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Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Background Disease CardBackgroundProposta-Miano Studio dei processi epigenetici.

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Presentazione sul tema: "Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Background Disease CardBackgroundProposta-Miano Studio dei processi epigenetici."— Transcript della presentazione:

1 Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Background Disease CardBackgroundProposta-Miano Studio dei processi epigenetici ARX-dipendenti nel modello murino di Epilessia associato a mutazioni di ARX per lidentificazione di molecole a scopo terapeutico

2 Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Background Disease CardBackground La malattia - Convulsioni tipiche nellinfanzia e nella prima adolescenza - Insorgenza nel primo anno di vita o meno - Elettroencefalogramma con onde irregolari ad alto voltaggio: ipsaritmia - Spasmi mioclonici ripetuti (da 2 a 100 per volta) - Spasmi infantili generalmente fino alletà di 5 anni - Spesso sono sostituite da altre forme di convulsioni persistenti in età adulta - Ritardo mentale frequentemente associato a caratteristiche cliniche dell autismo Segni Clinici Epidemiologia 2 a 5 in 10,000 maschi nati vivi Cosa si sa/ Razionale Terapia insufficiente o inadatta per prevenire le convulsioni Sviluppo di Nuove Terapie per la cura dellEpilessia associata al gene ARX Modelli Cellulari & Animali E URGENTE !!!!!!!!! Epilessia X-Linked associata a mutazioni del gene ARX Rara e severa Epilessia pediatrica resistente ai farmaci anti-epilettici

3 Malformazioni severe del cervello Epilessia Ritardo mentale Gene&Malattia Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia severità - + Cosa si sa/ Razionale Mutazioni a carico del gene ARX provocano uno spettro di patologie dello sviluppo neuronale di diversa gravità LEpilessia associata al gene ARX è principalmente causata da mutazioni che provocano espansioni nei tratti di Polialanine della proteina

4 BD1 BD2 KDM5C ARX ON Differentiation&Maturation ARX chromatin packaging KDM5C H3K4me3 neuronal precursors Regulation of target genes Phenotypic severity Transactivation (% WT) WT ARX normal variable severevery severe p.Ala148_Ala155dup p.Gly143_Ala153dup p.Ala109_Ala115dup p.Ala147_Ala155dup p.Ala105_Ala115dup Gene disease Card Risultati prodotti-1 Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia 1. Il gene X-linked KDM5C, mutato in forme di ritardo mentale, è un bersaglio trascrizionale della proteina ARX. Il prodotto proteico di KDM5C è un regolatore della cromatina con attività demetilasica dellistone H3K4me3/me2. Cosa si sa/ Razionale 2. Mutazioni da espansioni in ARX alterano la trascrizione di KDM5C secondo una relazione lineare tra difetto molecolare-gravità della malattia. 3. Difetti ARX-KDM5C-dipendenti sono associati ad una alterazione dei livelli di metilazione dellistone H3 in lisina K4. Ciò determina una alterazione dell espressione dei geni neuronali attraverso un globale difetto di rimodellamento della cromatina.

5 Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia 4. Correzione in vitro dei difetti KDM5C-H3K4me3 dipendenti mediante farmaci epigenetici Cellule ES Neuroni maturi Formazione Rosette Neuroectoderma primitivo Terreno ES Terreno per il differenziamento neuronale Somministrazione di molecole che agiscono su enzimi della cromatina capaci di correggere i difetti associati al cattivo funzionamento della via molecolare KDM5C-H3K4me-dipendente. Gene disease Card Risultati prodotti-2 Cosa si sa/ Razionale Le cellule staminali ES provenienti dal topo ablato per il gene Arx sono state differenziate in neuroni GABAergici: modello di patologia in vitro Abbiamo identificato due promettenti farmaci epigenetici.

6 Gene disease Card Proposta Ipotesi Identificazione di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento dellEpilessia farmaco-resistente associata al gene ARX Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Le modificazioni epigenetiche sono reversibili: Proponiamo di eseguire una correzione in vivo dei difetti KDM5C-H3K4me3 mediante la somministrazione di farmaci epigenetici adatti a compensare la drastica riduzione della proteina KDM5C, regolatore dello stato di condensazione della cromatina ARX Impachettamento della cromatina KDM5C H3K4me3 Regolazione dellespressione di geni neuronali bersaglio Farmaci Epigenetici identificati In rosso= defetti epigenetici in analisi successivamente alla somministrazione di farmaci epigenetici

7 Proposta Obiettivi/ Punti specifici Somministrazione di farmaci epigenetici Già testati per essere capaci di correggere i difetti in vitro. Studio della risposta ai farmaci: Attività degli interneuroni e studio EEG nei topi Arx(GCG)7/Y alla nascita e ad un mese di vita. - madri gravide - topi Arx(GCG)7/Y alla nascita Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Identificazione di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento dellEpilessia farmaco-resistente associata al gene ARX Il migliore modello di Epilessia associato al gene ARX è fornito dal topo Arx(GCG)7/Y che esprime una mutazione da Poliespansione in ARX frequentemente trovata in bambini con Epilessia farmaco-resistente -Convulsioni catastrofiche associate ad una severa interneuronopatia. -La colonia di animali per ottenere il topo Arx(GCG)7/Y è in corso di importazione dal RIKEN Institute. Lo studio sarà fatto in collaborazione con il Prof Gecz (Università di Adelaide, Australia) e Dott.ssa Maria Passafaro (CNR, Milano). -Modello murino della patologia umana associata ad una Poliespansione in ARX che provoca un grave difetto di attivazione di KDM5C; Caratteristiche

8 Gene disease Card Proposta Risultati attesi Arx(GCG)7/Y mouse Proponente: Maria G Miano, PhD IGB-CNR Napoli, Italia Nuovi farmaci epigenetici adatti a correggere o migliorare lattività neuronale o mitigare le convulsioni nel modello murino di Epilessia umana associata al gene ARX A partire dai dati già prodotti - Selezione di farmaci che correggono il difetto di espressione e di funzione del regolatore cromatinico KDM5C Identificazione di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento dellEpilessia farmaco-resistente associata al gene ARX


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