RESIDUI & MRL GIOVANNI RE DVM, PhD, Dip.ECVPT Dipartimento di Scienze Veterinarie Università di Torino Presidente Ordine Medici Veterinari AL Torino 18 luglio 2016

RESIDUI DI XENOBIOTICI NELLE DERRATE DI ORIGINE ANIMALE ECVPT RESIDUI DI XENOBIOTICI NELLE DERRATE DI ORIGINE ANIMALE RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTE PICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI SVOLGERE AZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA PERVENUTI AGGIUNTI NEOFORMATI INTENZIONALI ACCIDENTALI x terapia x frodi

RESIDUI DI XENOBIOTICI NELLE DERRATE DI ORIGINE ANIMALE ECVPT RESIDUI DI XENOBIOTICI NELLE DERRATE DI ORIGINE ANIMALE RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTE PICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI SVOLGERE AZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA ESTRAIBILI NON ESTRAIBILI (bound residues)

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI Le moderne tecniche di indagine analitica hanno consentito di passare dal concetto di residuo zero (L. 283 30/4/62) a quello dell’assenza di residui che implichino un rischio per la salute del consumatore “TOLLERANZA RESIDUALE” Reg. CEE 2377/90 “MRL” Quindi, limitatamente ad alcune molecole, esisterebbe una quantità di residuo la cui assunzione giornaliera per tutta la vita è priva di effetti indesiderati per il consumatore ADI = DOSE ACCETTABILE GIORNALIERA

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI COME VIENE STABILITO IL VALORE DI ADI? E’ NECESSARIO INNANZITUTTO STABILIRE IL NOEL NO OBSERVED EFFECT LEVEL = Quantità di xenobiotico (farmaco o residuo) che non dà luogo ad effetti biologici apprezzabili se somministrato nella dieta ad animali di laboratorio per lunghi periodi di tempo (intera vita biologica). Unità di misura = ppm ppb  ppt

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI GLI ESPERIMENTI VENGONO CONDOTTI SU SPECIE DIVERSE (ALMENO DUE, RODITORI E NON) AL FINE DI CALCOLARE IL NOEL PER LA SPECIE PIU’ SENSIBILE IL VALORE DI NOEL DEVE POI ESSERE TRASFORMATO IN “ADI ANIMALE” = QUANTITA’ DI XENOBIOTICO (x Kg p.v.) CHE PUO’ ESSERE ASSUNTA PER TUTTA LA VITA DELL’ANIMALE SENZA LA COMPARSA DI EFFETTI BIOLOGICI NOEL x CONSUMO MEDIO GIORNALIERO  ASSUNZIONE GIORNALIERA  RAPPORTO AL Kg DI PESO = ADI

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI L’ADI ANIMALE DEVE POI ESSERE TRASFORMATO IN “ADI PER L’UOMO” DIVIDENDO L’ADI ANIMALE PER UN FATTORE DI ABBATTIMENTO IN GENERE = 100 (10, fattore di variabilità interspecifica, x 10, fattore di variabilità intraspecifica) IN CASO DI SPERIMENTAZIONE INSUFFICIENTE O PER SOSTANZE CON POSSIBILI EFFETTI TERATOGENI O CANCEROGENI SI UTILIZZANO FATTORI PIU’ ELEVATI (200, 500, 1000, 2000)

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI Consumo cibo/giorno Peso corporeo No Effect Level (mg/Kg nella dieta) ADI animale (mg/Kg peso) Abbattimento con fattori di sicurezza ADI uomo (mg/Kg peso) MRL NELLE DERRATE ALIMENTARI (mg o g/Kg)

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI PANIERE ALIMENTARE SOGGETTO ADULTO (~ 60 Kg) CONSUMO GIORNALIERO PARI A 1.5 Kg COSTITUITI DA ALMENO 500 g DI CARNE (300 g DI MUSCOLO + 100 g DI FEGATO + 50 g DI GRASSO + 50 g DI RENE) SI CONSIDERANO INOLTRE 200 g DI UOVA E/O 1.5 L DI LATTE, 50 g DI MIELE

MRL & RESIDUI DI FARMACI NEGLI ALIMENTI ECVPT MRL = Maximum Residue Level o LMR = Limite Massimo Residuale CONCENTRAZIONE MASSIMA DI RESIDUI DI UN DETERMINATO COMPOSTO E/O DEI SUOI METABOLITI AMMESSA IN UN TESSUTO ANIMALE EDIBILE, NEL LATTE, NELLE UOVA, NEL MIELE Le industrie farmaceutiche indicano dei TEMPI DI ATTESA stabiliti mediante prove di cinetica ematica e residuale che vengono stimati ADEGUATI dagli organi preposti in modo che nella derrata i residui presenti non superino gli MRL prescritti dalla legge

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL = Maximum Residue Level o LMR = Limite Massimo Residuale ALLEGATO 1: sono incluse sostanze per le quali sono stati fissati valori di MRL DEFINITIVI ALLEGATO 2: sono incluse sostanze non soggette a MRL ALLEGATO 3: sono incluse sostanze per le quali sono stati fissati MRL PROVVISORI ALLEGATO 4: sono incluse sostanze per le quali NON possono essere fissati valori di MRL REGOLAMENTO n. 2377/90 EU

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL = Maximum Residue Level o LMR = Limite Massimo Residuale Per ogni farmaco incluso negli ALLEGATI 1 e 3 devono essere indicati: 1) sostanza farmacologicamente attiva 2) residuo “marcatore” 3) specie animale 4) valore di MRL (in g/Kg o p.p.b.) 5) tessuti campione 6) altre disposizioni (es: metodica analitica) 7) per allegato 3: data di scadenza MRL provvisorio REGOLAMENTO n. 2377/90 EU

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL = Maximum Residue Level o LMR = Limite Massimo Residuale MRL T.S. giorni ppm QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI FARMACO NELLA DERRATA SCENDONO AL DI SOTTO DEL VALORE DI MRL PUO’ ESSERE STABILITO IL TEMPO DI ATTESA T.A. = TEMPO CHE DEVE INTERCORRERE TRA L’ULTIMO TRATTAMENTO ED IL RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI INFERIORI AL MRL NELLA DERRATA

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI TEMPO DI ATTESA DIPENDE: 1) DALLE CARATTERISTICHE DEL FARMACO (lipo/idrosolubilità, legame F-P, biotrasformazione) 2) DAL VALORE DI MRL (tollerabilità) 3) DALLA FORMA FARMACEUTICA (sospensione, soluzione) 4) DALLE CARATTERISTICHE DEL VEICOLO (idromiscibilità, solubilità, lipofilia) 5) DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE 6) DALLE CARATTERISTICHE DEL TESSUTO O DERRATA (vascolarizzazione, pH, contenuto di lipidi o proteine)

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI REGOLAMENTO N. 37/2010 EU

MRL & RESIDUI DI FARMACI ECVPT MRL & RESIDUI DI FARMACI REGOLAMENTO N. 37/2010 EU