Prof. Maurizio Salvadori Direttore S.O.D. Nefrologia dei Trapianti e Dialisi AOU Careggi Firenze

Patologie rare di interesse nefrologico Malattie cistiche renali: - ARPKD - Nefronoftisi - Rene a spugna midollare Tubulopatie Cistite interstiziale  Fibrosi retroperitoneale Amiloidosi Malattia di Anderson Fabry Sindrome di Alport Sclerosi Tuberosa Microangiopatia trombotica: -Sindrome emolitico-uremica -Porpora trombotica trombocitopenica Vasculiti paucimmuni: -Sindrome di Goodpasture -Granulomatosi di Wegener -Poliartrite microscopica Malattie del metabolismo degli aminoacidi: -Cistinuria Crioglobulinemia Porpora anafilattoide Malattia di Von Hippel Lindau

Malattie rare ancora non riconosciute Malattia membrane sottili Glomerulopatia immunotattoide Glomerulopatia fibrillare Glomerulonefrite membrano-proliferativa ED ALTRE……………….

Criticità Definizione non sempre univoca Scarso interesse scientifico Scarso interesse “industriale” Scarsa collaborazione dei clinici alla segnalazione ed alla “conoscenza” Inadeguatezza delle risorse da destinare alla ricerca ed alla assistenza

Farmaci orfani Farmaco non diffuso dall'industria farmaceutica per ragioni economiche ma che risponde a un bisogno di salute pubblica

Interesse industriale Terapie ad altissimo costo Per tutta la vita Agalsidase β Agalsidase α

Farmaci derivati da altre patologie Off label Rituximab Crioglobulinemia Vasculiti Anticorpi monoclonali Eculizimab Microangiopatia trombotica Inibitori del Proteosoma Bortezomib Amiloidosi ARPKD ? Sirolimus Inibitori mTOR Sclerosi tuberosa Everolimus

FUTURO Nuove conoscenze sulle malattie rare Nuovi e vecchi farmaci Ricerca ed applicazione

SCLEROSI TUBEROSA EVEROLIMUS AMILOIDOSI BORTEZOMIB ESPERIENZA TERAPEUTICHE INNOVATIVE S.O.D NEFROLOGIA DEI TRAPIANTI E DIALISI AOU CAREGGI FIRENZE CRIOGLOBULINEMIA MISTA ESSENZIALE TIPO II E III HCV CORRELATA RITUXIMAB INTERFERON RITUXIMAB MMF VASCULITI SCLEROSI TUBEROSA EVEROLIMUS AMILOIDOSI BORTEZOMIB

Le Amiloidosi Amiloidosi primarie (AL) Amiloidosi Familiari (AF) Istituto Superiore di Sanità Malattie rare esenti da Ticket Amiloidosi primarie (AL) Amiloidosi Familiari (AF) Amiloidosi Secondarie (AA) Codice Esenzione : RCG 130

Il prelievo del Grasso PeriOmbelicale (GPO) Il percorso diagnostico-terapeutico LA DIAGNOSI Il prelievo del Grasso PeriOmbelicale (GPO) Un test semplice ed efficace per la diagnosi delle Amiloidosi sistemiche ( primarie, eredo-familiari e secondarie) Implementazione del metodo Corsi di Aggiornamento DVD didattico La Rete diagnostica dell’Area Fiorentina e Il REGISTRO UNICO

IL DVD

LA RETE DELL’AREA FIORENTINA…. …..verso una rete dell’Area Vasta O. Pistoia O.Borgo S. Lorenzo AOU Careggi - Centro di Riferimento Regionale O. Prato O.S.M.Nuova O.S.M.Annunziata O.Torregalli Centri di Prelievo GPO O.Figline Centri di Prelievo e Diagnosi

OBIETTIVI DEL REGISTRO UNICO DELL’AREA FIORENTINA • OSSERVATORIO EPIDEMIOLOGICO Dati Demografici e incidenza Raccolta dati alla Diagnosi e al F-up • OSSERVATORIO CLINICO Standardizzazione Delle Procedure Diagnostiche e Terapeutiche Registro Unico Area Fiorentina

Creazione del Registro Unico dell’Area Fiorentina A.O.U.C. Gennaio 1989 A.S.F. Gennaio 2000 Gennaio 2001 Creazione del Registro Unico dell’Area Fiorentina CASI RACCOLTI (Novembre 2009) = 178 (102 F, 76M) Età mediana : 75 anni ( 50-97) AL 118, AF 15, AA 22 INCIDENZA MEDIA 2005-2008 = 24 ± 9 casi per milione di abitanti incidenza USA (1950-1989): 8,9 casi AL /Milione di abitanti/anno (Contea di Olmsted, Minnesota)

I NUOVI FARMACI per le AMILOIDOSI AL Terapia convenzionale I NUOVI FARMACI per le AMILOIDOSI AL ● Bortezomib (Velcade) (uso off-label) inibitore del proteasoma  inattivazione di NF-kB  apoptosi (studi clinici fase II e III) nb : rapidità di risposta ed elevata efficacia ● Lenalidomide (Revlimid) (uso off-label) analogo della Thalidomide con minore neurotossicità (studio clinico fase II

I NUOVI FARMACI per le AMILOIDOSI EREDO-FAMILIARI (AF) Nuovi approcci I NUOVI FARMACI per le AMILOIDOSI EREDO-FAMILIARI (AF) Prevenzione della fibrillogenesi mediante stabilizzazione della molecola tetramerica della Transtiretina (TTR) con piccole molecole tipo NSAIDS (Diflunisal) o DOXICICLINA (Laura Dember, kidney Int 2005)

Ambulatorio dell’Amiloidosi Azienda Ospedaliero Universitaria di Careggi SOD NEFROLOGIA E NEFROLOGIA DEI TRAPIANTI Centro Regionale di Riferimento per lo studio e la cura dell’Amiloidosi Ambulatorio dell’Amiloidosi Visite e Prelievo del Grasso Periombelicale Dr Franco Bergesio e Dr Federico Perfetto Si ringrazia l’ Associazione Amiloidosi Italiana e DO.RI.TA

Le Amiloidosi Amiloidosi primarie (AL) Amiloidosi Familiari (AF) Istituto Superiore di Sanità Malattie rare esenti da Ticket Amiloidosi primarie (AL) Amiloidosi Familiari (AF) Amiloidosi Secondarie (AA) Codice Esenzione : RCG 130

KIDNEY IN TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX

Renal involvement Angiomyolipomas Polycystic kidney disease Oncocitoma Carcinomas

Angiomyolipomas Different cell components can vary lesion to lesion One cell type can be dominant Epithelioid cells can exhibit: Mitotic activity Nuclear atypia Variable size Variable forms Often contain patches of smooth-muscle cells with nuclear atypia and mitotic figures Typically do not behave in a malignat fashion Very rarely can infiltrate the surrounding tissue Can be identified in liver, ovary, fallopian tube, spermatic cord, palate and colon Prevalence varies with age First detected during childhood and continues into adulthood. Commonly bilateral 85% revealed angiomyolipomas 1 80% of children developed renal lesions by age 10.5 years 2 75 % angiomyolipomas 17% renal cysts Increased in size and/or number in about 60% No gender predominance Often express receptors for estrogen and progesterone 1 Rakowski SK et al 2006. Kidney Int 70:1777-1782 2 Ewait DH et al 1998. J Urol 160:141-145

Angiomyolipomas Morbidities Acutely retroperitoneal hemorrhage Life-threatening Sudden and painful The risk is 25-50% Correlated with: Tumor size (> 3 cm) Micro or macroaneurysms size (>5 mm) Nephrectomy in unnecessary (risk of ESRD) Embolization is the preferred therapy Aggressive phenotype Rarely can recur after resection Metastasize Even be fatal Size greater than 8 cm More than 1 mitotic figure 50 high-power fields Evidence of necrosis Chronic kidney disease and ESRD Due to infiltration and coalescence Important to preserve renal function if at all possible Surgical approach is dangerous

Regulation of cell growth and proliferation by TSC Siroky BJ et al. (2009) Renal involvement in tuberous sclerosis complex and von Hippel–Lindau disease: shared disease mechanisms? Nat Clin Pract Nephrol doi:10.1038/ncpneph1032

BASALE 12 mesi

AMILOIDOSI

Dove?, come? e a chi indirizzare i pazienti ? www.amiloidosifirenze.it

La Terapia Il percorso diagnostico-terapeutico LA TERAPIA Terapia convenzionale Nuovi approcci CPHPC (G J.Gillmore and P.N Hawkins, Nature Neph 2006)