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The optimal therapeutic approach to Bone Metastasis Giuseppe Tonini Oncologia Medica Università Campus Biomedico - Roma Metastatic.

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1 The optimal therapeutic approach to Bone Metastasis Giuseppe Tonini Oncologia Medica Università Campus Biomedico - Roma Metastatic breast cancer: current management and future perspectives

2 Malignant Bone Disease Is Prevalent  Breast cancer commonly metastasizes to bone -Up to 75% of metastatic breast patients 1 -Median OS ~ 2 years and may be improving -5 year prevalence ~ 4.8 million cases 2 -Bladder + Lung + Prostate  Bone metastases cause significant morbidity -Pain, fractures, loss of mobility, surgery etc -Poorer quality of life and survival OS, overall survival. 1. Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-S Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55(2): Image courtesy Dr. David Cameron.

3 Page  3 Surgery to bone Pathologic fracture Spinal cord compression Radiotherapy to bone Skeletal related events (SREs) Hypercalcemia

4 Patients With Bone Metastases Are at High Risk for Developing Skeletal-Related Events SRE, skeletal-related event. Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5): months’ follow-up Placebo arm of a large randomized study Patients with SRE, % Pathologic fracture Radiation therapy Surgical intervention Spinal cord compression SREs Any

5 Pathologic Fractures Negatively Affect Survival Data from Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8): Hazard ratio Decreased mortality Increased mortality.04 P value 29% Risk increase 1.29 <.01 52% 1.52 Prostate cancer Breast cancer

6 BPs inhibit FPP synthase, thus blocking the prenylation of small signaling proteins required for cell function and survival Bisphosphonates: Molecular mechanism of action Ras S Rho S Mevalonate Geranyl diphosphate Farnesyl diphosphate (FPP) Geranylgeranyl diphosphate (GGPP) HMG-CoA FPP synthase Cholesterol Statins X X

7 The Goal of Bisphosphonate Therapy  Bisphosphonates proven benefits -Prevent skeletal-related events (SREs) -Prevent first and subsequent SREs -Delay the onset of the first SRE -Palliate and control bone pain -Reduce the need for analgesics and palliative radiotherapy  Bisphosphonates improve patient’s quality of life

8 Bisphosphonates Translation from preclinical studies to clinical trials 1. Direct antitumor effects (in vitro and animal models) 2.Synergistic effects with cytotoxic and biological drugs (in vitro and animal models) 3. Effects on the metastatic process (animal models) 4. Effects on angiogenesis (in vitro, animal models and in humans) 5. Stimulation of T gamma/delta lymphocytes (in vitro, and in humans immunomodulation) Santini D and Tonini G Ann Oncol 2007

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11 Bisphosphonate Indications in BC Indication Prevention of SREs HCM Multiple myelomaBreast cancer Prostate cancer a Other solid tumors Clodronate (oral) Pamidronate (IV) Zoledronic acid (IV) Ibandronate (oral and IV) = European Registration = Worldwide Registration BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous; SRE, skeletal-related event. a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy. Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and Further information for clodronate and ibandronate is available at and

12 Bisphosphonates Approved for Breast Cancer Patients With Bone Metastases Relative Dose, Infusion Bisphosphonate potency*mgScheduletime Non-nitrogen Clodronate † 11,600dailyoral Single nitrogen Pamidronate § 2090 q3-4 wks 2 hrs Ibandronate † 8576 q3-4 wks 1 hr 50dailyoral Two nitrogens Zoledronic acid § 16,7004 q3-4 wks 15 min *Green et al. J Bone Miner Res. 1994;9: † Approved in EU §Approved in US and EU

13 Data From Clinical Trials

14 Pamidronate Reduced All Types of SREs at 2 Years in Patients With Bone Metastases From BC BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event. Data from Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5): Pamidronate 90 mg (n = 367)Placebo (n = 384) P <.001

15 Ibandronate Reduced the Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR) in Patients With Bone Metastases From BC BC, breast cancer; SRE, skeletal-related event. Data from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9): Ibandronate 6 mg (n = 154)Placebo (n = 158) Skeletal Morbidity Period Rate defined as “frequency of 12-week period with SREs” during the study (2 years) P =.004

16 Zoledronic Acid Reduced All Types of SREs at 1 Year in Patients With Bone Metastases From BC BC, breast cancer; HCM, hypercalcemia of malignancy; SCC, spinal cord compression; SRE, skeletal-related event. Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15): Zoledronic acid 4 mg (n = 114)Placebo (n = 113) P =.001

17 Oral clodronate 1,600 mg (Kristensen 1999)31% (Paterson 1993)17% (Tubiana-Hulin 2001)8% P value Risk reduction IV ZOL 4 mg41%.001 (Kohno 2005) 0.59 IV PAM 90 mg23%<.001 (Aredia study 18 and 19) 0.77 IV Ibandronate 6 mg18%.04 (Body 2003) 0.82 Oral Ibandronate 50 mg14%.08 (Body 2004) (pooled).03 (pooled) Cochrane database comparing placebo-controlled trials in breast cancer setting. IV, intravenous; mBC, metastatic breast cancer; PAM, pamidronate; SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid. Adapted from Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CDC Independent Meta-analysis of Phase III Trials of Bisphosphonates for Prevention of SREs in mBC

18 Breast Cancer—Benefits of ZOL Are Beyond Those of PAM and Continue After the Onset of SREs Risk reduction Relative risk In favor of zoledronic acid In favor of pamidronate P value All SREs (n = 766) % % Excluding first SRE ZOL reduced the risk of experiencing any SRE on study or after the first SRE by ~30% vs PAM a in a large, double-blind, phase III trial a As determined by Andersen-Gill multiple event analysis. PAM, pamidronate (90 mg q 3-4 wk); SRE, skeletal-related event; ZOL, zoledronic acid (4 mg q 3-4 wk). Adapted from Zheng M, et al. Poster presented at: 9th International Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer; January 26-29, 2005; St. Gallen, Switzerland. Poster 104.

19 Bisphosphonates Palliate Bone Pain in mBC Patients continued to receive chemotherapy or standard treatment for breast cancer. mBC, metastatic breast cancer. 1. Adapted from Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15): ; 2.Adapted from Body J-J, et al. Ann Oncol. 2003;14(9): ; 3. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5): Similar results observed in trials of IV pamidronate (90 mg q wk) 3 BPI mean change from baseline Time on study, weeks 1 * * * * * * * * * * * * * Decreased pain Increased pain *P <.05 Zoledronic acid 4 mg q 4 wk Placebo Time, weeks 2 Median bone pain score Ibandronate 6 mg q 4 wk Placebo

20 Zoledronic Acid reduces %SRE both before and after occurrence of pain Patients with no pain at baseline Patients with pain at baseline Patients with an SRE, % 39% relative reduction 19% relative reduction Eastham J, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Abstract 4561.

21 * * * * ZOL Significantly Improves Most Quality-of-Life Measures in Patients With Bone Metastases From BC Graph depicts overall mean change from baseline quality-of-life scores reported at final visit after 9 infusions. ZOL, zoledronic acid; BC, breast cancer; EORTC QLQ, European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire. *P < 0.05 compared with baseline values. Adapted from Wardley A, et al. Br J Cancer. 2005;92(10):

22 NTX and outcome in breast cancer

23 Biochemical Markers of Bone Resorption  Enzymes/intermediates specific to bone turnover -Pyridinoline (PYD) -Deoxypyridinoline (DPD) -Tartrate-resistant acid phosphatase type 5b (TRAcP-5b)  Collagen peptides released during bone resorption -C-telopeptide of type I collagen (CTX) -N-telopeptide of type I collagen (NTX)  Osteoclast regulators -Bone sialoprotein (BSP) -RANKL -Osteoprotegerin (OPG) -RANKL/OPG ratio Lipton A, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(5):

24 NTX Levels Are Often Elevated in Patients With Bone Lesions Patients with each cancer type were categorised as low NTX, moderate NTX, or high NTX Low (< 50) Moderate (50-99) High (  100) Proportion of patients, % Prostate cancer Breast cancer Multiple myeloma NSCLCOther solid tumours Adapted from Coleman R, et al. J Clin Oncol. 2005;23(22): NTX (nmol/mmol CR)

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28 New evidences: Denosumab in patients with advanced breast cancer

29 RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival Osteoblasts Activated Osteoclast CFU-M Pre-fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines RANKL RANK Bone Formation Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: M-CSF CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor

30 For Internal Use Only. Amgen Confidential. Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival Hormones Growth factors Cytokines Bone Formation Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Bone Resorption Inhibited Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited CFU-M Osteoclast Precursor CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor Osteoblasts RANKL RANK OPG

31 RANK Ligand Drives an Increase in Osteoclast Activity Alterations of the RANK Ligand / OPG ratio are critical in the pathogenesis of bone diseases that result from increased bone resorption 1-3 RANK Ligand OPG Prevents OC activation Promotes OC activation Osteoclast Activity 1 Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292: Lacey DL, et al. Cell. 1998;93: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

32 Pharmacologic Properties of Denosumab  Fully human monoclonal antibody  IgG 2 isotype  High affinity for human RANK Ligand  High specificity for RANK Ligand -No detectable binding to TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L  No neutralizing antibodies detected in clinical trials to date Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354: Model of Denosumab TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand

33 Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction RANKL RANK Denosumab Bone Formation Hormones Growth factors Cytokines Bone Resorption Inhibited Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Provided as an educational resource. Do not copy or distribute. Osteoblasts

34 Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009 Randomized Phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer and other neoplasms after intravenous bisphosphonates Patients with bone metastases and elevated uNTx levels despite ongoing IV bisphosphonate therapy Screening/ Randomization n = 38 Denosumab 180 mg SC Q4W 25 Weeks of Treatment With Daily Supplements of Calcium and Vitamin D n = 36 Denosumab 180 mg SC Q12W n = 37 IV BP Q4W Extension/ Follow-up Study Design ( )

35 Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009 The decrease of uNTx was higher in the denosumab group Median Percent Change From Baseline in uNTx Corrected by Creatinine Visit Week IV BP Q4W (n= 35) Total SC Denosumab (n = 69) SC Denosumab 180 mg Q12W (n = 33) SC Denosumab 180 mg Q4W (n = 36)

36 Fizazi K et al., J Clin Oncol, 10:15-64, 2009 The incidence of SRE was higher in the bisphosphonate group Proportion of Patients With a First On-Study SRE Study Day IV BP Q4W SC Denosumab 180 mg Q4W SC Denosumab 180 mg Q12W Pooled SC Denosumab Group

37 Denosumab VS Zoledronic Acid Phase 3 Clinical Trials in Patients With Advanced Cancer ECCO Meeting 2009 Delay/Prevention of SRE (Skeletal Related Events):  : A Randomized, Double-blind, Multicenter, Phase 3 Study of Denosumab Compared With Zoledronic Acid (Zometa ® ) in the Treatment of Bone Metastases in Advanced Breast Cancer (n=1960)

38 Study Design ( ) 1° Endpoint 2° Endpoints  Time to first on-study SRE (non-inferiority)  Time to first on-study SRE (superiority)  Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) N = 1020 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks N = 1026 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks Supplemental Calcium and Vitamin D Key Inclusion Adults with advanced breast cancer and confirmed bone metastases Key Exclusion Current or prior intravenous bisphosphonate administration *IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa ® label) Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

39 Time to First On-Study SRE Zoledronic Acid Denosumab Months Subjects at risk Proportion of Subjects Without SRE KM Estimate of Median Months Denosumab Zoledronic acid Not reached 26.5 HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P < (Non-inferiority) P = 0.01 (Superiority)* * Adjusted for multiplicity Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

40 Time to First and Subsequent On-Study SRE* (Multiple Event Analysis) * Events that occurred at least 21 days apart Cumulative Mean Number of SRE Months Total # of Events Denosumab Zoledronic acid Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89) P = † † Adjusted for multiplicity Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

41 Adverse Events of Interest Event, n (%) Zoledronic Acid (N = 1013) Denosumab (N = 1020) Infectious AEs494 (48.8)473 (46.4) Infectious serious AEs83 (8.2)71 (7.0) Acute phase reactions (first 3 days)277 (27.3)106 (10.4) Potential renal toxicity AEs*86 (8.5)50 (4.9) Renal failure25 (2.5)2 (0.2) Acute renal failure7 (0.7)1 (< 0.1) Cumulative rate of ONJ † 14 (1.4)20 (2.0) Year 15 (0.5)8 (0.8) Year 212 (1.2)19 (1.9) New primary malignancy5 (0.5) † P = 0.39 *Includes blood creatinine increased, hypercreatininemia, oliguria, renal impairment, proteinuria, renal failure, urine output decreased, creatinine renal clearance decreased, renal failure acute, renal function test abnormal, anuria, blood urea increased, renal failure chronic No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 2009;7:2. Abstract 2LBA and Oral Presentation.

42 Bone metastases: radiotherapy and orthopedic surgery

43 Linee Guida AIOM 2008 La radioterapia e controllo del dolore (1)  Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del dolore tra ipofrazionamenti di durata più protratta e quelli più brevi. Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A  Il trattamento antalgico effettuato in fase iniziale della comparsa del dolore consente di ottenere una maggiore percentuale di risposta completa. Livello di evidenza: II; Grado di raccomandazione: B  Non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del dolore e del rischio di frattura tra trattamenti multifrazionati (1-2 settimane) e quelli in singola frazione (8 Gy). Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A

44 Linee Guida AIOM 2008 La re-irradiazione (2)  La reirradiazione delle metastasi ossee è possibile e consente di ottenere una palliazione efficace, specie per pazienti in buone condizioni generali (ECOG 0-1) che hanno avuto una buona risposta al primo ciclo di radioterapia. Seduta unica di 4 Gy. Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B  La percentuale di ritrattamento è risultata significativamente più alta dopo trattamento in seduta unica Livello di evidenza: III; Grado di raccomandazione: B

45 Linee Guida AIOM 2008 La chirurgia ortopedica delle metastasi ossee - Indicazioni -  Metastasi solitarie da tumore primitivo a buona prognosi (mammella, prostata, rene, tiroide diff.). Il trattamento chirurgico in questi casi deve comprendere l’asportazione della lesione metastatica con margini i più ampi possibile, e la ricostruzione stabile del segmento operato. Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B

46 Linee Guida AIOM 2008 La compressione spinale: Radioterapia  Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia e viceversa  Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy. Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C  Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un trattamento radiante ipofrazionato (8 Gy per 2 fino a 16 Gy in una settimana) o in dose unica (8 Gy). Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A  E’ possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non deficit neurologici, prognosi favorevole) Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C

47 Linee Guida AIOM 2008 La compressione spinale: Chirurgia ortopedica La chirurgia va riservata a casi molto selezionati 1.Chirurgia seguita da radioterapia:  Instabilità della colonna.  Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare.  In caso di dubbi diagnostici  Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile chirurgicamente e lunga aspettativa di vita. 2.Chirurgia esclusiva:  Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia  Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una reirradiazione sia controindicata.

48 Linee Guida AIOM 2008 La terapia radiometabolica  La radioterapia metabolica con somministrazione di Sr-89 è efficace nel controllo del dolore nei pazienti con multiple metastasi ossee come la radioterapia a fasci esterni (massima indicazione nel carcinoma prostatico ormono-refrattario plurimetastatizzato). Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: A  L’aggiunta della terapia radiometabolica alla radioterapia a fasci esterni non aumenta la probabilità di controllo del dolore. Livello di evidenza: I; Grado di raccomandazione: B

49 Linee Guida AIOM 2008 La vertebroplastica  La vertebroplastica e la cifoplastica sono da considerare: in pazienti con dolore intrattabile e non responsivo da lesione spinale metastatica in pazienti con fratture patologiche il cui stato clinico non permette di eseguire interventi chirurgici tradizionali.  Queste tecniche meno invasive consistono nell’iniezione di cemento acrilico nel corpo vertebrale e, nel caso della cifoplastica, di aiutare a ripristinare il profilo sagittale del rachide dorsale e lombare Livello di evidenza: IV; Forza raccomandazione: B

50 Conclusions: 2009 AIOM Guidelines for breast cancer bone metastases

51 Linee guida AIOM 2009 Neoplasia mammaria metastatica  i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa. EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A  I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita. EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A  E’ consigliabile sulla base delle evidenze utilizzare un aminobisfosfonato per via endovenosa. EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A  Lo zoledronato sembra essere più efficace del pamidronato. Mancano dati di riferimento diretto con l’ ibandronato. EVIDENZA: II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

52 Linee Guida AIOM 2009 La supplementazione  A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati per via endovenosa o orale è raccomandata una supplementazione di calcio e vitamina D. Grado raccomandazione A  E’ molto probabile che le dosi raccomandate: 500 mg di calcio e 400 UI non siano adeguate e debbano essere raddoppiate. Grado raccomandazione B  Utile monitoraggio di calcemia (ionizzata o corretta per albumina) durante il trattamento con bisfosfonati al fine di correggere valori ipocalcemici severi con dosi adeguate di vitamina D Grado raccomandazione C

53 Linee guida AIOM 2009 Durata, quando iniziare, quando terminare  La durata consigliata, in assenza di sufficienti dati, è di almeno 2 anni. Inoltre il proseguimento della terapia con acido zoledronico dopo la comparsa di un evento scheletrico ha portato ad una riduzione, statisticamente significativa, nella comparsa di successivi eventi Evidenza: V; Grado di raccomandazione: B  Visto il beneficio dei bisfosfonati sulla prevenzione anche del primo SRE e sul dolore, viene consigliato di iniziare tale trattamento al momento dell’evidenza radiologica di metastasi ossee anche in assenza di sintomi. Evidenza: VI; Grado di raccomandazione: B

54 Linee Guida AIOM 2009 NTX come parametro di efficacia dei bifosfonati  Valori basali di NTX e variazioni di NTX dopo acido zoledronico correlano con l’efficacia del farmaco.  La discesa dell’NTX durante il trattamento con acido zoledronico correla con i parametri di efficacia  A tutt’oggi tuttavia l’NTX non possiede tutti i requisiti per poter essere utilizzato routinariamente nella pratica clinica. Livello evidenza: III; grado raccomandazione: C

55 Linee Guida AIOM 2009 Impatto dei bifosfonati sul dolore e QOL  I BP si sono dimostrati in grado di offrire significativi e duraturi miglioramenti del dolore osseo Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A  i BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica convenzionale ma contribuiscono con effetto additivo co-analgesico. Livello di Evidenza I; forza di raccomandazione A  Solo un numero limitato di studi dimostra significativi miglioramenti della qualità della vita Livello di evidenza II; Forza di raccomandazione A

56 Linee Guida AIOM 2009 I bifosfonati nel paziente anziano e/o con comorbidità  I BP sono raccomandati anche nei pazienti anziani con metastasi ossee per prevenire gli eventi scheletrici. Carcinoma mammario: acido zoledronico, ibandronato, pamidronato, clodronato. Altre neoplasie: acido zoledronico Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B  L’acido zoledronico, l’ibandronato ed il pamidronato possono contribuire efficacemente a ridurre il dolore osseo in questa tipologia di pazienti Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B  In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale, nonché il controllo e l’ottimizzazione dello stato di idratazione Livello di evidenza VI; Forza di raccomandazione B

57 Linee Guida AIOM 2009 Multidisciplinarietà e Centri di Osteoncologia  Negli ultimi anni è nato in Italia un nuovo modello organizzativo per l’approccio multidisciplinare al paziente con metastasi ossee, che prevede il coinvolgimento di diverse figure professionali: l’oncologo, il palliativista, il radioterapista, l’ortopedico, il medico nucleare, il radiologo diagnosta e interventista, il fisiatra, il patologo clinico, l’anatomo-patologo, il biologo, l’infermiere professionale e il data manager.  Dal 2003 sono iniziate esperienze multidisciplinari a Torino, Forlì, Reggio Calabria, Modena, Genova, Roma (Università Campus Bio-Medico) e Grottaferrata. I primi risultati sul loro effetto positivo comincia a essere segnalato da parte dei pazienti (livello di soddisfazione alto, molto utile questo approccio e no disagio dalla presenza di diverse figure) Livello di evidenza : V; Grado di raccomandazione B

58 Future directions  New directions in metastatic bone disease include personalised BP therapy, such as using bone markers to guide frequency of BP administration and bone targeting agents such as denosumab  Early data suggest that zoledronic acid might have a role in the prevention of metastatic disease, though whether this is a direct effect on cancer cells, or indirect via the bone marrow micro- environment, or both, is as yet undiscovered.

59 Future directions  Over 20,000 patients with breast, prostate or lung cancer are currently participating in adjuvant Bisphosphonates randomised trials.  The results of these trials should be available in the next few years, and this will establish whether BPs given early in the course of cancer will be able to prevent the formation of metastases, bone or otherwise.

60 Oncologia Medica Università Campus Bio-Medico, Roma Giuseppe Tonini Daniele Santini Bruno Vincenzi Annalisa La Cesa Claudia Grilli Sara Galluzzo Simona Gasparro Vladimir Virzì Gaia Schiavon Valentina Leoni Marianna Silletta Francesco Pantano Maria Elisabetta Fratto Alice Calvieri Olga Venditti Chiara Spoto Salvatore Intagliata Calogero Gucciardino Francesco Guida Iacopo Fioroni Alice Zoccoli Marzia Mazzaroni Rita Proietti Cristina Lucarelli Viviana Mordanini


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