EPILESSIA in ETA’ EVOLUTIVA U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione Sezione di Neuroscienze dello Sviluppo IRCCS G. Gaslini

EPILESSIA Malattia cronica caratterizzata dal ripetersi spontaneo di fenomeni detti crisi epilettiche CRISI EPILETTICA fenomeno caratterizzato dalla scarica improvvisa (parossistica) simultanea (sincrona) ed eccessiva (iper) dei neuroni nella loro globalità (crisi generalizzata) o in gruppi variamente localizzati (crisi parziale) Ipersincronizzazione neuronale parossistica

Soglia convulsiva Fattori genetici/costituzionali Età Condizioni fisiologiche (iperpnea, ciclo mestruale) Condizioni patologiche (febbre, ipossia, ipoglicemia, squilibri idroelettrolitici, lesioni cerebrali) Stimolo esogeno Stimolo endogeno Stimolo globale crisi generalizzata Stimolo localizzato crisi focale

FISIOPATOLOGIA Crisi generalizzata Crisi parziale La scarica interessa fin dall’inizio i 2 emisferi (coinvolgimento simultaneo della corteccia cerebrale nella sua globalità) compromissione della vigilanza Crisi parziale La scarica interessa un gruppo particolare di neuroni di un solo emisfero (zona epilettogena) crisi parziale semplice non vi è alcuna modificazione della coscienza crisi parziale complessa vi è una alterazione qualitativa della coscienza una crisi parziale può evolvere in una crisi generalizzata quando la scarica diffonde ad entrambi gli emisferi crisi parziale con secondaria generalizzazione

CARATTERISTICHE SEMEIOLOGICHE DELLE CRISI EPILETTICHE Crisi generalizzate Crisi tipo “grande male” Perdita di coscienza Fase tonica con rigidità diffusa (caduta a terra, morsicatura lingua, grido). Cianosi. Durata 10-20 secondi. EEG: PP Fase clonica con contrazioni muscolari ritmiche e ampie. Durata 20-30 secondi. EEG: PO Fase post critica con sonno-sonnolenza Eventuale perdita controllo sfinterico durante o dopo la crisi. Nessun ricordo.

Assenze Crisi di brevissima durata la cui manifestazione principale è una attenuazione o una sospensione della coscienza Assenze tipiche (tipo “Piccolo Male”) - si correlano ad attività EEG caratterizza da PO 3-3,5 Hz bilaterali e sincrone - hanno esordio e fine brusche - alterazione isolata della coscienza (assenza semplice) - eventuali fenomeni motori minori (mioclonie palpebrali, perdita tono muscolare) assenze complesse con automatismi (frequenti se la scarica ha durata > 10 sec) Assenze atipiche

Altre crisi generalizzate Crisi miocloniche generalizzate scosse bilaterali e simmetriche in assenza di alterazione percettibile della coscienza EEG critico: scarica di PPO bilaterali sincrone e simmetriche Crisi cloniche scosse cloniche bilaterali (spesso asimmetriche) di durata variabile concomitanti ad alterazione della coscienza, seguite da obnubilazione post – critica EEG critico: scariche di complessi PO e PPO Crisi toniche contrazione muscolare sostenuta protratta per alcuni secondi associata ad alterazione della coscienza, apnea e altre manifestazioni vegetative crisi toniche assiali / assorizomeliche EEG critico: scarica reclutante di PP generalizzate si osservano nelle encefalopatie epilettogene dell’infanzia Crisi atoniche Risoluzione del tono posturale con caduta (talora anche solo del capo) si osservano nelle encefalopatie epilettogene dell’infanzia

Crisi parziali semplici Attivazione parossistica della funzione specifica di quel gruppo neuronale Crisi parziali semplici Crisi versive: rotazione capo, occhi e tronco verso il lato opposto alla scarica (area 8 premotoria lobo frontale) Crisi “jacksoniane” motorie: contrazioni cloniche localizzate a un distretto muscolare. Eventuale “marcia” secondo la rappresentazione somatotopica (area prerolandica) Crisi “jacksoniane” sensitive: sensazioni tattili, termiche o dolorifiche localizzate. Eventuale “marcia” (area retrorolandica) Crisi vegetative: turbe parossistiche viscerali (tachicardia, turbe vasomotorie) Crisi psichiche: ideazione forzata, emozioni improvvise, allucinazioni Crisi sensoriali: sensazioni visive, uditive Crisi verbali: verbigerazione, parole o frasi sconnesse

crisi epilettiche parziali a sintomatologia complessa CRISI PARZIALI crisi epilettiche parziali a sintomatologia complessa Crisi psicomotorie: stato di coscienza alterato qualitativamente (deja-vu) e automatismi complessi Talvolta crisi con abolizione della funzione (fenomeno dell’interferenza) Deficit post-critico transitorio (es. paralisi di Todd)

Stato di Male: crisi prolungata o successione di crisi senza completa ripresa dello stato di coscienza o della funzione Generalizzato Focale Convulsivo Non convulsivo

EPILESSIA - EPIDEMIOLOGIA Incidenza: 35-50 / 100000 abitanti per anno (m. 0,4%) Prevalenza: 300-800 / 100000 (3-8%) variazioni con l’età Esordio: 50% entro i 10 anni 2/3 entro i 20 anni Incidenza pop. infantile: 60-120 / 100000 decrescente > 11-12 anni nella pop. giovane adulta: 20 / 100000 tra 40-50 anni: lieve ripresa

EPILESSIE e SINDROMI EPILETTICHE Si classificano 1) sulla base sintomatologica: epilessie generalizzate epilessie parziali o focali 2) sulla base eziopatogenetica epilessie idipatiche epilessie sintomatiche epilessie criptogenetiche

CARATTERISTICHE SPECIFICHE DELL’ETA’ INFANTILE Primo anno: crisi generalizzate con breve perdita di coscienza, fenomeni motori spesso parziali, emilateralizzazione (immaturità delle connessioni interemisferiche) Secondo-terzo anno: crisi più simili a quelle dell’adulto Localizzazione prevalente delle alterazioni EEG: < 4-5 anni: occipitale 6-10 anni: centro-temporale pubertà: temporale e parietale

Durata di malattia: 2-3 anni / tutta la vita 13-15 anni in media Tendenza spontanea alla guarigione (nell’80% dei casi) variabile secondo le differenti sindromi epilettiche: totale per E. a parossismi rolandici, in 1-5 anni 50% per E. generalizzate primarie PM, in tempo variabile 50% per E. parziali post-traumatiche, in 5 anni Proporzione elevata di E. benigne Minoranza di E. severe, vere Encefalopatie epilettogene (ovvero encefalopatie in cui l’epilessia condiziona pesantemente il globale sviluppo psicomotorio del bambino)

SINDROMI EPILETTICHE dell’ETA’ INFANTILE SINDROME DI WEST Encefalopatia epilettica caratterizzata da Crisi di spasmo Ipsaritmia Arresto/regressione psicomotoria Età: 3 mesi-12 mesi (max 6-12 mesi) Forme sintomatiche (circa 2 /3 dei casi) [encefalopatie anossiche, encefalopatie da infezioni intrauterine, malformazioni cerebrali, encefalopatie metaboliche, sclerosi tuberosa] Forme criptogenetiche

SINDROME di LENNOX-GASTAUT Encefalopatia epilettica caratterizzata da Crisi pluriquotidiane e polimorfe (crisi toniche, crisi atoniche, assenze atipiche) Arresto-regressione psicomotoria EEG: alterazioni diverse secondo il tipo di crisi. Caratteristiche scariche di PP rapide (10 Hz) di voltaggio elevato corrispondenti alle crisi toniche Il sonno attiva le crisi toniche generalizzate Frequenti stati di male (sia tonici che stati di assenza atipica) Età: 2-10 anni (max 3-5anni) Forme sintomatiche Forme criptogenetiche Prognosi grave – Frequente farmacoresistenza (politerapia)

Epilessia – assenze del bambino Epilessia generalizzata idiopatica Età: 3-13 anni Piccolo male “assenza” (3-8 anni). Assenze tipiche semplici o complesse. Buona risposta agli AED con prognosi favorevole Epilessia – assenze dell’ adolescente Piccolo male a esordio giovanile Assenze + rare associate a crisi generalizzate tipo grande male al risveglio (nell’80 % dei casi) Buona risposta al trattamento Epilessia mioclonica giovanile Piccolo male impulsivo di Janz: Età: 12-18 anni) Crisi miocloniche (in genere al risveglio) + crisi generalizzate tonico-cloniche (nel 90 % dei casi) + assenze brevi Fotosensibilità connrisposta fotoparossistica all’EEG Spesso farmacodipendenza Epilessia geneticamente determinata (cromosoma 6, cromosoma 15)

STATO di MALE ELETTRICO con PO CONTINUE in SONNO LENTO (ESES) Età 3-14 anni Attività EEG parossistica > 85% del tempo di sonno Arresto e regressione delle funzioni cognitive SINDROME di LANDAU-KLEFFNER (Afasia acquisita con epilessia) Età 3-6-aani Destrutturazione funzione verbale in bambini fino a quel momento normali (iniziale agnosia verbale) Epilessia con focalità temporale uni o bilaterale con crisi focali o generalizzate (presenti nel 75 % dei bambini affetti) EEG con attività parossistica bilaterale predominante sulle regioni TP attivata in sonno talora anche senza crisi manifeste Altri disturbi psichici (ipercinesia, atipie comportamentali)

EPILESSIA BENIGNA a PAROSSISMI ROLANDICI Età 5-14 anni (max 7-10 anni) Crisi poco frequenti, in sonno, parziali o con secondaria generalizzazione Crisi motorie o sensitivo-motorie emilaterali (emifacciali soprattutto) EEG: anomalie a sede rolandica, medio temporale unilaterali o bilaterali. Attivazione in sonno. Evoluzione favorevole (in genere guarigione in adolescenza) Familiarità Terapia non indispensabile

MANIFESTAZIONI CRITICHE NON EPILETTICHE Crisi anossiche Spasmi respiratori affettivi Crisi lipotimiche o sincopali Sindromi periodiche (dolori addominali ricorrenti, vertigine parossistica benigna)

Farmaci antiepilettici nell’età evolutiva In età pediatrica la terapia farmacologica dell’epilessia deve porsi due obiettivi fondamentali: il controllo delle crisi ed un’attenta sorveglianza sulla possibile comparsa di effetti collaterali che possono interessare non solo il versante biologico, ma anche quello cognitivo e comportamentale. Il trattamento non va disgiunto da una presa in carico globale del bambino epilettico in cui la patologia di base, le limitazioni che ne conseguono e la condizione di dipendenza dalla terapia, che richiede regolarità e precisione, possono interferire sull’equilibrio emotivo del bambino/ragazzo e dei suoi familiari.

1. Meccanismi d’azione Le crisi epilettiche possono essere prevenute sia abbassando l’eccitabilità dei gruppi neuronali da cui origina la scarica elettrica, sia impedendo la diffusione della scarica. I farmaci antiepilettici possono venire distinti in due grossi gruppi: Farmaci “antifocali” Farmaci “antidiffusivi”  Farmaci di prima e di seconda scelta

2. Meccanismi d’azione In caso di epilessia parziale o generalizzata convulsiva: Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti (e quindi della scarica neuronale ripetitiva ad alta frequenza), dei canali Ca2+ di tipo L e N, della trasmissione glutammaergica; Potenziamento della trasmissione GABAergica e dell’iperpolarizzazione post-PDS (aumento della conduttanza K+Ca2+-dipendente). In caso di epilessia generalizzata non convulsiva: Blocco dei canali Ca2+ di tipo T (a bassa soglia) Blocco della trasmissione glutammaergica Blocco dei recettori GABAb

Farmaci antiepilettici classici Fenobarbital (PB) Primidone (PRM) Benzodiazepine (BDZ) Fenitoina (PHT) Carbamazepina (CBZ) Etosuccimide (ESM) Valproato (VPA)

Nuovi farmaci antiepilettici Si sono progressivamente aggiunti nel corso degli ultimi venti anni, spesso sviluppati razionalmente, con l’intento cioè di agire sui bersagli molecolari che la ricerca di base ha indicato come significativi per l’epilettogenesi: 1. Lamotrigina (LTG) 2. Topiramato (TPM) 3. Oxacarbazepina (OXC) 4. Levetiracetam (LEV) 5. Felbamato (FBM) 6. Vigabatrin (VGB) 7. Gabapentin (GBP) 8. Tiagabina (TGB) L’uso dei nuovi farmaci antiepilettici va considerato solo nei casi in cui la monoterapia con farmaci tradizionali si sia verificata inefficace.

1. Metodologia In presenza di crisi epilettiche provocate e di patologie epilettogene trattabili, la terapia deve essere volta al controllo della malattia di base o del fattore precipitante. In presenza di epilessia la scelta del farmaco va fatta con riferimento alle indicazioni e al profilo di tollerabilità di ciascun principio attivo e rispetto alla forma in oggetto e all’età e al contesto clinico del bambino.

2. Metodologia Il trattamento va iniziato a basse dosi e si procede con incrementi posologici ulteriori solo in presenza di nuove crisi. La dose iniziale di mantenimento deve essere raggiunta mediante incrementi posologici graduali onde evitare la comparsa di effetti indesiderati e minimizzare gli eventuali effetti idiosincrasici del farmaco in uso. La terapia va proseguita a lungo termine, per almeno 1-2 anni ed in caso di sospensione va ridotta gradualmente (in almeno 6 mesi). La monoterapia è il trattamento di elezione per la minore incidenza di eventi avversi, la prevenzione di eventuali interazioni farmacologiche e i costi più contenuti. Nei pazienti con ricorrenza di crisi la dose di farmaco va gradualmente aumentata fino al conseguimento della remissione o fino alla dose massima tollerata. Nei pazienti che non rispondono può essere tentata una monoterapia alternativa od una politerapia.

Efficacia dei farmaci antiepilettici In circa il 50% dei pazienti l’iniziale monoterapia con il farmaco di prima scelta consente di bloccare o ridurre significativamente le crisi. Nella metà circa dei restanti pazienti il passaggio ad una monoterapia alternativa o ad una biterapia consente di bloccare o ridurre significativamente le crisi. Rimane pertanto il 20-30% dei pazienti iniziali che viene definito farmacoresistente (“persistenza delle crisi nonostante mono o pluriterapia appropriata e alla dose massima tollerata”).

Terapie non farmacologiche (in casi selezionati) Circa il 20% dei pazienti con epilessia farmacoresistente può trarre giovamento (scomparsa totale delle crisi nel 70-80% dei pazienti operati) dall’ablazione chirurgica della zona epilettogena (Munari et al, 1993). Altri tipi di chirurgia: -callosotomia -emisferectomia -stimolazione vagale Possibilità di intraprendere una dieta chetogena in casi pediatrici selezionati con epilessia farmacoresistente.

Problemi psicologici del bambino con epilessia 1. Problemi intellettivi E’ possibile ogni condizione neuropsicologica, dalla normalità intellettiva, alla disfunzione cerebrale minima, al deficit mentale. Se presenti, le turbe intellettive possono essere in rapporto a: - coesistente encefalopatia con ritardo mentale - tipo e frequenza delle crisi (caduta delle prestazioni ad es. nel PM assenza; decadimento mentale o rallentamento dello sviluppo intellettivo, ad es. nelle encefalopatie epilettiche) - terapia farmacologica “eccessiva”, per necessità nelle forme farmaco-resistenti o per terapie discutibili - inibizione all’apprendimento e alle esperienze maturative, possibili reazioni di tipo depressivo o aggressivo, secondarie principalmente a erronea attitudine educativa (atteggiamenti iperprotettivi, svalorizzanti; rifiuto familiare e/o extrafamiliare)

Problemi psicologici del bambino con epilessia 2 Problemi psicologici del bambino con epilessia 2. Turbe del carattere ed emotivo relazionali E’ possibile ogni tipo di disturbo psicopatologico (come per ogni soggetto con difficoltà croniche); più frequentemente si osservano: - rallentamento o regressione mentale e comportamentale, transitorie o permanenti, nelle encefalopatie epilettiche - “caratteropatia” epilettica con alternanza di viscosità ed esplosività, per scarso adattamento, ridotta tolleranza alle frustrazioni e modalità reattive abnormi; rara nel bambino; in possibile relazione con epilessia psicomotoria, forme farmacoresistenti e/o terapie impegnative - turbe adattive con labilità dell’umore, irritabilità, manifestazioni neurotiche o depressive - comparsa di “pseudocrisi” in età preadolescenziale, tipo conversione somatica (“isteroepilessia”) - vissuti di morte, nel bambino con crisi di GM - sentimenti di insicurezza per l’imprevedibilità del sopraggiungere delle crisi; coscienza di diversità o di malattia nel bambino grande con crisi persistenti.

DISTURBI COMPORTAMENTALI nel bambino epilettico Rallentamento psicomotorio-regressione psicomotoria  condizioni di stato di male elettrico o disfunzioni parossistiche diffuse Turbe adattive aspecifiche  reattive alla condizione di malato Iperattività-rallentamento  effetti collaterali dei farmaci Pseudo-crisi