La genetica in Cardiologia. “Le aspettative del cardiologo clinico e le risposte del genetista” Francesco Arrigo (Messina) 22-23-24-25 maggio 2014.

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1 La genetica in Cardiologia. “Le aspettative del cardiologo clinico e le risposte del genetista” Francesco Arrigo (Messina) 22-23-24-25 maggio 2014

2 Noi vogliamo trovare le leggi generali di base dell'ereditarietà umana. Ma la vera, avvincente, ragione umana del perché vogliamo conoscere tutto ciò è che così possiamo essere in grado di prevedere con precisione cosa accadrà in un singolo caso. Noi vogliamo trovare le leggi generali di base dell'ereditarietà umana. Ma la vera, avvincente, ragione umana del perché vogliamo conoscere tutto ciò è che così possiamo essere in grado di prevedere con precisione cosa accadrà in un singolo caso. 19.34

3 Progetto genoma Progetto genoma Tecniche di analisi genetica Tecniche di analisi genetica PCR (Polymerase Chain Reaction) PCR (Polymerase Chain Reaction) GWAS (Genome-wide association study ) GWAS (Genome-wide association study ) Costi Costi Applicazioni in Oncologia Applicazioni in Oncologia Il caso Angelina Joli Il caso Angelina Joli Prevenzione tumore del colon Prevenzione tumore del colon Il supercomputer Watson Il supercomputer Watson 19.34

4 Comprendere meglio la patogenesi delle Malattie CV Comprendere meglio la patogenesi delle Malattie CV Identificare con maggiore accuratezza i soggetti a rischio Identificare con maggiore accuratezza i soggetti a rischio Ottimizzare le terapie farmacologiche Ottimizzare le terapie farmacologiche 19.34

5  Malattie monogeniche o mendeliane  Malattie monogeniche o mendeliane, in cui la variazione genetica in un gene spiega la maggior parte o tutte le variazioni del rischio di malattia;  Malattie complesse  Malattie complesse, caratterizzate da molteplici patterns di ereditarietà e causate dalla combinazione di varianti genetiche multiple (spesso con effetto di entità modesta) e fattori ambientali, che interagiscono reciprocamente modulando l’espressione fenotipica  Molte malattie umane (vedi), quali asma, malattie cardiovascolari e varie forme di cancro, sono complesse, in altre parole, insorgono per l'interazione tra più alleli in differenti loci genetici e influenze ambientali. vedi 19.34

6  Ereditarietà Mendeliana 19.34

7 Fattori genetici delle malattie complesse Fattori genetici delle malattie complesse Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Fattori di Rischio CV Fattori di Rischio CV Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa Dislipidemia Dislipidemia Diabete mellito Diabete mellito 19.34

8 Georg B. Ehret Glob Heart. 2013 March 1; 8(1): 59–65. 19.34

9 Georg B. Ehret Glob Heart. 2013 March 1; 8(1): 59–65. Georg B. Ehret Glob Heart. 2013 March 1; 8(1): 59–65. La varianti comuni associate a questi fenotipi con la GWAS hanno un piccolo “effect size” ma complessivamente spiegano una frazione rilevante della variabilità fenotipica. Cardiovascular risk and CAD 19.34

10 Il marker genetico per Malattie Cardiache più costantemente replicato nelle popolazioni di origine europea ​​ si trova nel locus 9p21.3. Palomaki GE, Melillo S, Bradley LA.. JAMA. 2010;303:648–656. 19.34

11 Il marker genetico per Malattie Cardiache più costantemente replicato nelle popolazioni di origine europea ​​si trova nel locus 9p21.3. Il rischio a 10 anni per un uomo di 65 anni con 2 alleli di rischio in 9p21.3 e senza altri FR tradizionali è ≈13,2%, mentre un soggetto con 0 alleli avrebbe un rischio a 10 anni di ≈ 9.2 %. Il rischio a 10 anni per una donna di 40 anni con 2 alleli e senza altri FR tradizionali è ≈ 2,4%, mentre una donna simile con 0 alleli avrebbe un rischio a 10 anni di ≈ 1.7%. Go AS et al. on behalf of the AHA Statistics Committee Circulation. 2013;127:e6-e245 19.34

12 40 loci 6% dell’ereditarietà Gli studi con GWAS hanno identificato approssimativamente 40 loci che spiegano il 6% dell’ereditarietà della CAD. Le applicazioni di queste conoscenze alla pratica clinica sono impegnative, ma l’obiettivo può essere raggiunto adottando varie strategie o Migliorare la previsione del rischio di malattia con le informazioni genetiche personali o Identificare nuovi targets terapeutici con lo studio delle varianti genetiche o Migliorare i trattamenti preventivi con l’applicazione della farmacogenomica 40 loci 6% dell’ereditarietà Gli studi con GWAS hanno identificato approssimativamente 40 loci che spiegano il 6% dell’ereditarietà della CAD. Le applicazioni di queste conoscenze alla pratica clinica sono impegnative, ma l’obiettivo può essere raggiunto adottando varie strategie o Migliorare la previsione del rischio di malattia con le informazioni genetiche personali o Identificare nuovi targets terapeutici con lo studio delle varianti genetiche o Migliorare i trattamenti preventivi con l’applicazione della farmacogenomica Sayols-Baixeras S et al. The Application of Clinical Genetics 2014:7 15–32 19.34

13 Diversi fattori genetici sono associati con La Cardiopatia Ischemica La Cardiopatia Ischemica I fattori di rischio principali I fattori di rischio principali Alcuni Autori hanno cercato di incorporare questi indicatori di rischio genetico in strumenti di previsione del rischio CV Score di rischio genetico - GRS 19.34

14 Complessità dei fattori genetici Studi epidemiologici di associazione con fattori di rischio con Cardiopatia Ischemica Score di rischio genetico 19.34

15  Gli studi recenti hanno confermato che diversi fattori genetici sono associati con IM e CAD  Fino al 2010, con GWAS sono state scoperte più di 100 nuove varianti genetiche correlate all’infarto o ai fattori di rischio per infarto.  13 SNPs per IM; 26 per i livelli di HDL, 16 per i livelli di LDL e 26 per i livelli di trigliceridi; 42 per il diabete e glicemia a digiuno; 10 per l'ipertensione, 6 per PCR e 16 per BMI.  Numerosi studi hanno cercato di incorporare queste nuove varianti di rischio genetico in strumenti di previsione del rischio CV. 19.34

16  Recent genetic studies have confirmed that several genetic factors are associated with MI and CAD, which has led to much excitement around the possibility of their use for risk prediction.  To date, more than 100 new genetic variants have been discovered with GWAS that relate to MI or MI risk factors 38  (13 SNPs have been replicated for MI; 26 for HDL levels, 16 for LDL levels, and 26 for triglyceride levels; 42 for diabetes and fasting glucose; 10 for hypertension; 6 for CRP; and 16 for BMI).  A number of studies have attempted to incorporate these newly discovered genetic risk variants into CVD risk prediction tools, with limited success. Thanassoulis G, Ramachandran S. Vasan, MD Circulation. 2010;122:2323-2334 19.34

17 Finlandia  Ripatti S et al: A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses. Lancet, 2010 USA  Thanassoulis G et al: A Genetic Risk Score is Associated with Incident CV Disease and CAC- FHS. Circ Cardiovasc Genet, 2012 Europa  Hughes MF et al: Genetic Markers Enhance Coronary Risk Prediction in Men: The MORGAM Prospective Cohorts. PLoS ONE, 2012 Europa + USA  Lluis-Ganella F et al: Assessment of the value of a genetic risk score in improving the estimation of coronary risk. Atherosclerosis, 2012 19.34

18 Genetic risk score based on 13 SNPs associated with CHD or MI exceeding a GWAS threshold (p<5×10–⁸). Ripatti S et al Lancet 2010; 376: 1393–400 1q41 in MIA3, 1q41 in MIA3, 1p32 near PCSK9, 1p32 near PCSK9, 1p13 near CELSR2–PSRC1–SORT1, 1p13 near CELSR2–PSRC1–SORT1, 2q33 in WDR12, 2q33 in WDR12, 6p24 in PHACTR1, 6p24 in PHACTR1, 9p21 near CDKN2A–CDKN2B, 9p21 near CDKN2A–CDKN2B, 10q11 near CXCL12, 10q11 near CXCL12, 19p13 near LDLR, 19p13 near LDLR, 21q22 near SLC5A3– MRPS6–KCNE2, 21q22 near SLC5A3– MRPS6–KCNE2, 3q22 in MRAS, 3q22 in MRAS, 6q26 in LPA, 6q26 in LPA, 12q24 near HNF1A, 12q24 near HNF1A, 12q24 in SH2B3 12q24 in SH2B3 19.34

19 Association between genetic risk score quintile (1 >> 5) and prevalent coronary heart disease (CHD), cardiovascular disease, and myocardial infarction (MI). The OR between the highest and lowest quintile group was CHD 1.63 (95% CI 1.24–2.15, p=4.8×10–⁵) CVD 1.30 (95% CI 1.15–1.47, p=2.6×10–⁸) MI 1.56 (95% CI 1.38–1.76, p=1.2×10–1⁵). GRS quintile Ripatti S et al Lancet 2010; 376: 1393–400 19.34

20 Hazard ratio per p Morrison 2007 CAD<0,05 FINRISK 2010 CHD<0,05 Patel 2012 MI < 70 yrs <0,05 Lluis-Ganella 2012 CHD0,038 Framingham, 2012 13 SNPs hard CHD p=0,04 Framingham, 2012 103 SNPs hard CHD p=0,54 L’incremento di rischio è modesto ma statisticamente significativo. Nello studio di Framingham, lo score con 103 SNPs include polimorfismi per i comuni fattori di rischio. 19.34

21 NRI (Net Reclassification Improvement)NRI (Net Reclassification Improvement) Clinical NRI (prediction in intermediate risk Group)Clinical NRI (prediction in intermediate risk Group) 0.0170.049 >0.05>0.05 0.175 0.01<0.001 19.34

22 Score di Rischio Genetico punteggio di rischio genetico  Sommando il numero di SNPs associati alla CHD è possibile ottenere un punteggio di rischio genetico (GRS).  Il rischio relativo di tale punteggio è modesto (20-30%) ma progressivo e statisticamente significativo.  L’aggiunta del GRS ai fattori di rischio classici aumenta la probabilità di eventi e consente una classificazione più corretta, in particolare nei soggetti a rischio intermedio.  L’entità del beneficio non è sufficiente per proporre l’uso del GRS nella pratica clinica.

23 ACE inibitori e Sartani BetabloccantiStatine Clopidogrel e antiaggreganti Anticoagulanti orali Sintesi 19.34

24 Selezione dei pazienti Prevedere gli effetti collaterali Ottimizzazione delle terapie Maggiore efficacia minori costi Identificare i PZ responders 19.34

25  Il polimorfismo I/D del gene dell’ACE è un potente FR per Infarto miocardico (Cambien, 1997)  Alcuni studi hanno evidenziato maggiore efficacia degli ACE Inibitori nei soggetti portatori dell’allele D del gene ACE (Lee,2013) HR=0.8, 95% CI: 0.62-0.94, P=0.03  Nello studio GenHAT è stata riscontrata una associazione significativa del polimorfismo ACE I/D solo nel sotto-gruppo di donne trattate con lisinopril.  Altri studi e una metanalisi (Kitsios,2009) non hanno evidenziato differenze di efficacia degli ACEI in relazione al genotipo. 19.34

26 Lo studio PERGENE, sottostudio genetico dell’EUROPA trial, ha esaminato uno score genetico basato su 12 polimorfismi di geni regolatori del SRAA (ACE, AGTR,BDKR) Uno score genetico < 3 identifica i soggetti responders al trattamento preventivo con perindopril. I soggetti con score ≥ 3 sono non responders e tendono ad avere più effetti collaterali L’interferenza con il trattamento è associata principalmente a tre SNPs nei geni dei recettori AT1 e BK1 L’interferenza con il trattamento è associata principalmente a tre SNPs nei geni dei recettori AT1 (rs275651 e rs5182) e BK1 (rs12050217) Brugts JJ et al. Neth Heart J (2012) 20:24–32 19.34

27  Genotipo ACE  L’allele D del gene ACE è associato ad un migliore effetto del BB (McNamara 2001, Talameh,2012)  Genotipi recettori adrenergici  I numerosi studi effettuati (Shin J, 2010) hanno dato risultati contrastanti e inconclusivi sugli effetti di polimorfismi dei geni ADRB1 (adrenocettore b1), ADRB2 (adrenocettore b2), ADRA2C (adrenocettore α2c)  La variabilità interindividuale delle risposte ai b-bloccanti può essere spiegata da polimorfismi nei geni correlati al sistema adrenergico, ma sono necessari ulteriori studi. La maggior parte degli studi riguardano il trattamento betabloccante nello scompenso cardiaco 19.34

28 McNamara DM et al. Circulation. 2001;103:1644-1648 328 patients with heart failure caused by systolic dysfunction referred to the Cardiomyopathy Clinic at the University of Pittsburgh Medical Center. The mean LVEF was 0.24±0.08. 19.34

29 McNamara DM et al. Circulation. 2001;103:1644-1648 % alive 19.34

30  L’effetto ipolipemizzante delle statine presenta grande variabilità interindividuale, che è associata a numerosi polimorfismi:  Geni coinvolti : LDLR, HMGCR, APOE, CETP, e CLMN.  Gli studi sono stati contrastanti.  In alcuni, la ridotta attività ipolipemizzante legata a SNPs presenta differenze etniche. Ridotto effetto su LDLC della combinazione di differenti aplotipi: 0, noncarriers; 1, LDLR L5 o HMGCR H2/H7; 2, LDLR L5 + HMGCR H2/H7 (Mangravite 2010) (Mangravite 2010)  In altri, la riduzione è statisticamente significativa, ma di entità modesta, tale da non influenzare il beneficio clinico. 19.34

31 La metanalisi di 8 studi ha dimostrato una grande variabilità OR combinato per tutte le statine 2.18 (1.39–3.43) Atorvastatina 1.54 (0.80–2.97) Sinvastatina 3.25 (1.72–6.12) SLCO1B1  Una variante del gene SLCO1B1 è stata correlata con la miopatia (STRENGTH study, 2013)  OR 2.06 (1.32–3.15) per tutte le miopatie  OR 4.09 (2.06–8.16) per miopatia grave Carr DF et al. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec;94(6):695-701 SLCO1B1 Gene che codifica un polipeptide di trasporto per gli anioni organici (OATP1B1), che facilita l’uptake epatico delle statine 19.34

32  Aspirina  polimorfismi del gene COX-1 (A842G e C50T ) aumentano l’effetto antiaggregante in vitro  polimorfismi del gene GPIIIa (P1A1/A2) aumentano la resistenza alla ASA  l’effetto clinico non sembra correlato alle alterazioni genetiche.  Clopidogrel  polimorfismi del CYP2C19 influenzano la conversione a metabolita attivo. ▪ Alcune varianti alleliche (*2, *3, *4, *5, *6, *7) riducono l’attività enzimatica, altre l’aumentano (*17)  polimorfismi nel gene ABCB1 (C3435T ) e nel gene PON1 (Q192R ) riducono il tasso di formazione del metabolita attivo  Le varianti geniche sono correlate ad un minore effetto clinico, ma solo per una parte. Il 78% delle variazioni della risposta al clopidogrel resta inspiegato  Prasugrel Ticagrelor, Cangrelor  Il loro metabolismo non è influenzato da polimorfismi del CYP2C19 19.34

33 Collet et al. JACC Cardiovasc Interv 2011; 4:392–402.  Wt/wt, tipo normale  wt/*2 variante eterozigote.  *2/*2 variante omozigote 19.34

34 Notarangelo MF et al. J Cardiovasc Med 2013, 14 (suppl 1):S1–S7

35  Warfarin VKORC1 CYP2C9  polimorfismi dei geni VKORC1 e CYP2C9 spiegano il 30 -40% della variazione totale della dose finale di warfarin. La presenza di tali polimorfismi è in prevalenza associata a maggior rischio emorragico.  Gli studi EUPACT e COAG (AHA Sessions, 2013) hanno dato risultati contrastanti.  Acenocumarolo e Fenprocumone ▪ L’attività non sembra influenzata dal genotipo  NAO (Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran) ▪ Non sono ancora disponibili studi genetici 19.34

36 Intervention group: dose di Walfarin regolata in base al genotipo VKORC1 eCYP2C9 Historical Control Gestione con criteri tradizionali Epstein RS,, et al.. J Am Coll Cardiol. 2010; 55:2804–12. Rischio di ospedalizzazione per qualunque causa 19.34

37 Gli studi di farmacogenomica per l’uso selettivo di ACE-I e BB richiedono ulteriori conferme. Gli studi di farmacogenomica per l’uso selettivo di ACE-I e BB richiedono ulteriori conferme. Il polimorfismo in SLCO1B1 è associato a sviluppo di miopatia durante il trattamento con statine. Il polimorfismo in SLCO1B1 è associato a sviluppo di miopatia durante il trattamento con statine. L’analisi farmacogenomica di polimorfismi CYP2C19 consente di identificare i non respoders al Clopidogrel. L’analisi farmacogenomica di polimorfismi CYP2C19 consente di identificare i non respoders al Clopidogrel. I nuovi antiaggreganti (Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor) non sembrano influenzati da alterazioni genetiche. I nuovi antiaggreganti (Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor) non sembrano influenzati da alterazioni genetiche. L’effetto del Warfarin dipende in larga misura da alterazioni genetiche in VKORC1 CYP2C9. L’effetto del Warfarin dipende in larga misura da alterazioni genetiche in VKORC1 e CYP2C9. 19.34

38  Nonostante il grande numero di SNPs individuati dalle nuove tecniche (GWAS) e la rapida evoluzione nel campo della genomica funzionale, l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata.  L’approccio genetico, tuttavia, migliorando la comprensione delle Malattie CV, potrà essere di utilità clinica.  La previsione pre-sintomatica delle malattie, una diagnostica più affinata e migliori strumenti di valutazione del rischio consentiranno interventi più mirati e precoci.  La Farmacogenetica potrà guidare le decisioni terapeutiche e monitorare la risposta alla terapia.  Nonostante il grande numero di SNPs individuati dalle nuove tecniche (GWAS) e la rapida evoluzione nel campo della genomica funzionale, l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata.  L’approccio genetico, tuttavia, migliorando la comprensione delle Malattie CV, potrà essere di utilità clinica.  La previsione pre-sintomatica delle malattie, una diagnostica più affinata e migliori strumenti di valutazione del rischio consentiranno interventi più mirati e precoci.  La Farmacogenetica potrà guidare le decisioni terapeutiche e monitorare la risposta alla terapia. 19.34

39 «Per il momento, i test per il rischio di malattia non hanno un vero senso clinico - risponde il genetista-. Le raccomandazioni che se ne possono trarre sono quelle di buon senso che un medico ci darebbe anche senza test genetico. così, se scopro di avere un rischio di infarto triplo rispetto al normale, l’approccio clinico non cambia: serve piuttosto lo stesso stile di vita sano consigliabile a tutti». «Per il momento, i test per il rischio di malattia non hanno un vero senso clinico - risponde il genetista-. Le raccomandazioni che se ne possono trarre sono quelle di buon senso che un medico ci darebbe anche senza test genetico. così, se scopro di avere un rischio di infarto triplo rispetto al normale, l’approccio clinico non cambia: serve piuttosto lo stesso stile di vita sano consigliabile a tutti». Corriere della Sera > Salute 19 febbraio 2014 19.34

40 Prevediamo che nel prossimo futuro si potrà determinare la suscettibilità a malattie su base genetica in individui, famiglie e popolazioni. Concludiamo questa dichiarazione con raccomandazioni volte a guidare la pratica clinica e la sanità pubblica, promuovere la ricerca e preparare sia i ricercatori sia gli operatori sanitari ai cambiamenti che probabilmente si verificheranno quando le scienze genetiche saranno traslate alla popolazione e all'ambito clinico. 19.34

41 Sono state scoperte numerose alterazioni genetiche associate con malattie CV complesse come la CI. Sono state scoperte numerose alterazioni genetiche associate con malattie CV complesse come la CI. L'incorporazione di queste variabili nel calcolo del rischio aggiunge poco alle formule attuali. L'incorporazione di queste variabili nel calcolo del rischio aggiunge poco alle formule attuali. Anche la farmacogenetica offre interessanti possibilità per la personalizzazione della terapia farmacologica ma ancora non è applicabile in clinica. Anche la farmacogenetica offre interessanti possibilità per la personalizzazione della terapia farmacologica ma ancora non è applicabile in clinica. L’analisi della familiarità mantiene tutto il suo valore e resta il parametro “genetico” più efficace nella pratica clinica. L’analisi della familiarità mantiene tutto il suo valore e resta il parametro “genetico” più efficace nella pratica clinica.

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43 riserva

44 various diseases from those for which testing is most useful through to those for which testing is least useful or even harmful.  Figure shows the degree of utility for various diseases (ranked according to how clinically useful testing currently is). These diseases are discussed below, from those for which testing is most useful through to those for which testing is least useful or even harmful. James P Evans, Cécile Skrzynia,Wylie Burke BMJ 2001;322:1052–6 19.34

45 UTILITÀ AUMENTATAUTILITÀ RIDOTTA morbilità e mortalità Alta morbilità e mortalità della malattia Bassa morbilità e mortalità della malattia Trattamentoimperfetto Trattamento efficace ma imperfettoTrattamento altamente efficace e accettabile Alto potere predittivo Alto potere predittivo del test genetico (alta penetranza) Scarso potere predittivo del test genetico (bassa penetranza) Altocosto Alto costo o natura onerosa dei metodi di screening e di sorveglianza Disponibilità di metodi di screening e di sorveglianza poco costosi, accettabili ed efficaci Misure preventive costose Misure preventive che sono costose o associate a effetti negativi Misure preventive poco costose, efficaci, e altamente accettabili – per esempio la vaccinazione 19.34

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49  Legge di Moore: La potenza di calcolo tende a raddoppiare – e quindi il suo costo si dimezza - ogni 2 anni.  La pendenza dei costi del sequenziamento del DNA, per un po’ ha seguito la legge di Moore, ma dopo il 2007 se ne è allontanata.  Il prezzo del sequenziamento di un genoma umano medio è precipitato da circa 10 milioni di dollari a qualche migliaio di dollari in soli sei anni. 19.34

50 Angelina Jolie Repubblica.it 14/mag/2013 il Brca1 "Mia madre ha combattuto il cancro per un decennio, ed è morta a 56 anni. Io ho un gene difettoso, il Brca1, che aumenta in maniera consistente il rischio di sviluppare il cancro al seno e alle ovaie". Secondo le stime dei medici, spiega la Jolie, il suo rischio di sviluppare un tumore al seno è crollato dall'87% al 5%. 19.34

51 N Engl J Med. 2014 Apr 3;370(14):1287-97 DNA test consists of molecular assays for aberrantly methylated BMP3 and NDRG4 promoter regions, mutant KRAS, and β-actin 19.34

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53 Fattori genetici delle malattie complesse Fattori genetici delle malattie complesse Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Fattori di Rischio CV Fattori di Rischio CV La Familiarità La Familiarità 19.34

54 Thanassoulis G, Ramachandran S. Vasan, MD Circulation. 2010;122:2323-2334 19.34

55 Ganesh et al Circulation. 2013;128:2813-2851. 19.34

56 Ganesh et al Circulation. 2013;128:2813-2851. 19.34

57 Familiarità >>> alt genetiche 6 – 15 % >>> ereditarietà 50 % 19.34

58  3,014 participants contributing 6924 person-exam cycles.  Primary outcome: incident general CVD (CV death, MI, coronary insufficiency, angina pectoris, stroke, TIA, intermittent claudication, or CHF) during a median follow-up of 11 years.  Two genetic risk scores for primary evaluation  13 SNP GRS,  13 SNP GRS, based on SNPs reported in a recent GWAS of CHD or MI that have been robustly associated with this outcome.  Less restrictive GRS,  Less restrictive GRS, based upon available GWAS of major CVD risk factors (13 CHD/MI SNPs and 89 CV risk factors SNPs) Thanassoulis G et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012 February 1; 5(1): 113–121. 19.34

59 Association of GRS with Incident CVD Events after adjustment for CV risk factors and parental history  13 SNP GRS  13 SNP GRS (risk variants for MI/CHD) associated with  incident hard CHD events (HR 1.07, 95% CI 1.00-1.15; p=0.04)  incident CVD events (HR 1.05, 95% CI 1.0- 1.09; p=0.03)  103 SNP GRS  103 SNP GRS (risk variants for MI/CHD + 89 variants associated with risk factors) not associated with  incident hard CHD events (HR 1.01, 95% CI 1.01-1.02, p=0.54)  incident CVD events (HR 1.01, 95% CI 0.99-1.03, p=0.48) Thanassoulis G et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012 February 1; 5(1): 113–121. 19.34

60  8 varianti genetiche  8 varianti genetiche associate a CHD ma non ai FR tradizionali rs17465637 rs6725887 rs9818870 rs12526453 rs1333049 rs1746048 rs9982601  Varianti selezionate : rs17465637 in MIA3; rs6725887 in WDR12; rs9818870 in MRAS; rs12526453 in PHACTR1; rs1333049 near CDKN2A/2B; rs1746048 near CXCL12; rs9982601 near SCL5A3.  Score di rischio Genetico multi-locus (GRS)  Score di rischio Genetico multi-locus (GRS) generato come somma di tutti gli alleli associati a rischio dell’individuo, pesati per l’effetto di ciascun SNP.  GRS è linearmente associato a CHD  GRS è linearmente associato a CHD in due coorti di popolazione degli studi REGICOR (n=2,351) e Framingham (n=3,537) Lluis-Ganella C et al. Atherosclerosis. 2012 June ; 222(2): 456–463 GRSGRS 8 varianti genetiche 8 varianti genetiche associate a CHD ma non ai FR tradizionali rs17465637 rs6725887 rs9818870 rs12526453 rs1333049 rs1746048 rs9982601 Varianti selezionate : rs17465637 in MIA3; rs6725887 in WDR12; rs9818870 in MRAS; rs12526453 in PHACTR1; rs1333049 near CDKN2A/2B; rs1746048 near CXCL12; rs9982601 near SCL5A3. Score di rischio Genetico multi-locus (GRS) Score di rischio Genetico multi-locus (GRS) generato come somma di tutti gli alleli associati a rischio dell’individuo, pesati per l’effetto di ciascun SNP. GRS è linearmente associato a CHD GRS è linearmente associato a CHD in due coorti di popolazione degli studi REGICOR (n=2,351) e Framingham (n=3,537) 8 varianti genetiche 8 varianti genetiche associate a CHD ma non ai FR tradizionali rs17465637 rs6725887 rs9818870 rs12526453 rs1333049 rs1746048 rs9982601 Varianti selezionate : rs17465637 in MIA3; rs6725887 in WDR12; rs9818870 in MRAS; rs12526453 in PHACTR1; rs1333049 near CDKN2A/2B; rs1746048 near CXCL12; rs9982601 near SCL5A3. Score di rischio Genetico multi-locus (GRS) Score di rischio Genetico multi-locus (GRS) generato come somma di tutti gli alleli associati a rischio dell’individuo, pesati per l’effetto di ciascun SNP. GRS è linearmente associato a CHD GRS è linearmente associato a CHD in due coorti di popolazione degli studi REGICOR (n=2,351) e Framingham (n=3,537) 19.34

61 Lluis-Ganella C et al. Atherosclerosis. 2012 June ; 222(2): 456–463 19.34

62 C-INDEX IDI (integrated discrimination Improvement)C-INDEX concordance index (c-statistic) IDI (integrated discrimination Improvement) NRI (Net Reclassification Improvement) Clinical NRI (prediction in intermediate risk Group)NRI (Net Reclassification Improvement) Clinical NRI (prediction in intermediate risk Group) GRSGRS 19.34

63 p= 0.18 0.048 p= 0.048 In due studi, l’aggiunta dello score genetico aumenta C-Index in maniera significativa, ma di entità marginale. 0.042 p= 0.042 0.19 p= 0.19 GRSGRS 19.34

64  A European case-cohort including 4,818 healthy men at baseline. Follow-up (range: 5–18 years)  Risk scores based on genetic variants representing 13 genomic regions.  Genetic risk score 1 (GRS1) combined 11 SNPs and two haplotypes, with effect estimates from previous GWA studies.  Genetic risk score 2 (GRS2) combined 11 SNPs plus 4 SNPs from the haplotypes with coefficients estimated from these prospective cohorts.  Models were tested using the c-index improvement, integrated discrimination improvement (IDI) and net reclassification improvement (NRI) Hughes MF, et al. (2012). PLoS ONE 7(2012): e40922. 19.34

65 improved net reclassification NRI  Results: Both scores improved net reclassification (NRI) over the Framingham score ; GRS2 also improved discrimination (c-index improvement 1.11%, p = 0.048). men aged 50–59  Subgroup analysis on men aged 50–59 (436 cases, 603 non-cases) improved net reclassification for GRS1 (13.8%) and GRS2 (12.5%). when family history  Net reclassification improvement remained significant for both scores when family history of CHD was added. Genetic risk scores add precision to risk estimates for CHD and improve prediction beyond classic risk factors, particularly for middle aged men.  Conclusions: Genetic risk scores add precision to risk estimates for CHD and improve prediction beyond classic risk factors, particularly for middle aged men. Hughes MF, et al. (2012). PLoS ONE 7(2012): e40922. GRSGRS 19.34

66  Results: Both scores improved net reclassification (NRI) over the Framingham score ; GRS2 also improved discrimination (c-index improvement 1.11%, p = 0.048).  Subgroup analysis on men aged 50–59 (436 cases, 603 non-cases) improved net reclassification for GRS1 (13.8%) and GRS2 (12.5%).  Net reclassification improvement remained significant for both scores when family history of CHD was added.  Conclusions: Genetic risk scores add precision to risk estimates for CHD and improve prediction beyond classic risk factors, particularly for middle aged men. Hughes MF, et al. (2012). PLoS ONE 7(2012): e40922. GRSGRS 19.34

67 JBS3. Heart 2014;100:ii1–ii67. varianti genetiche funzionano meno bene fenotipo non sono raccomandate per la valutazione del rischio cardiovascolare in prevenzione primaria.  Le varianti genetiche comuni associate con i lipidi plasmatici e gli eventi coronarici attualmente funzionano meno bene rispetto ai metodi basati sul fenotipo per la valutazione del rischio e, fatta eccezione per lo screening della FH, non sono raccomandate per la valutazione del rischio cardiovascolare in prevenzione primaria. 19.34

68 The right drug To the right patients at right the time 19.34

69  Le concentrazioni plasmatiche di metoprololo sono influenzate dal citocromo CYP2D6, ma l’alterazione del genotipo corrispondente non è associata ad effetti avversi (Zineh 2004; Fux 2005, Samer 2013) In un’analisi post hoc dello studio BEST è stata riscontrata un’associazione positiva di SNP Arg389Arg nel gene ADRB1 (adrenoceptor beta 1) con ridotti effetti collaterali (HR= 0.66) In un’analisi post hoc dello studio BEST è stata riscontrata un’associazione positiva di SNP Arg389Arg nel gene ADRB1 (adrenoceptor beta 1) con ridotti effetti collaterali (HR= 0.66) Nessuna associazione con questo polimorfismo è stata trovata nello studio MERIT-HF. Nessuna associazione con questo polimorfismo è stata trovata nello studio MERIT-HF. 19.34

70 l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata.  Nonostante il grande numero di alleli individuati dalla GWAS e la rapida evoluzione nel campo della genomica funzionale, l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata. migliore comprensione delle MCV  Questi approcci, tuttavia, hanno portato ad una migliore comprensione delle MCV e possono essere di utilità clinica. interventi più mirati e precoci  La previsione pre-sintomatica delle malattie, una più affinata classificazione diagnostica e migliori strumenti di valutazione del rischio consentiranno interventi più mirati e precoci. decisioni terapeutiche  La Farmacogenetica potrà guidare le decisioni terapeutiche e monitorare la risposta alla terapia. l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata.  Nonostante il grande numero di alleli individuati dalla GWAS e la rapida evoluzione nel campo della genomica funzionale, l’applicazione in medicina clinica CV è attualmente limitata. migliore comprensione delle MCV  Questi approcci, tuttavia, hanno portato ad una migliore comprensione delle MCV e possono essere di utilità clinica. interventi più mirati e precoci  La previsione pre-sintomatica delle malattie, una più affinata classificazione diagnostica e migliori strumenti di valutazione del rischio consentiranno interventi più mirati e precoci. decisioni terapeutiche  La Farmacogenetica potrà guidare le decisioni terapeutiche e monitorare la risposta alla terapia. 19.34

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72 Attenzione alle comunicazioni eccessivamente entusiastiche Platelet-derived S100 family member myeloid-related protein-14 regulates thrombosis. Wang Y, et al. J Clin Invest. 2014 Apr 1. La Proteina S100-A9 chiamata anche MRP-14 (migration inhibitory factor-related protein 14) o calgranulina-B è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene S100A9. La Proteina S100-A9 chiamata anche MRP-14 (migration inhibitory factor-related protein 14) o calgranulina-B è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene S100A9. L’espressione del gene codificante MRP-14 è elevata nelle piastrine di pazienti con IMA, in comparazione con quelle di pazienti con Coronaropatia stabile. L’espressione del gene codificante MRP-14 è elevata nelle piastrine di pazienti con IMA, in comparazione con quelle di pazienti con Coronaropatia stabile. Il tempo alla occlusione trombotica completa è marcatamente prolungato nel topo Mrp14-/-. Il tempo alla occlusione trombotica completa è marcatamente prolungato nel topo Mrp14-/-. 19.34