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Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per.

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1 Le specie note di funghi sono circa , ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per luomo sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi: si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre maggiore a terapie immunosoppressive; i funghi sono organismi superiori rispetto a virus e batteri, quindi i farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per lospite; il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con approccio topico. Farmaci antifungini

2 Dermatofitosi Aspergillosi Blastomicosi Candidosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi

3 1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono lamfotericina B e la nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che cè stato fallimento con gli azolici; 2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi in: a)imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nellanello azolico) meno efficaci, meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali; b)triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nellanello azolico), gli antifungini di prima scelta nellinfezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni. 3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche. Classificazione dei principali antifungini

4 Membrana fungina SQUALENE squalene epossido LANOSTEROLO 14-alpha-demethyl lanosterol zymosterolofecosteroloERGOSTEROLO AZOLICI: Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo squalene epoxidase lanosterol 14-alpha demethylase POLIENICI: Amfotericina B Nistatina

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6 Fuoriuscita costituenti cellulari e morte del fungo

7 ANTIMICOTICI POLIENICI NISTATINA per os (Mycostatin) AMFOTERICINA B per os, e.v. (Abelcest, Ambisome, Fungizone) Meccanismo dazione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo (colesterolo nelluomo)) formazione di pori e canali sulla membrana alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla dose La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS. Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti Usi: Nistatina candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione generalizzate a partenza digestiva Amfotericina B p. os come Nistatina; e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni sistemiche

8 T1/2 (h) Cmax (mg/ml) AUC mg/ml/h Febbre % >Creatinemia % Ipotensione % Ipokaliemia % FungizoneAMB DOC390,5-2, AmbisomeL-AMB AlbelcestABLC6-181, AMB DOC Amfotericina B desossicolato L-AMB Amfotericina B liposomiale ABLC Amfotericina B in complessi lipidici Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmone Abelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmone Ambisome milza, fegato, rene, polmone Fungizone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA) infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/ml Abelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); concentrazione finale 2 mg/ml Ambisone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min.

9 Effetti collaterali: Nistatatina anoressia, nausea, vomito, diarrea Amfotericina B os stessi di Nistatina e.v. Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il danno somm. fisiologica sia prima che dopo linfusione), ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità, diplopia, neuropatia periferica Interazioni: - Luso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dellattività della Amfotericina - Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino - Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici

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11 DERIVATI AZOLICI Imidazoli: KETOCONAZOLO (Nizoral os) Triazoli: I° generazione FLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO (Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h) II° generazione VORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti; E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os) Meccanismo dazione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo) Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e unazione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e plasmidi

12 FluconazoloItraconazoloVoriconazoloPosaconazolo Biodisponibità>93% 55% (ai pasti e bevande acide) 96% (meglio a digiuno) ND (meglio con cibo grasso) Leg. proteine<10%99%60%95% Distribuzione tissutale SNC-cute- fegato- occhi- prostata- vagina Grasso-cute- prostata SNC-polmone- fegato-occhio Osso-SNC- occhio [C] SNC60-80%<1%si Matabolismo epatico10%CYP450 CYP3A4, 2C917% Via metabolica alternativa NoGastro-enterica ND T1/ h18-36 h6 h10-15 h EliminazioneRenale (attivo)Fecale Interazioni: Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc. Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne diminuiscono lassorbimento. Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo Posaconazolo fenitoina ne diminuisce lassornìbimento

13 FluconazoloItraconazoloVoriconazoloPosaconazolo Tossicità epatica > Enzimi –necrosi- epatite-colestasi Enzimi –necrosi- epatite-colestasi Tossicità infusionaleNo Febbre-nausea- vomito ND App. gastroenterico Diarrea-dolori- dispepsia-disgeusia Diarrea-dolori- dispepsia-nausea- vomito Diarrea/stipsi- dolori-dispepsia- nausea-vomito Tossicità midollare Anemia- piastrinopenia- mielodepressione No Anemia- piastrinopenia- mielodepressione No Tossicità endocrinologica No Alterazione livelli ormonali- ginecomastia Insuff. Adrenocorticale- inibizione cortisolo Insuff. Adrenocorticale Tossicità cardiacaipotensione Scompenso- ipertensione- tachicardia Scompenso- ipotensione- tachicardia Fibrillazione atriale- allungamento QT Tossicità polmonareEdema AltroCefalea-reazioni allergiche- ipopotassiemia- alopecia Cefalea-reazioni allergiche- ipopotassiemia- alopecia - tossicità oculare reversibile Cefalea-reazioni allergiche- ipopotassiemia- alopecia-allucinazioni- mioatralgie - tossicità oculare (30%) Reazioni allergiche- ipopotassiemia- anoressia-tossicità oculare reversibile

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15 ECHINOCANDINE CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA (Ecalta e.v.) MICAFUNGINA (Mycamine e.v.) Meccanismo dazione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3- -glucano polisaccaride della parete dei miceti alterazione osmotica della parete Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices. (Micafungina) Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo

16 Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne lanidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga h (26 h per anidulafungina) Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito. Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es. ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea, iperglicemia, dispnea Effetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità, sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas) Modalità di somm. Cancidas NO diluita in glucosata ma solo in fisiologica o Ringer lattato – infusione in circa 1h Ecalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) ( min secondo dose) Mycamine infusione in 1h


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