l’effetto c’è ma occorre ottimizzare regime dietetico ed avere un “giusto” assetto genetico Studio CALERIE nell’uomo: 2 anni di restrizione calorica (25%): riduzione di marker infiammatori e di rischio cardiovascolare

Effetto della restrizione calorica Due modelli alternativi/complementari: Protegge dallo stress età dipendente dovuto alla produzione ed accumulo di proteine/molecole tossiche Causa uno stress “protettivo” che promuove la “ormesi”, una condizione “positiva”della cellula causata dall’esposizione continua a lieve stress

Alternative alla restrizione calorica Digiuno, digiuno intermittente, digiuno periodico: in specie modello hanno effetti simili ed agiscono con simili meccanismi alla CR Restrizione di macronutrienti: senza riduzione di apporto calorico, riduzione di specifici nutrienti Restrizione proteica: effetti paragonabili in sistemi modello alla CR Dieta ricca in carboidrati e povera in proteine: estensione del lifespan, anche se aumenta il grasso corporeo Dieta ristretta per un singolo aminoacido essenziale (esempio metionina) ha effetti simili alla CR totale Restrizione del tempo di nutrizione giornaliero: Topi che possono mangiare solo per 8-9 ore al giorno sono >>> resistenti ad una dieta obesogenica Nel week-end possibile mangiare ad libitum mantenendo gli effetti protettivi

Digiuno intermittente e prolungato PF: digiuno di ≈2 giorni periodico (una volta al mese…) IF: 1 giorno digiuno 1 giorno cibo Topo: digiuno porta a riduzione di IGF-1, down-regolazione di PI3K-AKT, riduzione di TOR-S6K, riduzione di adenilato ciclasi/PKA Attivazione di fattori di trascrizione della famiglia di forkhead IF e PF prevengono o ritardano la progressione di diabete, infarto, ictus, malattie di Alzheimer e Parkinson

Restrizione di singolo aminoacidi TOR: attivato da aminoacidi (abbondanza di nutrienti) GCN2: attivazione da carenza di aminoacidi -> attivazione del fattore di trascrizione ATF4

Diete “digiuno-mimetiche” Diete che tentano di mimare l’effetto del digiuno (IF o PF) Basso contenuto calorico/proteico basata su vegetali, barre energetiche, drink energetici, vitamine/minerali) Fornisce circa 1000 Kcal/giorno (10% protein, 45% grasso, 45% carboidrati)

Effetti della dieta digiuno mimetica nei roditori Topi iniziano la dieta a 16 mesi (mezza età): due cicli di 4 giorni/mese, ad libitum nel resto del tempo Peso corporeo inferiore nei topi sottoposti a dieta, ma il consumo calorico in rapporto al peso è identico con il controllo I cambi in livelli di glucosio, corpi chetonici, livelli di IGF-1 che si osservano durante I giorni di dieta sono sempre reversibili nel periodo di nutrimento ad libitum

Protezione da tumori

Ridotta infiammazione

Ringiovanimento del profilo ematopoietico e rallentamento della “immuno-senescenza”

Effetti sul coordinamento motorio, memoria

Aumentata neurogenesi nell’adulto

Effetto su lifespan (mediana vs massimo)

Studio pilota nell’uomo