Aspetti Clinici e Terapeutici del Reflusso Vescico-ureterale E. Merlini U.O. di Chirurgia Pediatrica A.O. Maggiore della Carità Novara

Anatomia della giunzione uretero-vescicale Le caratteristiche anatomiche del normale meccanismo a valvola includono: L’ingresso obliquo dell’uretere in vescica La sufficiente lunghezza dell’uretere intramurale e sottomucoso L’ adeguata fissazione dell’uretere al trigono

Teorie tradizionali sulla patogenesi del reflusso Il Reflusso è provocato da una congenita brevità del tratto intravescicale e sottomucoso dell’uretere. La lunghezza dell’uretere intravescicale dipende dal punto di origine dell’uretere dal dotto mesonefrico comune.

Anatomia della giunzione uretero-vescicale

RVU primitivo Acquisizioni recenti Definizione dei soggetti a rischio di reflusso Aspetti genetici e di biologia molecolare Riconoscimento dell’RVU neonatale come entità distinta dal reflusso diagnosticato in epoca successiva Identificazione della minzione disfunzionale come fattore concausale del reflusso Precisazione del ruolo del RVU nel determinismo delle infezioni urinarie Ruolo della terapia chirurgica del reflusso

Soggetti a rischio di RVU Fratelli di bambini affetti da RVU (25-35%) Connolly 1997 Figli di genitori affetti da reflusso Neonati con diagnosi prenatale o neonatale di idronefrosi ( 10-20%) Dhillon 1998 Bambini affetti da infezione urinaria ( 30-50%) Kunin 1964

Aspetti genetici del RVU L’incidenza di reflusso raggiunge il 50% nei fratelli e nei figli di soggetti affetti, dimostrando un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante. Sperimentalmente la delezione mirata dei geni dei recettori dell’Angiotensina II e dell’Uroplakina III determina il fenotipo del reflusso vescico ureterale primitivo ( Mak RH . Curr Opin Pediatr 2003; 15(2) :181-185)

Incidenza del reflusso Nelle idronefrosi a diagnosi prenatale Anderson (1991) : 11% Elder (1992) : 10% Zerin (1997) : 37% Dhillon (1998) : 13% Farhat (2000) : 12%

Idronefrosi e reflusso “Reflux grade correlated poorly with postnatal hydronephrosis and there was no postnatal hydronephrosis in 27% of the refluxing units (grades II to V). However, high grade (III and IV) hydronephrosis was mainly found in association with high grade reflux” Farhat W.,Mc Lorie G et al.: J.Urol 164,1057; 2000

Idronefrosi e reflusso Le dimensioni della pelvi non sono predittive della presenza del reflusso (l’88% delle pelvi idronefrotiche associate a RVU avevano un D.A.P. < a 10 mm) Nel 25% dei pazienti l’ecografia postnatale era normale Herndon A.,Mc Kenna ,Kolon T.:J.Urol 162;1203;1999

Idronefrosi e reflusso Nella casistica pubblicata da Yerkes nel 1999, la cistografia ha dimostrato R.V.U. nel 15% di 44 neonati con un’idronefrosi di grado < al 2° secondo la S.F.U., Di questi 3 erano di 3° grado o superiore ed uno ha richiesto un trattamento chirurgico . Yerkes E. ,Adams M.Pope J,Brock J.; J.Urol 162,1218;1999

Quali pazienti sottoporre a cistografia? Liveria nel 1989 ha dimostrato che utilizzando come valore di cut off per l’inclusione nel follow up neonatale un valore di diametro antero-posteriore della pelvi di 10 mm, un 56% di soggetti normali veniva sottoposto ad indagini inutili, mentre questa percentuale scendeva al 6% se venivano inclusi solo i neonati con diametro pielico > a 15 mm. (Grignon 1995)

Cistouretrografia Anche se i pareri differiscono sui criteri di selezione dei neonati da sottoporre a CUM, vi è un accordo largamente condiviso sul fatto che questo esame debba essere eseguito in quei pazienti, soprattutto maschi che presentino: Pielectasia bilaterale Pielectasia unilaterale>15 mm Dilatazione associata dei calici e degli infundiboli Dilatazione ureterale anche transitoria Anomalie vescicali

R.V.U. neonatale E’più frequente nel maschio (70%) E’prevalentemente di grado elevato (4° e 5°) e bilaterale (80%) Si associa a danno renale congenito di tipo ipodisplasico nel 30% e di tipo focale nel 10% dei casi Presenta un elevato tasso percentuale di guarigione spontanea

Distribuzione dei gradi del R.V.U. neonatale

Sesso e grado del R.V.U. neonatale Sjostrom et al. 2003

RVU e danno renale Il danno renale associato al R.V.U. può essere : congenito, dovuto ad una displasia ed assume l’aspetto di un danno diffuso con rene uniformemente più piccolo. Acquisito, dovuto al reflusso intrarenale di urina infetta ed in questo caso assume l’aspetto di danno focale, prevalentemente polare

Sesso e danno renale congenito

R.V.U. e disfunzione vescicale Nel 60% dei neonati affetti da RVU si osserva urodinamicamente: Ipercontrattilità con instabilità del detrusore Elevate pressioni minzionali Incoordinazione detrusore-sfintere con incostante rilasciamento del pavimento pelvico con minzione interrotta ed incompleta Sillen U. J.Urol 1996; 155: 1711-15)

R.V.U. e disfunzione vescicale Le caratteristiche funzionali del detrusore si normalizzano nell’80% dei casi nel corso del primo anno di vita, mentre in un’elevata percentuale di bambini che presentano reflusso persistente si osserva una disfunzione vescicale consistente in : Ipocontrattilità vescicale Aumento della capacità vescicale >200% Elevato residuo postminzionale ( 25%)

Disfunzione vescicale e reflusso neonatale Queste anomalie funzionali della vescica si associano a Infezioni Urinarie Ricorrenti che migliorano quando si instaurano provvedimenti per migliorare lo svuotamento vescicale: Cateterismo intermittente pulito Vescicostomia sec. Blocksom Questi provvedimenti non influiscono sulla guarigione del reflusso Sillen U. et al. Proceedings ESPU Course Cappadocia 2003

R.V.U. neonatale Storia naturale Yeung C.K. E coll. ’97: Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 44% dei R.V.U. neonatali di 4° e 5° grado. Sillen U. e coll. ’98: Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di follow up nel 27% dei R.V.U. neonatali di 5° bilaterali e dopo 2.5 anni nel 40% dei RVU di 4° e 5° unilaterali e 4° bilaterali.

R.V.U. neonatale Guarigione spontanea

Rapporto tra RVU, reni e prognosi Caratteristiche 1) RVU, reni normali, 2) RVU, danno renale unilaterale 3) RVU , danno renale bilaterale Da Godley M. Follow up a 16 mesi 1) Assenza di disfunzione vescicale, guarigione 100% 2) Disfunzione vescicale e guarigione nel 50% 3) Disfunzione vescicale e persistenza del reflusso 100%

R.V.U. identificato dopo I.V.U. In 2309 bambini di entrambi i sessi e di ogni età, investigati dopo un episodio di infezione urinaria, il R.V.U. è stato diagnosticato in circa il 30% dei casi. Si osserva una regolare distribuzione dei gradi ed una relativa prevalenza del sesso femminile nei gradi intermedi Hansson et al. ‘99

RVU identificato dopo IVU (n°=2309 casi) Distribuzione dei gradi nei reflussi identificati dopo l’età neonatale

Guarigione spontanea del reflusso diagnosticato dopo l’età neonatale Dati tratti da tre casistiche pubblicate in Letteratura

Rapporto tra R.V.U. e I.V.U. Il reflusso occorre più frequentemente nei soggetti con IVU La sua prevalenza è inversamente proporzionale all’età (70% <1 aa, 25% a 4 aa.; 15 % a 12 anni) Il R.V.U. riduce le difese dell’apparato urinario all’infezione e promuove l’ a risalita dei batteri verso il rene.

R.V.U., I.V.U. e danno renale Il reflusso da solo non è in grado di danneggiare il rene il 30-40% delle nefropatie da reflusso sono congenite ed occorrono prima di qualunque episodio di infezione Il R.V.U. e l’infezione combinati causano una perdita irreversibile di tessuto renale (scars)

Danno renale da infezione Gli scars renali sono dovuti al reflusso pielo-renale di urina infetta e si sviluppano generalmente nei primi anni di vita e nuovi scars sono rari dopo i 4 anni Gli scars si localizzano prevalentemente ai poli renali che sono drenati da papille di tipo composto, suscettibili al reflusso intrarenale Maggiore il numero delle infezioni, maggiore la probabilità di formazione o di progressione degli scars Shimada et al Int Urol Nephrol 21:153; 1999

R.V.U. e I.V.U. Nei pazienti affetti da displasia renale congenita, l’I.V.U. causando un danno addizionale può significativamente accelerare l’evoluzione verso l’insufficienza renale terminale Nei pazienti nati con rene normale e R.V.U., l’infezione è la sola causa di danno renale acquisito.

Reflusso vescico-ureterale e disfunzioni minzionali Il periodo di maggior incidenza di RVU (3-5 anni) coincide con il periodo in cui più frequentemente si osservano IVU e disfunzione minzionale. Homsy: 75% di instabilità detrusoriale in bambine con reflusso Koff e Murtagh: RVU nel 50% dei bambini studiati per disfunzione minzionale.

Rapporto tra RVU,IVU e minzione disfunzionale

R.V.U. opzioni terapeutiche TERAPIE COMPLEMENTARI!

Terapia del reflusso vescico ureterale nel 1° anno di vita

Terapia del Reflusso Vescico-Ureterale nel 1° anno di vita Profilassi antibiotica continuativa con monodose giornaliera. Se la profilassi è insufficiente a mantenere la sterilità delle urine: Profilassi con due antibiotici Nel maschio circoncisione Vescicostomia sec. Blocksom

Vescicostomia sec. Blocksom

Terapia del R.V.U. nel 1° anno di vita Motivi che controindicano un trattamento chirurgico definitivo nel 1° anno: Frequente risoluzione spontanea del R.V.U. Possibilità di danno permanente alla vescica o all’innervazione vescicale Risultati meno brillanti degli interventi di reimpianto ureterale nel primo anno di vita.

Terapia del reflusso vescico-ureterale dopo il primo anno di vita

R.V.U.: Terapia medica Background: Il R.V.U. senza infezione non danneggia il rene Il R.V.U. ha una storia naturale che tende verso la guarigione spontanea, che è molto frequente nei gradi minori e raggiunge il 52% nei gradi maggiori dopo 10 anni di osservazione (Smellie J.et al.:J Pediatr 2001;139:656) La profilassi continua con antibiotici in monodose può ridurre significativamente il tasso di reinfezione

Farmaci usati per la profilassi Le caratteristiche degli antibiotici usati per la profilassi continua dovrebbero essere: Raggiungere buoni livelli urinari Essere efficaci sui patogeni urinari Interferire minimamente con la flora intestinale Essere gradevoli di gusto Avere pochi effetti collaterali Avere un costo ridotto

Efficacia della profilassi antibiotica continua Goldraich 1992: 3% di nuovi scars, nessuno dopo i 4 anni. Px sospesa dopo i 5 anni ( J Urol 148:1688;1992) Skoog 1987: nuovi scars in 3 su 545 pazienti (0.2%) , tasso di risoluzione del reflusso : I° 83%; II° 60%; III° 46%; IV° 9%;V° 0%. Intervento nel 13% ( J Urol 138:941;1987)

Risultati dell’I.R.S.C. a 10 anni Significativo incremento del tasso di guarigione spontanea del RVU tra 5 e 10 anni di osservazione (15% Vs. 52%). Il 3° grado guarisce più frequentemente del 4° e le forme unilaterali più delle bilaterali La presenza di scars all’arruolamento ed il sesso non incidevano sulla guarigione

Sospensione della profilassi Il razionale per la sospensione della profilassi è dato dal fatto che gli scars si formano prevalentemente nei bambini piccoli ( ma non esclusivamente!) Belman e Skoog suggeriscono 7 anni Smellie 8 anni Cooper tra i 3 ed i 14 anni NON VI E’ ALCUNO STUDIO CHE DIMOSTRI LA SICUREZZA DI QUESTA PRASSI IN TUTTI I PAZIENTI

Trattamento occasionale delle I.V.U. Uno studio prospettico effettuato da O’Donnell ha riportato un’incidenza di nuovi scars nel 35% del gruppo di pazienti con RVU, senza profilassi, ma con trattamento delle infezioni e nel 9% dei bambini trattati con profilassi antibiotica continuativa ( O’Donnell et al. Br.J Urol 41:6;1969)

Trattamento occasionale delle I.V.U. Pazienti con RVU, senza profilassi e con IVU trattate all’occorrenza sviluppavano scars nel 21% dei reni normali alla diagnosi e nel 66% mostravano progressione del danno (Lenaghan D. et al.:J Urol 115:728;1976). Filly ha riportato (1981) un’incidenza del 12,5% di scars in reni normali ed una progressione degli scars nel 62% dei reni già affetti.

Terapie complementari E’ necessario identificare e curare le disfunzioni minzionali associate al reflusso, in quanto: La percentuale di risoluzione spontanea del RVU associato a instabilità detrusoriale trattata con anticolinergici è maggiore rispetto al tasso di risoluzione spontanea in vesciche normali Interventi antireflusso in vesciche disfunzionali non trattate hanno una percentuale elevata di complicanze e di risultati negativi

Influenza delle terapie complementari “A significant decrease in the dysfunctional voiding symptoms score appears to confirm compliance with behavioural modification and predicts ultimate reflux resolution” ( Upadhyay J et al. J Urol 2003; 169: 1842-1846

Terapie complementari Il trattamento del reflusso per essere efficace deve includere oltre alla profilassi antibiotica anche: Controllo della stipsi Trattamento delle disfunzioni minzionali ( anticolinergici, terapia comportamentale, biofeed-back, eventuale cateterismo intermittente) Eliminazione del residuo postminzionale

Razionale del trattamento operativo del reflusso Il trattamento chirurgico e la profilassi antibiotica hanno statisticamente la stessa percentuale di successo nel proteggere il rene dagli scars postinfettivi La percentuale di reflussi guariti dopo profilassi antibiotica raggiunge globalmente il 70% circa, esiste quindi un 30% di R.V.U. che può necessitare di un trattamento operativo

Indicazioni assolute al trattamento operativo del R.V.U. I.V.U. alta documentata in corso di profilassi antibiotica Comparsa di nuovi scars o progressione di scars già presenti Scarsa compliance familiare alla terapia Assenza di strutture adeguate alla diagnosi ed al trattamento delle complicanze infettive Peggioramento del grado di reflusso

Indicazioni relative al trattamento operativo del R.V.U. Persistenza di: un reflusso di alto grado dopo un “ragionevole” periodo di profilassi antibiotica RVU di grado inferiore dopo la pubertà (soprattutto in femmina) RVU in doppio sistema escretore dopo adeguato periodo di profilassi Scelta dei genitori per un trattamento operativo

Modalità del trattamento operativo del R.V.U. 1) TRATTAMENTO ENDOSCOPICO 2) TRATTAMENTO CHIRURGICO

Criteri di scelta tra trattamento endoscopico e chirurgico Trattamento endoscopico Vantaggi: Semplicità Effettuabilità in D. H. Scarsi o nulli problemi postoperatori Ripetibilità Svantaggi: Minore efficacia Persistenza di un corpo estraneo e sua possibile migrazione

Trattamento endoscopico del R.V.U. Materiali utilizzati: Pasta di Teflon: abbandonata per il rischio di migrazione a distanza Collagene bovino cross-linked con Glutaraldeide: risultati scadenti a distanza per il riassorbimento Polidimetilxilossano ( Macroplastique):risultati eccellenti e duraturi nel tempo, possibilità di migrazione Destranomero in Ialuronato di Sodio (Deflux): è la sostanza attualmente più utilizzata Co-Aptite: materiale nuovo, scarsa espèrienza

Tecnica dell’iniezione subureterale

Risultati dell’iniezione subureterale

Criteri di scelta tra trattamento endoscopico e chirurgico Trattamento chirurgico Vantaggi: Elevata efficacia Possibilità di trattare anomalie associate Svantaggi: Maggiore durata dell’intervento Ricovero prolungato Cateterismo postoperatorio Terapia analgesica Spasmi vescicali Ematuria

Principi del Trattamento Chirurgico del R.V.U. Creazione di un tragitto sottomucoso intravescicale per l’uretere la cui lunghezza sia almeno 5 volte il diametro dell’uretere Il punto di ingresso dell’uretere deve essere posizionato in modo che il riempimento vescicale non causi un’angolazione dell’uretere. Se l’uretere è dilatato occorre ridurre il calibro della porzione distale

Tecniche di reimpianto degli ureteri Intravescicali: Politano Leadbetter Cohen Glenn Anderson Extravescicali: Detrusorrafia sec. Zaontz

Tecnica di Politano Leadbetter

Tecnica di Cohen 1

Tecnica di Cohen 2

Detrusorrafia sec. Zaontz (Lich-Gregoire modificata)

Riduzione di calibro dell’uretere Sec. Hendren Sec. Kalicinski

Complicanze dell’ureteroneocistostomia Ostruzione dell’uretere Persistenza del reflusso Comparsa di reflusso controlaterale

Conclusioni “ Defining a standard of care for the child with VUR has been elusive, not for lack of interest but lack of reliable evidence” Arant B: J Pediatr 13;620:2001