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Roberta Celleno Città di Castello 19 novembre 2011 MODELLIdi TERAPIA INSULINICA.

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Presentazione sul tema: "Roberta Celleno Città di Castello 19 novembre 2011 MODELLIdi TERAPIA INSULINICA."— Transcript della presentazione:

1 Roberta Celleno Città di Castello 19 novembre 2011 MODELLIdi TERAPIA INSULINICA

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6 Targets di Controllo Glicemico A1c (%) Normal: 4-6% Fasting/Preprandial (mg/dL) (plasma equivalent) Postprandial (mg/dL) (2-hour) ACE <6.5 <110<140 American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35 The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): ADA<7.0*90-130<180** ** Peak IDF <6.5 <100<135

7 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. La maggioranza dei pazienti con DMT2 in US e in EU ha un inadeguato controllo glicemico Percentage of subjects < 7%  7% HbA 1c (%) US 1 36% 64% Percentage of subjects  6.5% > 6.5% HbA 1c (%) EU 2 31% 69%

8 ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin No YesHbA 1c  7% Add basal insulin (Most effective) Add sulfonylurea, glinidi (Least expensive) Add GLP-1 glitazone, DDP-IV (No hypoglycemia) Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:

9 TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Quando iniziare? Quando iniziare? Quando iniziare? Quando iniziare?

10 Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

11 Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

12 Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, che l’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la migliore oppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

13 Fenotipizziamo i pazienti

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15 Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie intercorrenti, attività fisica e peso corporeo – Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3 unità/Kg/24 Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli ormoni controregolatori Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle 24 Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4 ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2 nd edition. Alexandria: VA: 2007 CHO: carbohydrate

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18 Le insuline umane disponibili Tipo insulinaNome genericoNome commerciale BasaleNPHHumulin I Protaphane Lispro-protaminaHumalog Basal PrandialiHRIHumulin R Actrapid PremiscelateHumulin 30/70 Actraphane 30

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21 Conc. insulina [µU/ml] Tempo dopo il pasto (ore) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706. sc. Insulina umana Fisiologia della secrezione insulinica –troppo lenta Flessibilità  –sottodosata Efficacia  – troppo lunga Sicurezza  Limiti dell’insulina umana regolare

22 Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile 7:00 9:00 11:00 13:00 15:0017:00 19:00 21:00 23:001:003:005:00 Profilo insulinico fisiologico Insulina umana somministrata s.c. al pasto ipo-insulinizzazione iper-insulinizzazione

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24 Presentation titleSlide no 24Date Aspart Farmacocinetica e Farmacodinamica Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana Adattato da Brange J et al. Nature (1988) Insulina aspart Insulina umana solubile Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è assorbita più velocemente dell’insulina umana e raggiunge concentrazioni plasmatiche più elevate in minor tempo Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce la glicemia plasmatica più velocemente dell’insulina umana ed ha una minore durata d’azione 0 5 ore Glicemia (mM) IRI ( M)

25 Come iniziare la terapia insulinica? Come iniziare la terapia insulinica? TERAPIA INSULINICA nel DMT2

26 Variazione della HbA 1c Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T. Dopo 11 mesi, nei pazienti che passano da HI a aspart l’HbA 1c si riduce di 0.9%. Non si sono verificati eventi avversi. Nessuna variazione significativa in dosaggio, BMI e frequenza di ipoglicemie. HbA 1c media (%) tempo (mesi) Insulina Umana Solubile ASPART® -0.5% -0.4% p = 0,031 p < 0,001 Adattato da Chlup et al., Diab, Tech&Ther (2007) Diabete tipo 2

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28 Analogo dell’insulina ad azione lenta: Sostituzione dell’Asparagina con la Glicina in posizione 21 della catena A Aggiunta di due molecole di Arginina alla posizione 30 della catena B Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7 Glargine

29 Analogo dell’insulina ad azione lenta: PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e presenta la minima solubilità. La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma precipita ad un pH superiore a 6,7 Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma un microprecipitato. QUIND I Glargine

30 Slide 30 Insulina Detemir LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin Thr Glu Lys Val Phe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIle Ser Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr Cys Asn Lys Pro Thr Tyr Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Asn Gln Leu His B1 A21 A1 B29 acido grasso a 14 C (Acido miristico) Thr Detemir si presenta in soluzione limpida Detemir è solubile a pH fisiologico L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile, formulato a pH neutro e ad azione prolungata (B30)

31 Detemir: meccanismo d’azione - autoassociazione - legame rev. all’albumina aumenta il tempo di permanenza nel sottocute passaggio in circolo lento e graduale Sottocute Circolo ematicoTess. bersaglio - legame all’albumina assorbimento indip. da variazioni di flusso effetto “tampone“ verso eventuali variazioni di assorbimento -affinità per albumina vs affinità per recettore insulina prevale il legame con il recettore e quindi l’effetto sul tessuto bersaglio

32 Glucose Infusion Rate n=20 T1DM Mean ± SEM sc insulin Time (hours) mg/Kg/min mol/Kg/min µ Lepore M. et al., Diabetes 49: , 2000 NPH Detemir e Glargine

33 Caratteristiche degli Analoghi Basali Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione Bassa incidenza di ipoglicemie Assenza di picchi Riproducibilità d’azione Scarsa variabilità intra ed inter-individuale Controllo del peso corporeo Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):

34 Mean weight gain was significantly less with insulin detemir compared with insulin glargine Effetto sul peso corporeo Insulin detemir Insulin glargine detemirglargine

35 Diabete e Peso Corporeo Differenze tra Detemir-Glargine-NPH

36 Farmacocinetica inappropriata Farmacocinetica inappropriata effetto picco ipoglicemia notturna breve durata iperglicemia a digiuno Variabilità dell’assorbimento sottocute Variabilità dell’assorbimento sottocute ampie fluttuazioni glicemiche da un giorno all’altro I LIMITI DELL’ INSULINA NPH

37 L e insuline premiscelate… L e insuline premiscelate… TERAPIA INSULINICA nel DMT2

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39 Percepite come convenienti Minor n° di iniezioni/die PROs Non fisiologiche Poco flessibili Di difficile titolazione per la componente fissa di insulina prandiale e basale nella miscela Rischio di inadeguata risospensione della miscela nelle penne CONs Le Premix rappresentano un compromesso al trattamento …….

40 Come iniziare l’insulinizzazione? Come iniziare l’insulinizzazione? TERAPIA INSULINICA nel DMT2

41 Time of Day Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med Glucose (mg/dL) Diabetic T2 Normal Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno

42 Iniziare il trattamento insulinico come dose singola di insulina serale long-acting, con l’obiettivo di normalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione con i farmaci orali: Metformina quando possibile (2 g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1) L’uso dell’insulina basale nel DM T2

43 Terapia Combinata Bedtime insulin + Daytime AOD  hepatic glucose production  glucose uptake Circulatinginsulin Bedtime insulin Daytime AOD/ Rapid analog HbA 1 c  fasting hyperglycemia  postprandial glucose

44 Riduce la glucotossicità sulla b-cellula, aumentando la diponibilità insulinica ai pasti Riduce la produzione epatica di glucosio Riduce il rischio ipoglicemico Riduce l’incremento ponderale Transizione allo schema basal-bolus Il razionale della terapia combinata Insulina+AOD

45 Il target può essere raggiunto? TERAPIA INSULINICA nel DMT2

46 Disegno dello studio TITRATE™ study Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily at dinner or bedtime Dose titration was based on the PREDICTIVE ® 303 patient-directed self-titration algorithm Patients continued on OAD therapy Detemir once daily Self-adjusted target FPG mg/dl Detemir once daily Self-adjusted target FPG mg/dl Prior OAD therapy Screening period (n=122) Main inclusion criteria: Type 2 diabetes, ≥3 months 7%≤HbA 1c ≤9% BMI ≤45 kg/m 2 Age ≥18 years Insulin naïve Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009,

47 Algoritmo 303 Dose adjustment for each arm mg/dL or mg/dL Patients who experienced hypoglycaemia reduced their daily dose by 3 units 0 Maintain dose no adjustment Titration at a once-daily dose FPG target range FPG <80 mg/dl FPG <70 mg/dl FPG >110 mg/dlFPG >90 mg/dl Maintain dose Increase dose 3 units Decrease dose Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009,

48 Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla insulina NPH ed alle insuline premiscelate Riduce gli episodi ipoglicemici, in particolare quelli notturni Riduce l’incremento ponderale Può essere utilizzata più facilmente in regimi di trattamento aggressivi per portare un maggior numero di pazienti ai targets Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamento Monosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing) Non necessita di risospensione Necessita di un autocontrollo meno “stringente” Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea

49 Se la glicemia a digiuno è normalizzata dall’insulina basale long-acting, ma l’ A1c è ancora >7.0%, Mantenere l’insulina basale,Mantenere l’insulina basale, Aggiungere l’analogo ad azione rapida al pastoAggiungere l’analogo ad azione rapida al pasto …Quando l’insulina basale non basta più…. non basta più…. …Quando l’insulina basale non basta più…. non basta più….

50 Plasma Free Insulin (µU/ml) Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs) Normal postprandial values (Mean±SD, n=23) S.c. injection of soluble insulin in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=20) Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984 PLASMAINSULIN S.c. injection of lispro, aspart or glulisine in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=10) Miglior controllo post-prandiale Minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva

51 4:0016:0020:0024:004:00 8:00 12:008:00 Time Plasma insulin Analogo Levemir Lantus Basal/plus Approach Analogo: dose iniziale 0,05-0,1 UI/kg (5-10 UI) Novorapid Humalog Apidra

52 4:0016:0020:0024:004:00 8:00 12:008:00 Time Plasma insulin Levemir Lantus Basal/Bolus Approach Breakfast dose equivalente a ~ 20% del fabbisogno insulinico prandiale totale Pranzo ~ 30% Cena ~30-40% Novorapid Humalog Apidra Analogo

53 Targeted -Maintain near-normal glycaemia Physiological -Limit hyper and prevent hypo Flexible -Improve the quality of life easier and safer Modern Insulin Therapy

54 Insulina umana Analoghi

55 - Buon controllo glicemico - Sicurezza Ottenere il giusto equilibrio per i nostri pazienti !

56 GRAZIE PER L’ATTENZIONE


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