IL DIABETE: UNA SERATA DI DISCUSSIONE SU UNA MALATTIA "ANTICA", MA CON TANTE NOVITA' A DISPOSIZIONE Alberto Blatto SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche.

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1 IL DIABETE: UNA SERATA DI DISCUSSIONE SU UNA MALATTIA "ANTICA", MA CON TANTE NOVITA' A DISPOSIZIONE Alberto Blatto SC Endocrinologia e Malattie Metaboliche Ospedale Maria Vittoria - Torino Pianezza, 17 marzo 2016

2 antica…. Papiro egiziano di Ebers, XVI secolo a.C.
Medicina indiana, dal X al V secolo a.C. Ippocrate, 460 a.C Areteo di Cappadocia, primi anni d.C Galeno d. C. PL. Barbero, B. Bruni Storia del trattamento del diabete, 1979

3 Diabainein: passare attraverso (reni: non ancora scoperto che si trattava di un problema pancreatico) Mellitus: sapore di miele, dolce (le urine assaggiate per fare diagnosi!!)

4 IL PANCREAS Produce: INSULINA (tramite le cellule beta):
ormone capace di regolare il livello della glicemia nel sangue; ha azione ipoglicemizzante GLUCAGONE (tramite le cellule alfa): ha effetti opposti all’insulina

5 … 2016

6

7

8 Standard italiani 2014

9 ADA 2016

10 Standard italiani 2014

11 DIAGNOSI DI DIABETE Standard italiani 2014

12 ADA 2016

13 ≥ 126

14 Standard italiani 2014

15 DMT2: una malattia progressiva
Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia progressiva, come visivamente riassunto in questa slide. I difetti di azione e di secrezione insulinica sono già evidenti nelle fasi precliniche. In particolare, un difetto pressoché massimale di insulino-resistenza è dimostrabile prima dell’insorgenza di una glicemia diagnostica per diabete. Questo grado di insulino-resistenza tende a persistere pressoché costante con l’evoluzione della malattia. Nelle fasi precoci della malattia le concentrazioni di insulina aumentano come tentativo di compenso dell’insulino-resistenza. Peraltro, una più corretta valutazione della funzione β-cellulare facilmente dimostra un’alterazione della funzione β-cellulare con una perdita della sensibilità della β-cellula a riconoscere e rispondere all’aumento della glicemia. Con il passare del tempo la funzione β-cellulare peggiora ulteriormente e i livelli di insulina progressivamente si riducono, così che l’alterazione dell’omeostasi glucidica si instaura con comparsa di ridotta tolleranza glucidica prima e iperglicemia diabetica poi. Con l’elevazione della glicemia si avviano anche quei processi responsabili del danno microvascolare. Al contrario, il rischio di macroangiopatia è già presente nella fase preclinica, probabilmente per effetto delle alterazioni metaboliche collegate all’insulino-resistenza. Adattato da: De Fronzo RA, Med Clin N Am 2004;88:787–835

16 Il pre-diabete Glicemia a digiuno tra 100 e 125 mg/dl
(definita IFG: alterata glicemia a digiuno) Glicemia 2 ore dopo curva da carico compresa tra 140 e 199 (definita IGT: alterata tolleranza glicidica) Hb glicata (HbA1c) compresa tra 5.7 e 6,4% (39-46 mmol/mol) ADA 2016

17 ( > 4 kg ) ADA 2016

18 Lifetime risk of developing impaired glucose metabolism and eventual progression from prediabetes to type 2 diabetes: a prospective cohort study Symen Ligthart, MD†, Thijs T W van Herpt, MD†, Maarten J G Leening, MD, Maryam Kavousi, PhD, Prof Albert Hofman, PhD, Prof Bruno H C Stricker, PhD, Mandy van Hoek, PhD, Prof Eric J G Sijbrands, PhD, Prof Oscar H Franco, PhD, Dr Abbas Dehghan, PhDcorrespondence The Lancet Diabetes & Endocrinology Volume 4, n. 1, p , January 2016 Background Data are scarce for the lifetime risk of developing impaired glucose metabolism, including prediabetes, as are data for the risk of eventual progression from prediabetes to diabetes and for initiation of insulin treatment in previously untreated patients with diabetes. We aimed to calculate the lifetime risk of the full range of glucose impairments, from normoglycaemia to prediabetes, type 2 diabetes, and eventual insulin use. Methods In this prospective population-based cohort analysis, we used data from the population-based Rotterdam Study. We identified diagnostic events by use of general practitioners' records, hospital discharge letters, pharmacy dispensing data, and serum fasting glucose measurements taken at the study centre (Rotterdam, Netherlands) visits. Normoglycaemia, prediabetes, and diabetes were defined on the basis of WHO criteria for fasting glucose (normoglycaemia: ≤6·0 mmol/L; prediabetes: >6·0 mmol/L and <7·0 mmol/L; and diabetes ≥7·0 mmol/L or use of glucose-lowering drug). We calculated lifetime risk using a modified version of survival analysis adjusted for the competing risk of death. We also estimated the lifetime risk of progression from prediabetes to overt diabetes and from diabetes free of insulin treatment to insulin use. Additionally, we calculated years lived with healthy glucose metabolism.

19 Findings We used data from 10 050 participants from the Rotterdam Study. During a follow-up of up to 14·7 years (between April 1, 1997, and Jan 1, 2012), 1148 participants developed prediabetes, 828 developed diabetes, and 237 started insulin treatment. At age 45 years, the remaining lifetime risk was 48·7% (95% CI 46·2–51·3) for prediabetes, 31·3% (29·3–33·3) for diabetes, and 9·1% (7·8–10·3) for insulin use. In individuals aged 45 years, the lifetime risk to progress from prediabetes to diabetes was 74·0% (95% CI 67·6–80·5), and 49·1% (38·2–60·0) of the individuals with overt diabetes at this age started insulin treatment. The lifetime risks attenuated with advancing age, but increased with increasing BMI and waist circumference. On average, individuals with severe obesity lived 10 fewer years without glucose impairment compared with normal-weight individuals. Interpretation Impaired glucose metabolism is a substantial burden on population health, and our findings emphasise the need for more effective prevention strategies, which should be implemented as soon in a person's life as possible. The substantial lifetime risk of prediabetes and diabetes in lean individuals also supports risk factor control in non-obese individuals.

20 Type 2 diabetes: lifetime risk of advancing from prediabetes
Kamlesh Khunti , Danielle H Bodicoat, Melanie J Davies The Lancet Diabetes & Endocrinology Volume 4, n. 1, p. 5-6, January 2016 The prevalence of type 2 diabetes is increasing worldwide, and the prevalence of the at-risk state for the disease (often termed prediabetes) is even higher. There is good evidence that intensive lifestyle prevention programmes can prevent or delay the onset of type 2 diabetes in those at high risk. However, the efficacy of these interventions has been lower in real world settings than in studies,1 and there are concerns about the uptake of structured education programmes outside of trial settings.

21 LA TERAPIA DEL DIABETE

22 DIABETE DI TIPO 2 Dieta Esercizio fisico Terapia farmacologica
Bruno Bruni, anni 70/80

23 DIABETE DI TIPO 1 INSULINA Compenso psicologico Esercizio fisico Dieta
Bruno Bruni, anni 70/80

24 L’ATTIVITA’ FISICA E’ OVUNQUE TU SIA.
RICERCALA!

25 ESEMPI DI ESERCIZIO FISICO AEROBICO
podismo marcia ciclismo (bicicletta o cyclette) ginnastica nuoto danza marcia veloce corsa leggera (jogging) sci (fondo o discesa) tennis golf pattinaggio (rotelle, ghiaccio)

26 ESEMPI DI ESERCIZIO FISICO DI FORZA
(contro resistenza) Attività all’aperto: camminare in salita (potenzia arti inferiori) portare correttamente oggetti pesanti come la spesa (potenzia arti superiori) lavorare in giardino o nell’orto (potenzia i 4 arti) Attività casalinghe: fare le scale alzarsi dalla sedia, dalla poltrona, dal letto esercizi di semipiegamento arti inferiori spostare correttamente oggetti pesanti esercizi di semipiegamento arti superiori in appoggio delle mani alla parete o al tavolo esercizi per i muscoli addominali utilizzare correttamente bottiglie di plastica, piene o semipiene di acqua Attività con piccoli attrezzi: sollevamento di manubri e bilancieri estensione di elastici o molle

27 DIABETE SPORT AUTORIZZATI pallacanestro pallavolo ciclismo pallamano
calcio pallacanestro pallavolo ciclismo pallamano canottaggio canoa atletica leggera ginnastica artistica danza classica SPORT SCONSIGLIATI pugilato lotta libera o greco romana alpinismo paracadutismo sci estremo sport subacquei sport motoristici

28 ESERCIZIO AEROBICO Dovrebbe essere distribuito su 3 giorni alla settimana, intervallati da non più di 2 giorni di pausa. Quantità ed intensità variano in base agli obiettivi: Obiettivi: migliorare il controllo glicemico, mantenere calo del peso e ridurre il rischio CV Necessari: 150’ alla settimana di intensità lieve-moderata (40-60% VO2max; 50-70% della Fc max; circa 3-6 (10) Mets/h/wk Obiettivi: mantenere per lungo tempo un importante calo di peso, ottenere una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dei FRCV modificabili e del Necessari: da 300’ a 420’ alla settimana di intensità da moderata a vigorosa (60-70% VO2max; > 70% Fc max; circa 17/21 Mets/h/wk) SC AMD/SID; Livello di prova I; forza della raccomandazione A

29 ESERCIZIO DI FORZA (CONTRO RESISTENZA)
In assenza di controindicazioni, le persone con diabete dovrebbero essere incoraggiate a fare questo tipo di attività fisica: almeno 2 volte alla settimana impegnando tutti i gruppi muscolari tre serie di R al 60% (1 RM) o 8-10 R all’80% R = ripetizioni RM = repetition max

30 LA DIETA

31 agli zuccheri semplici
NO, QUASI NO, COMUNQUE IL MENO POSSIBILE agli zuccheri semplici zucchero da cucina (saccarosio) dolci in generale bevande zuccherate (sì alle bevande light/zero) frutta come uva, fichi, banane, kaki, castagne

32 agli zuccheri complessi
SI’, MA IN QUANTITA’ CONTROLLATA agli zuccheri complessi pane, grissini, crackers pizza pasta o riso patate legumi frutta (f. secca: solo noci e mandorle)

33 ai condimenti e ai cibi grassi
SI’, MA IN QUANTITA’ CONTROLLATA ai condimenti e ai cibi grassi consentito, in linea di massima, solo olio di oliva, se possibile, extra vergine (3,4 cucchiaini al giorno) formaggi, mai stagionati salumi: sì prosciutto crudo/cotto e bresaola

34 carne e pesce: in generale mai fritti
SI’, MA IN QUANTITA’ UN PO’ MENO CONTROLLATA carne e pesce: in generale mai fritti meglio carni bianche pesce azzurro

35 verdure fondamentale è il sistema di cottura: evitare fritti!
SI’, MA IN QUANTITA’ NON CONTROLLATA verdure fondamentale è il sistema di cottura: evitare fritti!

36 SI’, MA IN QUANTITA’ NON CONTROLLATA
acqua vino, meglio se rosso

37 LA TERAPIA FARMACOLOGICA

38 SC 2014

39 SC 2014 X X X ?

40

41

42 LIRAGLUTIDE 3 MG: SAXENDA (fascia C)

43 ? in Italia off label

44

45 insulinosensibilizzanti: biguanidi (metformina)
molecola nome commerciale dosaggi dose/die metformina Glucophage Metbay Metfonorm Metforal MF Merck MF Teva Metiguanide Zuglimet MF Mylan 500 – 850 – 1000 1000 – 2500 (3000) mg 60 Anni!

46 metformina: meccanismo d’azione
riduce la produzione epatica di glucosio (AMP chinasi) attiva i recettori insulinici e del GLUT4 riduce assorbimento intestinale di glucosio inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo non stimola la secrezione insulinica in monoterapia non è causa di ipoglicemia per la sua azione è necessaria insulina circolante

47

48 metformina: azioni ipoglicemizzante non incremento ponderale (spesso  peso) riduzione dei livelli di trigliceridi e di colesterolo HDL miglioramento della fibrinolisi e della funzione endo-teliale riduzione dei markers dell’infiammazione riduzione di eventi macroangiopatici in T2DM (UKPDS)

49 Benefici della metformina nei pazienti in sovrappeso con diabete mellito di Tipo 2
Decessi correlati al diabete Endpoints correlati al diabete Tutte le cause di decesso Infarto miocardico 32% p = 0,0023 p = 0,01 39% 42% p = 0,017 36% p = 0,011 10 20 *Riduzione del rischio (%) 30 Animazione: i titoli relativi all’asse delle “x” compaiono per prima cosa, successivamente compaiono le barre e, alla fine, i rispettivi valori “p” di significatività. Nello studio UKPDS, la metformina è stata l’unica terapia farmacologica studiata che ha dimostrato di migliorare gli outcomes cardiovascolari.1 La metformina e le sulfaniluree sono risultate in grado di migliorare i livelli di glicemia in modo sostanzialmente simile nell’ambito dello studio UKPDS; tuttavia, solo la metformina ha ridotto in modo significativo gli outcomes cardiovascolari.1 Perciò, il vantaggio correlato all’impiego di metformina sulla risposta cardiovascolare è indipendente dal suo effetto sulla glicemia e si pensa sia riconducibile fondamentalmente alle sue proprietà parzialmente insulino-sensibilizzanti.1 La metformina è particolarmente utile ed efficace nei pazienti in sovrappeso, in quanto non determina un incremento significativo di peso ed ha un basso rischio di indurre eventuali ipoglicemie, aspetto critico quando si vuole raggiungere il valore target nel diabete mellito di tipo 2.1 Il principale aspetto negativo di questo farmaco antidiabetico è che può essere poco tollerata, causando disturbi gastrointestinali come dolorabilità addominale e diarrea, specie ai più alti dosaggi.2 Il rischio di questi effetti collaterali può essere contenuto e limitato mediante l’aumento graduale del dosaggio. Link alla diapositiva successiva: Qual è il meccanismo di azione della metformina? Bibliografia 1.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854–865. 2.DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131: 281–303. 40 *In confronto al gruppo in trattamento convenzionale United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854–865.

50 intolleranza intestinale funzionalità renale
Problemi principali: intolleranza intestinale funzionalità renale

51 metformina: indicazioni
diabete di tipo 2 non controllato dalla dieta presenza di obesità o sovrappeso* sindrome ovaio policistico (IR)* NASH (?)*, NAFLD (?)* tumori (?) *off label

52 Sulfaniluree (SU) – le generazioni
farmaco nome commerciale gen mg/die dosi durata h Gliclazide Diabrezide, Diamicron RM, Dramion RM, Gliclazide, Molteni, Teva I 1 - 3 Glibenclamide Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral II 2,5 - 20 Glipizide Minidiab 2.5 – 30 1 – 2 Gliquidone Glurenor 5 - 7 Glisolamide Diabenor 2.5 – 15 Glimepiride Amaryl, Solosa III 1 – 6(8) 1

53 Problema principale: LE IPOGLICEMIE

54 Secretagoghi: le metiglinidi
molecola nome comm struttura emivita recettore repaglinide Novonorm mg der.ac.benzoico 1 h SUR B subunit

55 Problema principale: LE IPOGLICEMIE

56 Insulinosensibilizzanti: tiazolidinedioni
molecola nome comm dosaggi pioglitazone Actos 15-30 mg

57 Problemi principali: aumento del peso scompenso cardiaco

58 inibitori -glicosidasi
molecola nome comm dosaggi acarbosio Acarphage* 50 – 100 mg * in fascia A

59 intolleranza intestinale
Problema principale: intolleranza intestinale

60 metformina: controindicazioni
malattie gastrointestinali ridotta funzionalità renale: dose normale per eGFR ml/min; dose ridotta e monitoraggio 30-59; no se < 30 ml/min insufficienza cardiaca in trattamento farmacologico insufficienza respiratoria OSAS insufficienza epatica età > 75 anni (?) gravidanza, allattamento esami angiografici con mdc (coronarografia, angio-plastica)

61 farmaco GFR 60-89 30-59 15-29 < 15 dialisi
Metformina Dose normale Dose ridotta, monitoraggio NO Glibenclamide Dose ridotta; monitoraggio DR monitoraggio Gliclazide DN DR monitoraggio Glimepiride Glipizide Gliquidone Repaglinide Titolazione Pioglitazone Acarbose Linagliptin Saxagliptin 2.5 mg/die Cautela Sitagliptin 50 mg/die 25 mg/die Vildagliptin 50 mg/die-cautela Dapagliflozin Canagliflozin 100 mg Exenatide 5 mcg (cautela 10) Exenatide LAR Liraglutide (scarsa esperienza) NO (nessuna esp) Lixisenatide Insulina Riduzione fabbisogno? RF?

62 MF e acidosi lattica

63 IL SISTEMA INCRETINICO

64 incretino-mimetici molecola tipo nome commerc. via somministr.
exenatide analogo GLP-1 Byetta s.c. twice daily liraglutide Victoza s.c. once daily vildagliptina inibitore DPP-IV Galvus per os sitagliptina Januvia

65 Incretin-Based Therapies: Q1 2008
Company Compound Status Administration Eli Lilly/Amylin Byetta (exenatide) Launched Twice-daily Novo Nordisk Liraglutide Phase III/Expected 2009 Once-daily Exenatide LAR Phase III/Expected 2010 Once-weekly Sanofi-Aventis AVE0010(ZP10) Phase IIb/Expected 2011 Roche/Ipsen R1583 (BIM51077) Once-weekly/daily? GlaxoSmithKline Syncria (albiglutide) Phase IIb ConjuChem CJC-1134 Phase II Eli Lilly LY Phase I

66 DPP-4 Inhibitors: Q1 2008 Company Compound Status Merck
Januvia (sitagliptin, MK-0431) Launched 2006 Novartis Galvus (vildagliptin, LAF-237) Launched 2008 Takeda Alogliptin (SYR-322) Filed US 2008 BMS Saxagliptin (BMS-477,118) Phase III Mitsubishi Tanabe Pharma TA-6666 Phase II MP-513 Pharma Boehringer-Ingelheim BI-1356 Glenmark GRC 8200 Phenomix PHX1149 Servier/Alantos Pharmaceuticals ALS Pfizer PF SYR-472 Abbott Laboratories ABT-279

67 Gila Monster

68 Exendin 4  Exenatide (Byetta)
5 mcg bid  10 mcg bid, sc

69

70 GLP-1: effetti sulla funzione pancreatica
(endocrina)

71 Il trattamento con GLP-1 induce un marcato aumento delle dimensioni delle preesistenti isole di ratti Zucker diabetici

72 GLP-1 e proliferazione β cellulare

73 Nei ratti Zucker diabetici trattati con GLP-1, il numero di cellule apoptotiche è inferiore rispetto ai controlli

74 Effetti extra-pancreatici del GLP -1

75 L’effetto incretinico:
differente risposta a carico orale vs IV di glucosio

76 L’effetto delle incretine è ridotto nel diabete di tipo 2

77 GLP-1 (glucagon-like peptide)
secreto a livello intestinale in seguito all’introduzione del cibo emivita < 2’ (rapida inattivazione da DPP 4) riduce la produzione di glucagone da parte dell’-cellula aumenta la produzione di insulina da parte della -cellula  glicemia  carico di lavoro della -cellula rallenta lo svuotamento gastrico  senso di sazietà  stimolo dell’appetito e introduzione calorica  rigenerazione della -cellula e ne riduce l’apoptosi funziona solo a livelli glicemici superiori alla norma

78 Training La Dipeptidil-Peptidasi 4 (DPP-4) è un enzima che degrada le incretine (GLP-1) 3/Rasmussen, p 20, Fig. 1a,b + legend 1/Evans, p 577, C1, ¶1, L1-6, C1, ¶2, L1-7 2/Drucker 2003A, p 89, C2, ¶1, L9-12,20-24, ¶2, L1-6 Membrana Cellulare Cytosol N C 1/Evans, p 577, C1, ¶1, L1-6 2/Drucker 2003A, p 89, C2, ¶1, L9-12, ¶2, L1-6 p 577, C1, ¶2, L1-7 p 89, C2, ¶1, L20-24 3/Rasmussen, p 19, C1, ¶1, L1-5 p 90, Box 1 p 19, C2, ¶3, L8-9; p 20, C1, L1-3, Fig 1a,b; p 23, C1, ¶1, L1-5, ¶2, L1-5; p 19, C2, ¶2, L2-4 p 577, C2, ¶1, L23-25 p 92, C2, ¶2, L1-11 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) is a membrane-bound serine protease of the prolyl oligopeptidase enzyme family.1 DPP-4 exists in two forms. In its membrane-bound form, it is widely expressed on cells in most tissues.2 In its soluble, circulating form, DPP-4 is found in the blood, saliva, urine, and synovial fluid.1,2 DPP-4 modulates the biological activity of several peptide hormones, chemokines, and neuropeptides by specifically cleaving from the N-terminus after a proline or alanine.3 The slide shows the structure of the extracellular region of DPP-4. The catalytic (active) site is located in a small pocket within a large cavity formed between the alpha/beta-hydrolase domain and an eight-bladed beta-propeller domain. Residues from both domains participate in inhibitor binding. The structure of the active site reveals why most natural DPP-4 substrates are short peptides (<80 amino acids) such as GLP-1 and GIP: only elongated peptides or unfolded or partly unfolded protein fragments can reach the site.2,3 The enzymatic activity of DPP-4 on incretins, especially GLP-1, suggests a pharmacologic role for DPP-4 inhibitors in the treatment of patients with type 2 diabetes.1,2 Adattato da Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25. References Evans DM. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors. IDrugs 2002;5:577–585. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Rasmussen HB, Branner S, Wiberg FC et al. Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analog. Nat Struct Biol 2003;10:19–25. title here.ppt

79 Il GLP1 nativo viene rapidamente degradato
dall’enzima DPP4

80 inattivazione proteolitica del DPP4

81 Rilascio intestinale di GIP e GLP-1
Training I livelli di incretine attive (GLP-1 e GIP) si innalzano in seguito ad Inibizione del DPP-4 Pasto Inibizione del DPP-4 Rilascio intestinale di GIP e GLP-1 Enzima DPP-4 X Attivi GIP-(1-42*) GLP-1(7-36)* Metaboliti GIP-(3-42)* GLP-1(9-36)* The Effects of GLP-1 and GIP are Limited by the DPP-IV Enzyme Rapida Inattivazione Azioni di GIP e GLP-1 *Si riferisce al numero di aminoacidi Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131 title here.ppt

82 Gli inibitori DPP 4 aumentano i livelli di GLP-1
nei pazienti con T2DM

83 GLP-1 Levels in Patients With Type 2 Diabetes and Normal Subjects
meal 5 10 15 20 30 60 90 120 150 180 210 240 Time (min) GLP-1 (pmol/L) NGT GLP-1 Response 1000 2000 3000 4000 AUC iAUC pmol/L • 240 min * Slide 8 GLP-1 Levels in Patients With Type 2 Diabetes and Normal Subjects1 A clinical study investigated the meal-stimulated GLP-1 and GIP responses in patients with type 2 diabetes (n=54) vs matched subjects with NGT (n=33, controls) and unmatched subjects with IGT (n=15). After an overnight fast following 3 days without antidiabetic medication, subjects consumed a mixed meal and underwent blood sampling periodically for 4 hours. The slide shows GLP-1 levels in patients with type 2 diabetes vs subjects with NGT. Postprandial GLP-1 concentrations were significantly decreased in patients with type 2 diabetes compared with control subjects with NGT (AUC: 2482 vs 3101 pmol/L • 240 min, p<0.024). The incremental postprandial GLP-1 response (incremental area under the curve [iAUC], AUC calculated as above basal levels) was even more significantly reduced (AUC: 907 vs 1927 pmol/L • 240 min in controls, p<0.001). Type 2 diabetes iAUC=incremental area under the curve. Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. Reference: 1. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

84 GLP-1 Agonisti vs DPP-4 Inibitori
Administration Injection Orally Available GLP-1 concentrations Pharmacological Physiological Mechanisms of action Activation of portal glucose sensor GLP-1 No GLP-1 + GIP Yes  Insulin secretion +++ +  Glucagon secretion ++ Gastric emptying Inhibited +/- Weight loss Expansion of beta-cell mass In preclinical studies Nausea and vomiting Potential immunogenicity Slide 26 GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors The overlapping and distinct properties of GLP-1R agonists vs DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes are contrasted in this table. These agents exhibit similar actions on the islet beta cell. GLP-1 also inhibits glucagon secretion. GLP-1 and GIP have contrasting actions on weight loss and gastric emptying.1-4 The side-effect profile is also different, with GLP-1R agonists exhibiting a much greater tendency to produce gastrointestinal side effects.3 References: 1. Riddle MC, Drucker DJ. Emerging therapies mimicking the effect of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care. 2006;29:435–449. 2. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100. 3. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today. 2005;10:703–710. 4. Sinclair EM, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: New therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabet. 2005;12:146–151.

85 GLP 1 regola molteplici funzioni nell’uomo

86 COME E’ STATO RISOLTO IL PROBLEMA
DELLA RAPIDA DEGRADAZIONE DEL GLP 1?

87 incretino-mimetici + associazioni precostituite con Metformina
molecola tipo nome commerc. via somministr. exenatide analogo GLP-1 (RA) Byetta s.c. 2/giorno liraglutide Victoza s.c. 1/giorno lixisenatide Lyxumia exenatide LAR Bydureon s.c. settimanale dulaglutide Trulicity vildagliptin inibitore DPP-4 Galvus per os sitagliptin Januvia saxagliptin Onglyza linagliptin Trajenta alogliptin Vipidia + associazioni precostituite con Metformina

88 DPP 4 inibitori + associazioni precostituite con Metformina molecola
tipo nome commerc. via somministr. exenatide analogo GLP-1 (RA) Byetta s.c. 2/giorno liraglutide Victoza s.c. 1/giorno lixisenatide Lyxumia exenatide LAR Bydureon s.c. settimanale vildagliptin inibitore DPP-4 Galvus per os sitagliptin Januvia saxagliptin Onglyza linagliptin Trajenta alogliptin Vipidia + associazioni precostituite con Metformina

89 DPP4 inibitori vantaggi svantaggi Basso rischio di ipoglicemie
Buona tollerabilità Protezione CV (?) Neutrali sul peso Utilizzabili nella IRC Costo elevato

90 HbA1c

91 ipoglicemie

92 peso

93 farmaco GFR 60-89 30-59 15-29 < 15 dialisi
Metformina Dose normale Dose ridotta, monitoraggio NO Glibenclamide Dose ridotta; monitoraggio DR monitoraggio Gliclazide DN DR monitoraggio Glimepiride Glipizide Gliquidone Repaglinide Titolazione Pioglitazone Acarbose Linagliptin Saxagliptin 2.5 mg/die Cautela Sitagliptin 50 mg/die 25 mg/die Vildagliptin cautela Dapagliflozin Exenatide 5 mcg (cautela 10) Exenatide LAR Liraglutide (scarsa esperienza) NO (nessuna esp) Lixisenatide Insulina Riduzione fabbisogno? RF?

94 GLP 1 RA molecola tipo nome commerc. via somministr. exenatide
analogo GLP-1 (RA) Byetta s.c. 2/giorno liraglutide Victoza s.c. 1/giorno lixisenatide Lyxumia exenatide LAR Bydureon s.c. settimanale vildagliptin inibitore DPP-4 Galvus per os sitagliptin Januvia saxagliptin Onglyza linagliptin Trajenta alogliptin Vipidia

95 AGONISTI GLP 1 vantaggi svantaggi Basso rischio di ipoglicemie
Favorisce perdita peso Protezione CV (?) Costo elevato Rischio pancreatite/cancro pancreas ? prevista nel 2016 commercializzazione di dulaglutide

96 COSTO PER CONFEZIONE (EURO)
FARMACO COSTO PER CONFEZIONE (EURO) EXENATIDE 141.11 LIRAGLUTIDE 146.06 SITAGLIPTIN 100 mg 65.62 SITA/MF 59.22 VILDAGLIPTIN 50 mg VILDA/MF 63.45 SAXAGLIPTIN 5 mg 65.16 METFORMINA brand 1000/500 7.30/1.81 METFORMINA gen 1000/500 3.64/2.40 PIOGLITAZONE 30/45 mg 56.24/56.24 GLIBENCLAMIDE/MF 2.5/400 mg 4.34 GLIBENCLAMIDE/MF 5/400 mg 5.46 PIO/MF 15/850 mg 56.24 GLICLAZIDE 30 mg brand/gen 11.86/6.80 REPAGLINIDE 2 mg brand/gen 15.89/7.80 ACARBOSIO 100 mg brand/gen 8.04/7.50 GLIMEPIRIDE 3 mg brand/gen 3.92/3.56

97 HbA1c

98 ipoglicemie

99 peso

100 Differenze tra short and long-acting GLP-1R agonists
Short-acting GLP-1 receptor agonists Long-acting GLP-1 receptor agonists Riduzione FPG + +++ Riduzione PPG ++ Riduzione HbA1c Riduzione peso corporeo Velocità svuotamento gastrico Secrezione glucagone a digiuno +/Neutral Effetti GI Compliance (somministrazione e orario) Short: lixisenatide; Long: le altre molecole

101 I GLICOSURICI

102 UN NUOVO TARGET: IL RENE Antagonisti del co-trasportatore 2
di Sodio-Glucosio (SGLT2)

103 Co-trasportatori Sodio-Glucosio
inibitori SGLT-2 Sodium-Glucose Linked Transporter Sodium-dependent GLucose coTransporter wikipedia: Space-Ground Link Terminal Co-trasportatori Sodio-Glucosio

104 Fegato e Rene contribuiscono entrambi alla produzione di glucosio
Gluconeogenesi 20–25%* Produzione di glucosio ~70 g/giorno After an overnight fast, 45–50% of glucose is released as a result of the breakdown of glycogen (glycogenolysis) stored in the liver. The other half by the production of new glucose molecules from precursors (gluconeogenesis) by the liver and kidneys The kidneys fail to release glucose through glycogenolysis because they contain very little glycogen and also lack the enzyme glucose-6-phosphatase The liver and kidneys provide approximately equal amounts of glucose via gluconeogenesis in the post-absorptive state Subsequently, after an overnight fast, 75–80% of glucose is derived from the liver and the rest 20–25% from the kidneys As the duration of fasting increases, the liver is further depleted of its glycogen stores until, after 48 h, nearly all the glucose released into the circulation is derived from gluconeogenesis Reference: Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42. Gluconeogenesi 25–30%* Glicogenolisi 45–50%* *stato di post-assorbimento Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.

105 Sacca di glucosio nel corpo ~450 g
Il rene filtra e riassorbe una grossa proporzione del glucosio presente nel corpo Netto ~0 g/giorno Apporto di glucosio~250 g/giorno: Apporto dietetico ~180 g/giorno Produzione di glucosio~70 g/giorno Gluconeogenesi Glicogenolisi Utilizzo di glucosio ~250 g/giorno: Cervello ~125 g/giorno Resto del corpo ~125 g/giorno Sacca di glucosio nel corpo ~450 g The amount of glucose stored in the body is ~450 g, of which ~250 g turns over daily In a day, the brain alone consumes ~125 g, and rest of the body consumes the remaining 125 g A normal diet provides ~180 g in a day, with stored glucose and gluconeogenesis, mainly from the liver and kidneys bridging the difference between the amount in diet and the amount that is utilized The kidneys reabsorb the ~180 g glucose filtered each day by the glomeruli. Consequently, practically no glucose (<0.5 g in a day) appears in the urine Reference: Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43. Glucosio filtrato ~180 g/giorno Glucosio riassorbito ~180 g/giorno Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.

106 Gestione del glucosio renale
180 g glucosio filtrato per ciascun giorno SGLT2: fino al ~90%* di glucosio viene riassorbito dai segmenti S1/S2 Glomerulo Tubulo prossimale The kidneys filter 180 g of glucose per day, and virtually all of this is normally reabsorbed back into the blood in the proximal tubules.1 Secondary active transport of glucose occurs in the intestine and renal proximal tubules, where glucose is co-transported with sodium ions ensuring efficient uptake of dietary glucose and minimal urinary loss.2 SGLT1 and SGLT2 are the two Na+ -glucose co-transporters. Intestinal glucose absorption is mediated by SGLT1, a high-affinity, low-capacity co-transporter. Reabsorption of glucose by the kidney is shared between SGLT1 and SGLT2.2 The major fraction of filtered glucose is reabsorbed in the first part of the proximal tubule (S1/S2 segments) by SGLT2, a low-affinity, high-capacity co-transporter. Any glucose remaining after passage of the filtrate through the first part of the proximal tubule is reabsorbed by SGLT1 in the luminal surface of the epithelial cells of the pars recta (S3 segment).2 However, quite surprisingly, a recent study demonstrated that the apparent affinity for D-glucose is similar for the two co-transporters under physiological conditions (5 mM for hSGLT2 and 2 mM for hSGLT1)3. Reference: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35. Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46. SGLT1: ~10%* di glucosio viene riassorbito dal segmento S3 Escrezione di glucosio minima *basato su dati animali Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46. 732HQ10NP027

107

108 Inibizione SGLT2: potenziale beneficio clinico in T2DM
Riduzione del glucosio Prevenzione della morbilità microvascolare1 Diminuzione della glucotossicità2 L’escrezione del glucosio urinario diminuisce con la diminuzione della iperglicemia, determinando una diminuzione di rischio di ipoglicemia2 Meccanismo insulino-indipendente3 Possibilità di agire in tutte le fasi della malattia Possibilità di combinazione con altre classi di anti-iperglicemici2 Controllo stabile della combinazione con insulina e secretagoghi dell’insulina2 Diuresi Osmotica Perdita di peso iniziale2 Diminuzione della pressione sanguigna2 Perdita di calorie in eccesso nell’urina2,3 Perdita di peso sostenuta2 Attenuazione dell’aumento di peso da altre classi di antiiperglicemici2 Taken from List ISN 2008 Glucose lowering Prevention of microvascular morbidity1 Decrease in glucotoxicity2 Urinary glucose excretion decreases as hyperglycemia decreases, resulting in a low risk of hypoglycemia2 Insulin-independent mechanism3 Ability to work at all stages of disease Ability to combine with other classes of antihyperglycemics2 Stable control in combination with insulin and insulin secretagogues2 Osmotic diuresis Initial weight loss2 Decrease in blood pressure Loss of excess calories in the urine2,3 Sustained weight loss2 Mitigation of weight gain from other classes of antihyperglycemics2 References: Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89. Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377–85. Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print] 1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377–85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print 108 108

109 alcuni inibitori SGLT2 canagliflozin dapagliflozin
H 3 Cl OH HO dapagliflozin canagliflozin CH3 S F OH O HO OH O HO florizina: (1835  corteccia di melo  malaria;  glicosuria) O HO OH H3C N CH3 O HO OH CH3 H3C sergliflozin remogliflozin

110 GLICOSURICI A DISPOSIZIONE
Dapagliflozin: Forxiga 10 mg Canagliflozin: Invokana 100/300 MG Empagliflozin: Jardiance 10/25 Dapagliflozin + MF: Xigduo Canagliflozin + MF: Vokanamet Empagliflozin + MF Synjardy

111 ADA 2013 il peso il benessere psico-fisico 13/07/12
I POSTER RIGUARDANO ESSENZIALMENTE LA RIDUZIONE DELLE IPOGLICEMIE. SUL PESO DUE LAVORI: UNO CHE DIMOSTRA RIDUZIONE, MA NEL GRUPPO IDEG + LIRAGLUTIDE VS GLAR UNO CHE PRESENTO PRESENTO ANCHE UN LAVORO SU SF 36

112

113 LA TERAPIA INSULINICA

114

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116 la struttura dell’insulina

117 le terapie per il diabete
insuline e analoghi

118 l’insulina e gli analoghi pronti
molecola nome comm. inizio azione picco durata insulina regolare Actrapid Humulin R Insuman Rapid Solostar 30’ - 60’ 90’ – 120’ 3 – 6 h lispro Humalog 5’ - 15’ 30’ – 60’ 2 – 4 h aspart Novorapid glulisine Apidra

119 l’insulina e gli analoghi lenti
molecola nome comm. inizio azione picco durata insulina NPH (isofano) Protaphane, Humulin I 30’ 4 – 5 h 12 – 14 h glargine U 100 Lantus 15’ non picchi 24 h detemir Levemir 16 h degludec Tresiba 48 h glargine U 300 Toujeo