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ORMONI. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari mediante “messaggeri molecolari od ormoni” secreti da ghiandole.

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1 ORMONI

2 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari mediante “messaggeri molecolari od ormoni” secreti da ghiandole endocrine o cellule ghiandolari di vari tessuti (es. nervoso, gastrointestinale). I meccanismi di interazione ormonale possono essere “endocrini” (via sangue su cellule bersaglio lontane), “paracrini” (diretto su cellule bersaglio vicine), “autocrini” (su propri recettori cellulari).

3 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari mediante “messaggeri molecolari od ormoni” secreti da ghiandole endocrine o cellule ghiandolari di vari tessuti (es. nervoso, gastrointestinale) I meccanismi di interazione ormonale possono essere “endocrini” (via sangue su cellule bersaglio lontane), “paracrini” (diretto su cellule bersaglio vicine), “autocrini” (su propri recettori cellulari).

4 Principali ghiandole endocrine: ipotalamo, ipofisi, tiroide, paratiroide, surrene, pancreas, rene, gonadi (testicoli, ovaie-corpo luteo), placenta. Le ghiandole esocrine secernono sudore, saliva o succhi digestivi nell’ambiente esterno (cute, bocca o tubo digerente). Il sistema nervoso controlla quello endocrino: tramite meccanismi neuroumorali ipotalamici (via assoni neurali o nel sangue) e innervazione del sistema nervoso autonomo (midollare surrenale). FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

5 Meccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo- ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione) Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+)

6 Meccanismi di regolazione degli ormoni: meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione). Tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+). FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

7 Natura molecolare dei tre tipi di ormoni: proteica (peptidi, polipeptidi e glicoproteine) lipidica (stereoidi derivati dal colesterolo e derivazione di acidi grassi) aminoacidica (tirosina e triptofano). lucido

8 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Regolazione dei recettori ormonali: relazione dose-risposta sensibilità del recettore desensibilizzazione/sensibilizzazione mediante variazioni del numero e dell’affinità dei recettori ormonali.

9 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Meccanismo d’azione degli ormoni peptidici basato su recettori di membrana e secondi messaggeri nel citoplasma: complesso ormone-recettore sulle cellule bersaglio, accoppiamento recettore-proteina G, proteine effettrici (enzimi adenilciclasi e fosfolipasi C), secondi messaggeri per l’amplificazione del segnale ormonale (AMPc, IP3/Ca2+), proteinchinasi fosforilanti proteine citoplasmatiche e nucleari.

10 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei e tiroidei: attraversamento delle membrane cellulari e nucleari, complesso ormone-recettore nel nucleo, trascrizione del DNA-RNAm, migrazione dello RNAm nel citoplasma e sintesi proteica.

11 Meccanismo d’azione dell’insulina e dei fattori di crescita insulino-simili (somatomedine): complesso ormone-recettore sulle cellule bersaglio, attivazione della tirosinchinasi e conseguente fosforilazione di proteine ed enzimi (proteine G, proteinchinasi, fosfatasi, fosfolipasi C), trasporto del complesso ormone-recettore nel citoplasma (endocitosi) e sua degradazione. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

12 IPOTALAMO IPOTALAMO L’ipotalamo controlla la contrazione della muscolatura scheletrica in modo subcosciente dirigendo schemi di risposte associati a stati d’animo come la rabbia, il dolore, il piacere; esso controlla le funzioni autonome come il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la respirazione e la digestione agendo sul bulbo e sul ponte; coordina le attività del sistema nervoso con quelle del sistema endocrino inibendo o stimolando le cellule dell’ipofisi mediante la produzione di ormoni regolatori rilasciati in circolo; produce ormoni grazie al nucleo sopraottico (produce ormone antidiuretico che consente il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali) e al nucleo paraventricolare (produce ossitocina che stimola la contrazione della parete uterina e la secrezione della ghiandola mammaria); L’ipotalamo controlla la contrazione della muscolatura scheletrica in modo subcosciente dirigendo schemi di risposte associati a stati d’animo come la rabbia, il dolore, il piacere; esso controlla le funzioni autonome come il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la respirazione e la digestione agendo sul bulbo e sul ponte; coordina le attività del sistema nervoso con quelle del sistema endocrino inibendo o stimolando le cellule dell’ipofisi mediante la produzione di ormoni regolatori rilasciati in circolo; produce ormoni grazie al nucleo sopraottico (produce ormone antidiuretico che consente il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali) e al nucleo paraventricolare (produce ossitocina che stimola la contrazione della parete uterina e la secrezione della ghiandola mammaria); FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

13 IPOTALAMO

14 IPOTALAMO IPOTALAMO E’ il punto di origine di impulsi che determinano la stimolazione del centro della fame e della sete; coordina le funzioni volontarie ed automatiche; regola la temperatura corporea (l’area preottica invia informazioni al centro vasomotore localizzato nel bulbo in grado di controllare l’afflusso di sangue mediante regolazione del calibro dei vasi); regola i ritmi circadiani (il nucleo soprachiasmatico coordina tutte le attività legate al ritmo giorno/notte; esso riceve impulsi dalla retina e invia ad altri nuclei dell’ipotalamo, all’epifisi e alla formazione reticolare). E’ il punto di origine di impulsi che determinano la stimolazione del centro della fame e della sete; coordina le funzioni volontarie ed automatiche; regola la temperatura corporea (l’area preottica invia informazioni al centro vasomotore localizzato nel bulbo in grado di controllare l’afflusso di sangue mediante regolazione del calibro dei vasi); regola i ritmi circadiani (il nucleo soprachiasmatico coordina tutte le attività legate al ritmo giorno/notte; esso riceve impulsi dalla retina e invia ad altri nuclei dell’ipotalamo, all’epifisi e alla formazione reticolare).

15 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Gli ormoni ipotalamici determinano, a livello dell’adenoipofisi, la sintesi, l’accumulo e quindi la immissione nel sangue di una serie di prodotti che vengono chiamate tropine in quanto agiscono su altre ghiandole del sistema endocrino che sono dipendenti dall’ipofisi (ovaio, testicolo, tiroide, mammella, corticale del surrene). Gli ormoni ipotalamici sono indicati come Relasing Hormones (RH) e cioè sostanze che stimolano la dismissione e l’ingresso nel sangue degli ormoni ipofisari. Gli RH sono : Gli ormoni ipotalamici determinano, a livello dell’adenoipofisi, la sintesi, l’accumulo e quindi la immissione nel sangue di una serie di prodotti che vengono chiamate tropine in quanto agiscono su altre ghiandole del sistema endocrino che sono dipendenti dall’ipofisi (ovaio, testicolo, tiroide, mammella, corticale del surrene). Gli ormoni ipotalamici sono indicati come Relasing Hormones (RH) e cioè sostanze che stimolano la dismissione e l’ingresso nel sangue degli ormoni ipofisari. Gli RH sono :sangue Il GnRH o relasing hormone per le due gonadotropine ipofisarie LH ed FSH, agenti sulle ovaie per l’induzione dell’ovulazione; Il GnRH o relasing hormone per le due gonadotropine ipofisarie LH ed FSH, agenti sulle ovaie per l’induzione dell’ovulazione; Un relasing hormone per la tireostimolina ipofisaria o TRH agente sulla tiroide; Un relasing hormone per la tireostimolina ipofisaria o TRH agente sulla tiroide;TRH Un relasing hormone per l’ormone ipofisario della crescita o GHRH; Un relasing hormone per l’ormone ipofisario della crescita o GHRH;ormone ipofisario della crescita o GHRHormone ipofisario della crescita o GHRH Un relasing hormone per la tropina che stimola la corticale del surrene o CRH, inducendola a sua volta a produrre l’ormone cortisolo; Un relasing hormone per la tropina che stimola la corticale del surrene o CRH, inducendola a sua volta a produrre l’ormone cortisolo; cortisolo

16 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO IPOFISI IPOFISI Essa è suddivisa in due porzioni, una anteriore, o adenoipofisi, ed una posteriore, o neuroipofisi. L’adenoipofisi è collegata all’ipotalamo da un sistema di vasi sanguigni nel quale vengono immessi gli ormoni ipotalamici che arrivano così all’ipofisi. Allo stesso modo, sempre attraverso questo sistema, gli ormoni prodotti dall’ipofisi possono giungere all’ipotalamo ed influenzarne le sue funzioni. Essa è suddivisa in due porzioni, una anteriore, o adenoipofisi, ed una posteriore, o neuroipofisi. L’adenoipofisi è collegata all’ipotalamo da un sistema di vasi sanguigni nel quale vengono immessi gli ormoni ipotalamici che arrivano così all’ipofisi. Allo stesso modo, sempre attraverso questo sistema, gli ormoni prodotti dall’ipofisi possono giungere all’ipotalamo ed influenzarne le sue funzioni.

17 L'ipotalamo modula l'attività dei lobi anteriore e posteriore dell'ipofisi in due modi diversi. I neurormoni da esso sintetizzati raggiungono l'ipofisi anteriore (adenoipofisi) direttamente attraverso un sistema vascolare portale specializzato e regolano la sintesi e la secrezione dei sei principali ormoni peptidici dell'ipofisi anteriore. Gli ormoni ipofisari, a loro volta, regolano la funzione delle ghiandole endocrine periferiche (tiroide, surreni e gonadi), oltre all'accrescimento e alla lattazione. Non esistono connessioni neurali dirette tra l'ipotalamo e l'ipofisi anteriore. Al contrario, l'ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita da assoni che originano dai corpi cellulari di neuroni localizzati nell'ipotalamo. Questi assoni servono come siti di deposito per due ormoni peptidici sintetizzati nell'ipotalamo, i quali a livello periferico hanno la funzione di regolare il bilancio idrico, l'emissione del latte e la contrazione della muscolatura uterina ADH e OSSITOCINA L'ipotalamo modula l'attività dei lobi anteriore e posteriore dell'ipofisi in due modi diversi. I neurormoni da esso sintetizzati raggiungono l'ipofisi anteriore (adenoipofisi) direttamente attraverso un sistema vascolare portale specializzato e regolano la sintesi e la secrezione dei sei principali ormoni peptidici dell'ipofisi anteriore. Gli ormoni ipofisari, a loro volta, regolano la funzione delle ghiandole endocrine periferiche (tiroide, surreni e gonadi), oltre all'accrescimento e alla lattazione. Non esistono connessioni neurali dirette tra l'ipotalamo e l'ipofisi anteriore. Al contrario, l'ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita da assoni che originano dai corpi cellulari di neuroni localizzati nell'ipotalamo. Questi assoni servono come siti di deposito per due ormoni peptidici sintetizzati nell'ipotalamo, i quali a livello periferico hanno la funzione di regolare il bilancio idrico, l'emissione del latte e la contrazione della muscolatura uterina ADH e OSSITOCINA FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

18 ADENOIPOFISI ADENOIPOFISI Sotto lo stimolo o l’inibizione dell’ipotalamo, l'adenoipofisi produce una serie di ormoni o tropine di natura proteica ed altre sostanze, come per esempio le endorfine, che si trovano anche nel cervello ed hanno una struttura chimica che assomiglia a quella degli oppioidi. Gli ormoni ipofisari sono rappresentati da: Sotto lo stimolo o l’inibizione dell’ipotalamo, l'adenoipofisi produce una serie di ormoni o tropine di natura proteica ed altre sostanze, come per esempio le endorfine, che si trovano anche nel cervello ed hanno una struttura chimica che assomiglia a quella degli oppioidi. Gli ormoni ipofisari sono rappresentati da:endorfine Gonadotropina FSH (ormone stimolante il follicolo); Gonadotropina FSH (ormone stimolante il follicolo); Gonadotropina LH (ormone luteinizzante); Gonadotropina LH (ormone luteinizzante); ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali del testicolo) nell’uomo; ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali del testicolo) nell’uomo; Prolattina, importante nella preparazione della ghiandola mammaria durante la gravidanza e nella sua funzione durante l’allattamento. Al di fuori dello stato gravidico, i livelli di prolattina non fisiologici possono influenzare negativamente i meccanismi della fertilità e quindi della riproduzione; Prolattina, importante nella preparazione della ghiandola mammaria durante la gravidanza e nella sua funzione durante l’allattamento. Al di fuori dello stato gravidico, i livelli di prolattina non fisiologici possono influenzare negativamente i meccanismi della fertilità e quindi della riproduzione; Prolattina Il TSH (tropina stimolante la tiroide); Il TSH (tropina stimolante la tiroide); L’ACTH (tropina stimolante la corticale del surrene); L’ACTH (tropina stimolante la corticale del surrene); Il GH (tropina stimolante l’accrescimento corporeo); Il GH (tropina stimolante l’accrescimento corporeo); Le gonadotropine agiscono sulle gonadi (ovaio e testicolo). L’ovaio, sotto lo stimolo delle gonadotropine, secerne tre ormoni che derivano dal colesterolo: estrogeni, androgeni, progesterone e suoi derivati. colesteroloestrogeniandrogeni colesteroloestrogeniandrogeni

19 NEUROIPOFISI NEUROIPOFISI Esiste nell’ipofisi anche un lobo posteriore a struttura nervosa, chiamata neuroipofisi, a cui arrivano direttamente dall’ipotalamo, stavolta non attraverso il sangue ma tramite dei prolungamenti di neuroni, una serie di sostanze prodotte dai neuroni dell’ipotalamo stesso. Queste, vengono poi immesse nel circolo sanguigno ed hanno azioni su tutto l’organismo. Fra esse, le più importanti sono l’ADH o ormone antidiuretico o vasopressina, responsabile della ritenzione di sodio, e l’ossitocina, che stimola la contrazione della muscolatura dell’utero durante il parto e le cellule muscolari (mioepiteliali) della mammella durante l’allattamento per favorire l’uscita del latte. Esiste nell’ipofisi anche un lobo posteriore a struttura nervosa, chiamata neuroipofisi, a cui arrivano direttamente dall’ipotalamo, stavolta non attraverso il sangue ma tramite dei prolungamenti di neuroni, una serie di sostanze prodotte dai neuroni dell’ipotalamo stesso. Queste, vengono poi immesse nel circolo sanguigno ed hanno azioni su tutto l’organismo. Fra esse, le più importanti sono l’ADH o ormone antidiuretico o vasopressina, responsabile della ritenzione di sodio, e l’ossitocina, che stimola la contrazione della muscolatura dell’utero durante il parto e le cellule muscolari (mioepiteliali) della mammella durante l’allattamento per favorire l’uscita del latte.ossitocina FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

20 GHIANDOLE ENDOCRINE PRIMARIE. IPOTALAMO-IPOFISI POSTERIORE: Le cellule grandi di nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare producono ormone antidiuretico (riassorbimento renale dell’acqua) e ossitocina (contrazioni uterine nel parto, contrazione mioepiteliale dei dotti galattofori facilitante l’eiezione del latte). Tali ormoni sono depositati e rilasciati dall’ipofisi posteriore. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

21 IPOFISI ANTERIORE: Tropine quali l’ormone somatotropo (crescita di tessuti corporei), prolattina (sviluppo mammario e lattogenesi; in alte dosi inibisce ciclo mestruale/fertilità femminile e libido maschile), ormone adrenocorticotropo (rilascio steroidi corticosurrenali ed espansione dei melanofori cutanei/mucosi durante stress psico-fisici e risposte di “attacco-fuga”), ormone tireotropo (rilascio di ormone tiroideo implicato nella crescita e nel metabolismo), gonadotropine (ormone follicolo-stimolante e l’ormone luteinizzante per lo sviluppo di cellule germinali e la produzione di ormoni sessuali in testicoli/ovaie), melatonina nell’epifisi per i ritmi circadiani sincronizzati su giorno-notte

22 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO TIROIDE: l’unità funzionale (follicolo) produce, immagazzina e rilascia ormone tiroideo (T3, T4) che influisce sullo sviluppo psico-fisico dell’organismo, sul comportamento (attenzione, reattività) e sul metabolismo di tutte le cellule. La tiroide secerne anche calcitonina che regola la concentrazione plasmatica di calcio. PARATIROIDE: secerne ormone paratiroideo (paratormone) che regola la concentrazione plasmatica di calcio. TIMO: secerne timosina che regola la produzione e la funzione dei linfociti T del sistema immunitario

23 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO PANCREAS Il pancreas è una ghiandola impari situata al di sotto del diaframma in rapporto di contiguità con duodeno, coledoco, ilo della milza, e rene sinistro. E’ suddiviso funzionalmente in due componenti: pancreas esocrino che rappresenta il 98% delle cellule ed responsabile della sintesi e secrezione nel duodeno degli enzimi digestivi; pancreas endocrino restante 2% della popolazione cellulare, deputata alla sintesi e alla secrezione nella vena porta di 4 ormoni principali: insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico.

24 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Il 90% delle cellule endocrine sono raggruppate in particolari aggregati rotondeggianti denominate “insule pancreatiche”o isole di Langerhans. Nelle isole pancreatiche le cellule A o  secernono glucagone, le cellule B o  producono insulina, le cellule D o  somatostatina e le cellule PP o F secernono il polipeptide pancreatico.

25 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO GLUCAGONE GLUCAGONE E’ costituito da 29 aminoacidi, secreto dalle cellule A delle isole di Langerhans. E’ secreto in risposta a stimoli fisiologici e parafisiologici come il digiuno prolungato, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico intenso, i glicocorticoidi, le catecolamine, le endorfine. La sua secrezione è soppressa dal glucosio (iperglicemia), dall’insulina, da elevati livelli di acidi grassi liberi. AZIONI BIOLOGICHE AUMENTO DEL RILASCIO DI GLUCOSIO INIBIZIONE DELLA GLICOGENOSINTESI STIMOLAZIONE DELLA GLICOGENOLISI DELLA NEOGLUCOGENESI, DELLA CHETOGENESI

26 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO SOMATOSTATINA SOMATOSTATINA E’ un polipeptide ciclico costituito da 14 aminoacidi secreto dalle cellule  poste alla periferia delle insule. Valori normali nel sangue pg/ml. Emivita plasmatica inferiore a tre minuti, siti di inattivazione il fegato e il rene. La somatostatina agisce sia sulle cellule vicine a quelle  (azione paracrina) sia a distanza azione endocrina. EFFETTI INIBITORI : sulla secrezione di GH, insulina, glucagone, gastrina, TSH. Provoca un rallentamento dello svuotamento gastrico della secrezione gastrica e pancreatica, un rallentamento della motilità intestinale ed una riduzione dell’assorbimento di glucosio, aminoacidi e acidi grassi liberi.

27 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO POLIPEPTIDE PANCREATICO PP POLIPEPTIDE PANCREATICO PP E’ costituito da una catena lineare di 36 aminoacidi Emivita plasmatica di 5 min. I piu’ potenti stimolatori della secrezione di PP sono i pasti ricchi di proteine e grassi, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico, lo stress e la stimolazione parasimpatica. Somatostatina e iperglicemia svolgono un azione inibitoria sulla secrezione di PP. IL PP non agisce né sulla secrezione di insulina né su quella di glicogeno. Ha un effetto inibitorio sulla secrezione pancreatica del bicarbonato e di proteine, sulla secrezione biliare e sulla motilità della colecisti.

28 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO INSULINA INSULINA E’ un ormone polipeptidico di 51 aminoacidi secreto dalle cellule  delle isole di Langerhans; è costituita da due catene polipeptidiche A (21 aa) e B (30 aa) tenuti insieme da due ponti disolfuro intercatenari. E’ un ormone polipeptidico di 51 aminoacidi secreto dalle cellule  delle isole di Langerhans; è costituita da due catene polipeptidiche A (21 aa) e B (30 aa) tenuti insieme da due ponti disolfuro intercatenari. La biosintesi dell’insulina è codificata da un singolo gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 11. La biosintesi dell’insulina è codificata da un singolo gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 11. L’emivita biologica è tra 3 e 8 min perché la sua azione deve essere rapidamente reversibile. L’emivita biologica è tra 3 e 8 min perché la sua azione deve essere rapidamente reversibile. Fegato e rene sono coinvolti nell’inattivazione di circa l’80% dell’ormone nelle 24h. Fegato e rene sono coinvolti nell’inattivazione di circa l’80% dell’ormone nelle 24h.

29 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE La secrezione di insulina è stimolata da : Glucosio, mannosio Alcuni aminoacidi (leucina, arginina) Acidi grassi liberi Alcuni ormoni (GIP, la gastrina, colecistochinina) Stimolazione vagale,  adrenergica

30 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO La secrezione di insulina è inibita da: La secrezione di insulina è inibita da: Ipoglicemia Ipoglicemia Somatostatina Somatostatina L’attività  adrenergica L’attività  adrenergica Alcuni farmaci (diazossido, fenitoina vinblastina) Alcuni farmaci (diazossido, fenitoina vinblastina)

31 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO L’insulina influenza il metabolismo dei carboidrati, lipidi, proteine, favorendo la conservazione dell’energia che viene introdotta nell’organismo con gli alimenti. L’insulina influenza il metabolismo dei carboidrati, lipidi, proteine, favorendo la conservazione dell’energia che viene introdotta nell’organismo con gli alimenti. Stimola: GLICOGENOSINTESI GLICOGENOSINTESI LIPOGENESI LIPOGENESI SINTESI PROTEICA SINTESI PROTEICA Inibisce : GLICOGENOLISI GLICOGENOLISI PROTEOLISI PROTEOLISI GLUCONEOGENESI E CHETOGENESI GLUCONEOGENESI E CHETOGENESI

32 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO RECETTORE INSULINICO RECETTORE INSULINICO Il recettore è una glicoproteina tetramerica costituita da due subunità  e da due subunità  La subunità  idrofila è situata a livello extracellulare e contiene il sito legante per l’insulina, la subunità  idrofoba è costituita da una porzione intramembrana che contiene un sistema protein-chinasico con prevalente attività tirosin chinasica. E’ codificato da un singolo gene posto sul braccio corto del cromosoma 19  complessi insulino-recettore vengono in parte internalizzati con successiva degradazione dell’insulina e riutilizzazione dei recettori

33 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE MELLITO tipo I e II DIABETE MELLITO tipo I e II

34 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO Il diabete è una sindrome endocrino-metabolica a diversa etiopatogenesi, caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta a un’alterata quantità o funzione dell’insulina. Il diabete è una sindrome endocrino-metabolica a diversa etiopatogenesi, caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta a un’alterata quantità o funzione dell’insulina.  diabete tipo I o insulino-dipendente a patogenesi autoimmune  diabete tipo II non insulino dipendente, familiare non autoimmune

35 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE MELLITO DI TIPO I O INSULINO DIPENDENTE (IDDM) DIABETE MELLITO DI TIPO I O INSULINO DIPENDENTE (IDDM) Viene definito una malattia multifattoriale in quanto determinato da una complessa combinazione di fattori genetici e ambientali. Si tratta di una malattia autoimmune derivante dalla progressiva e completa distruzione delle cellule B pancreatiche che producono l’insulina. LA DISTRUZIONE DELLE CELLULE B PANCREATICHE E’ IL RISULTATO FINALE DI UN PROCESSO AUTOIMMUNE IINNESCATO IN SOGGETTI GENETICAMENTE SUSCETTIBILI, DA FATTORI AMBIENTALI (VIRUS O SOSTANZE TOSSICHE).

36 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Le malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla produzione di una risposta immunitaria contro tessuti propri e/o dalla presenza di linfociti T effettori autoreattivi. In effetti nelle isolette pancreatiche dei soggetti diabetici si può evidenziare un infiltrato cellulare, contenente linfociti autoreattivi responsabili del danno cellulare. Nella maggioranza dei casi è possibile evidenziare sia una risposta cellulare che una risposta anticorpale autoimmune. Le malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla produzione di una risposta immunitaria contro tessuti propri e/o dalla presenza di linfociti T effettori autoreattivi. In effetti nelle isolette pancreatiche dei soggetti diabetici si può evidenziare un infiltrato cellulare, contenente linfociti autoreattivi responsabili del danno cellulare. Nella maggioranza dei casi è possibile evidenziare sia una risposta cellulare che una risposta anticorpale autoimmune.

37 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE TIPO I DIABETE TIPO I DIABETE MELLITO DI TIPO 1 DIABETE MELLITO DI TIPO 1 Ha patogenesi immunitaria. Fattori genetici sono correlati, ma l'insorgenza e può seguire, tra l'altro, il morbillo, l'epatite o le infezioni da coxackievirus. Si teorizza che tali infezioni realizzino una risposta autoimmunitaria con la comparsa in piu’ di linfociti T citotossici che completino la distruzione delle cellule β del pancreas, producenti insulina. Tuttavia lo stato omozigote per un allele non fa aumentare ulteriormente il rischio. È stata dimostrata l'importanza delle posizioni 45 e 57 della catena DQb nella suscettibilità al diabete I. morbilloepatitecoxackieviruscellule βpancreasinsulinaomozigoteallelemorbilloepatitecoxackieviruscellule βpancreasinsulinaomozigoteallele

38 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE TIPO I DIABETE TIPO I FATTORI GENETICI E’ una malattia a componente poligenica con il maggiore gene di rischio o di suscettibilità localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 legato al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC o HLA da Human leuckocite Antigens) che prende il nome di IDDM1. Locus IDMM2 localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 comprendenti regioni geniche per l’isulina. La regione IDDM1 comprende i geni che codificano per gli antigeni HLA-DQ e HLA-DR. La presenza di HLA B8 o B15 aumenta di circa tre volte il rischio di sviluppare diabete I, gli antigeni DR3 e DR4 aumentano tale rischio di 4-5 volte e un'associazione di questi antigeni (per esempio B6/B15) fino a dieci volte. Il ruolo della sottoregione DQ sembra essere ancora piu’importante; infatti i soggetti che codificano per l’acido aspartico in posizione 57 nella catena  di DQ (Asp  57) mostrano una ridotta suscettibilità a sviluppare il diabete, mentre i soggetti omozigoti per Asp  57 hanno un elevata suscettibilità.

39 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO FATTORI GENETICI FATTORI GENETICI La regione IDMM1 comprende i geni che codificano per gli aplotipi HLA-DQ e HLA-DR (MHC di classe II). Queste glicoproteine sono coinvolte nel legame e nella presentazione degli antigeni peptidici al recettore delle cellule T helper CD4+. Il riconoscimento del complesso HLA-peptide da parte del recettore delle cellule T insieme ad un segnale costimolatorio determina l’attivazione delle cellule T ed innesca la risposta immunitaria specifica. Un’alterata espressione dei geni che codificano per queste proteine potrebbe presentare difetti nella presentazione dell’antigene. I principali effettori dell’attacco alle cellule B sono infatti i linfociti T che infiltrano il pancreas nel periodo precedente l’esordio della malattia.

40 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO FATTORI AMBIENTALI FATTORI AMBIENTALI In un soggetto geneticamente predisposto alla malattia diabetica questa si sviluppa in seguito all’azione di fattori ambientali capaci di scatenare il processo autoimmune. Tali fattori sono talune infezione virali (CMV, Coxsackie virus) sostanze tossiche, dieta. IPOTESI DEL “MIMETISMO MOLECOLARE” Presenza di sequenze aminoacidiche omologhe tra alcuni componenti virali e determinate proteine espresse dalle cellule B che causerebbe reattività crociata alla base della risposta autoimmune.

41 ASPETTI IMMUNOLOGICI ASPETTI IMMUNOLOGICI Gli autoanticorpi diretti contro gli antigeni insulari sono utili marcatori non solo per la predizione del diabete di tipo I ma anche per seguirne l’evoluzione durante il periodo preclinico. ICA (Islet Cell Antibodies) (IgG) contro un antigene citoplasmatico delle cellule insulari ICA (Islet Cell Antibodies) (IgG) contro un antigene citoplasmatico delle cellule insulari ICSA (Islet Cell Surface Antibodies) rivolti verso un antigene di membrana delle cellule B ICSA (Islet Cell Surface Antibodies) rivolti verso un antigene di membrana delle cellule B IAA anticorpi anti insulina IAA anticorpi anti insulina Anticorpi anti GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico) due isoforme GAD-1 e GAD-2. Gli anticorpi compaiono precocemente e rappresentano un marcatore di distruzione delle cellule B pancreatiche. Anticorpi anti GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico) due isoforme GAD-1 e GAD-2. Gli anticorpi compaiono precocemente e rappresentano un marcatore di distruzione delle cellule B pancreatiche. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

42 DIABETE MELLITO DI TIPO II definito anche “insulino- indipendente” (NIDDM), è presente in circa il 90% della popolazione diabetica, e interessa i soggetti di età compresa tra anni. Si definisce insulino-indipendente perché non è provocato da insufficiente produzione di insulina, né tanto meno è una malattia autoimmune come quello di tipo I, ma di solito viene causato da una prolungata e abitudinaria iperalimentazione, infatti i soggetti maggiormente a rischio sono gli obesi (poichè l'iperalimentazione aumenta la produzione di insulina, e conseguentemente l'insulino resistenza dei tessuti). DIABETE MELLITO DI TIPO II definito anche “insulino- indipendente” (NIDDM), è presente in circa il 90% della popolazione diabetica, e interessa i soggetti di età compresa tra anni. Si definisce insulino-indipendente perché non è provocato da insufficiente produzione di insulina, né tanto meno è una malattia autoimmune come quello di tipo I, ma di solito viene causato da una prolungata e abitudinaria iperalimentazione, infatti i soggetti maggiormente a rischio sono gli obesi (poichè l'iperalimentazione aumenta la produzione di insulina, e conseguentemente l'insulino resistenza dei tessuti). FATTORI AMBIENTALI: iperalimentazione, sedentarietà, riduzione dell’attività fisica, obesità. FATTORI AMBIENTALI: iperalimentazione, sedentarietà, riduzione dell’attività fisica, obesità. FATTORI GENETICI: a causa dell’estrema eterogenicità della malattia e dei loci genici, vi sono forme ad eredità monogenica e poligenica. FATTORI GENETICI: a causa dell’estrema eterogenicità della malattia e dei loci genici, vi sono forme ad eredità monogenica e poligenica.

43 DIABETE FATTORI GENETICI FATTORI GENETICI MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG (MODY) MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG (MODY) Insorge al di sotto dei 24 anni d’età e presenta un ereditarietà autosomica dominante. E’ dovuta a mutazioni circa 100 nel gene della glucochinasi. Queste mutazioni alterano l’attività dell’enzima determinando un deficit di secrezione insulinica ed un aumento della produzione epatica di glucosio.

44 FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO DIABETE MELLITO DI TIPO II DIABETE MELLITO DI TIPO II ETIOPATOGENESI ETIOPATOGENESI L'eccesso di alimentazione provoca un aumento di glucosio in circolo, da cui un'eccessiva secrezione di insulina (iperinsulinemia); e di conseguenza i recettori insulinici diminuiscono la loro sensibilità a questo ormone ed anche la loro espressione sulla superficie delle cellule. Non “funzionando bene” i recettori, o essendo in numero insufficiente, il fegato, che normalmente tra le sue funzioni, oltre a liberare glucosio in condizioni di emergenza, è anche deputato all'inibizione della secrezione di insulina, non riesce ad adempiere a quest'ultima funzione, quindi continua a liberare glucosio, aumentando i valori di glicemia, così il pancreas continua a produrre insulina, sviluppando così un circolo vizioso. Il diabete mellito di tipo 2 ha una componente genetica molto importante, infatti colpisce con una probabilità del 10% i figli di un genitore diabetico, e con una probabilità di 30-40% i figli di entrambi genitori diabetici L'eccesso di alimentazione provoca un aumento di glucosio in circolo, da cui un'eccessiva secrezione di insulina (iperinsulinemia); e di conseguenza i recettori insulinici diminuiscono la loro sensibilità a questo ormone ed anche la loro espressione sulla superficie delle cellule. Non “funzionando bene” i recettori, o essendo in numero insufficiente, il fegato, che normalmente tra le sue funzioni, oltre a liberare glucosio in condizioni di emergenza, è anche deputato all'inibizione della secrezione di insulina, non riesce ad adempiere a quest'ultima funzione, quindi continua a liberare glucosio, aumentando i valori di glicemia, così il pancreas continua a produrre insulina, sviluppando così un circolo vizioso. Il diabete mellito di tipo 2 ha una componente genetica molto importante, infatti colpisce con una probabilità del 10% i figli di un genitore diabetico, e con una probabilità di 30-40% i figli di entrambi genitori diabetici

45 DIABETE SINTOMATOLOGIA SINTOMATOLOGIA Diabete Mellito di tipo 1 Diabete Mellito di tipo 1 Sintomi di presentazione: iperglicemia, poliuria, polidipsia (secondaria alla poliuria), polifagia paradossa (il paziente mangia molto ma dimagrisce), spesso il sintomo di esordio è costituito dalla chetoacidosi diabetica. Spesso si ha una interruzione dei sintomi subito dopo la fase di esordio. Questa fase, nota come luna di miele, dura per alcuni mesi, dopodicché i sintomi si presentano nuovamente e permangono stabilmente dando luogo, definitivamente, allo stato di diabete. poliuria polidipsiapolifagiachetoacidosi diabeticapoliuria polidipsiapolifagiachetoacidosi diabetica

46 DIABETE SINTOMI SINTOMI Diabete Mellito di tipo 2 Il riscontro di DM di tipo 2 è molto spesso casuale nel corso di esami di laboratorio a cui il paziente si sottopone per altri motivi, questo perché la patologia si instaura molto lentamente e occorre molto tempo prima che la sintomatologia possa divenire clinicamente manifesta; d'altro canto in molti pazienti sintomi di iperglicemia e glicosuria non compaiono mai. Nel caso di DM conclamato, la sintomatologia delle due forme di DM (tipo 1 e tipo 2) è molto simile. iperglicemia glicosuriaiperglicemia glicosuria

47 DIABETE Quando la disponibilità di insulina è insufficiente (deficit di insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa (insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la conseguenza di ciò è di uno stato di carenza di glucosio con elevati valori di glicemia (di glucosio ce n'è in abbondanza nel torrente sanguigno ma non può essere utilizzato). Quando la disponibilità di insulina è insufficiente (deficit di insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa (insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la conseguenza di ciò è di uno stato di carenza di glucosio con elevati valori di glicemia (di glucosio ce n'è in abbondanza nel torrente sanguigno ma non può essere utilizzato).insulina celluleinsulinoresistenzainsulinaglucosio glicemiainsulina celluleinsulinoresistenzainsulinaglucosio glicemia Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di DM, mentre per valori compresi tra 101 e 125 mg/dl si parla di "alterata glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di DM). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di glicemia maggiori di 180 mg/dl. Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di DM, mentre per valori compresi tra 101 e 125 mg/dl si parla di "alterata glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di DM). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di glicemia maggiori di 180 mg/dl.glicemia glucosiourineglicosuria glicemia glucosiourineglicosuria glicemia

48 COMPLICANZE Si distinguono le complicanze acute che riguardano il metabolismo (coma) dalle cosiddette complicanze a lungo termine o croniche riguardanti diversi organi o tessuti (angiopatia, neuropatia..) Si distinguono le complicanze acute che riguardano il metabolismo (coma) dalle cosiddette complicanze a lungo termine o croniche riguardanti diversi organi o tessuti (angiopatia, neuropatia..) COMPLICANZE ACUTE COMPLICANZE ACUTE Sono rappresentate da: chetoacidosi, acidosi lattica e coma iperosmolare non chetosico.

49 DIABETE COMPLICANZE ACUTE COMPLICANZE ACUTE CHETOACIDOSI CHETOACIDOSI La complicanza iperglicemica più frequente, soprattutto nei soggetti diabetici di tipo I è la chetoacidosi diabetica; essa si manifesta poiché, non essendo utilizzabile il glucosio per la carenza insulinica, si attiva l'ossidazione degli acidi grassi, che causa un accumulo di corpi chetonici (acido acetacetico, β–idrossibutirrato e acetone), originando così un quadro di acidosi (diminuzione del ph sanguigno). Questi corpi chetonici sono molto volatili e vengono eliminati con il respiro, determinando un cattivo odore dell'alito. Di solito il glucosio viene riassorbito completamente dai reni, ma in certi casi, quando supera i valori di 500 mg/dl, si ha una notevole eliminazione dello zucchero con le urine, causando una eccessiva perdita di acqua ed uno stato di disidratazione, da cui si osserva secchezza della cute e delle mucose. Altre complicazioni sono la riduzione della pressione arteriosa e l'aumento della frequenza cardiaca (tachicardia). Spesso questi sintomi sono accompagnati da nausea e vomito, dolori addominali. La complicanza iperglicemica più frequente, soprattutto nei soggetti diabetici di tipo I è la chetoacidosi diabetica; essa si manifesta poiché, non essendo utilizzabile il glucosio per la carenza insulinica, si attiva l'ossidazione degli acidi grassi, che causa un accumulo di corpi chetonici (acido acetacetico, β–idrossibutirrato e acetone), originando così un quadro di acidosi (diminuzione del ph sanguigno). Questi corpi chetonici sono molto volatili e vengono eliminati con il respiro, determinando un cattivo odore dell'alito. Di solito il glucosio viene riassorbito completamente dai reni, ma in certi casi, quando supera i valori di 500 mg/dl, si ha una notevole eliminazione dello zucchero con le urine, causando una eccessiva perdita di acqua ed uno stato di disidratazione, da cui si osserva secchezza della cute e delle mucose. Altre complicazioni sono la riduzione della pressione arteriosa e l'aumento della frequenza cardiaca (tachicardia). Spesso questi sintomi sono accompagnati da nausea e vomito, dolori addominali.

50 COMPLICANZE ACUTE ACIDOSI LATTICA ACIDOSI LATTICA L’acidosi lattica che non si accompagna con la chetosi è dovuta ad un eccessiva formazione di acido lattico dal muscolo e dal fegato. Tutte le condizioni che diminuiscono l’apporto di ossigeno ai tessuti e/o riducono l’eliminazione di acido lattico per via epatica erenale, facilitano la comparsa del coma lattoacidosico. E’ un coma caratterizzato da uno stato di grave acidosi metabolica, dovuto al blocco del metabolismo del piruvato e del lattato con valori ematici di lattato maggiori di 5 mmol ed un ph arterioso < 7.2

51 COMPLICANZE ACUTE COMA IPEROSMOLARE NON CHETOSICO COMA IPEROSMOLARE NON CHETOSICO E’ caratterizzato da iperglicemia di grado molto elevato (1 gr/dl), intensa glicosuria accompagnata da marcata disidratazione, spesso anche presenti iperazotemia, ipernatriemia, ipopotassiemia.

52 COMPLICANZE ACUTE Iperglicemia determina: glicosilazione non enzimatica delle proteine: Iperglicemia determina: glicosilazione non enzimatica delle proteine: Glicosilazione dell’emoglobina Glicosilazione dell’emoglobina Glicosilazione dell’albumina Glicosilazione dell’albumina Glicosilazione del collageno Glicosilazione del collageno Glicosilazione del fattore VIIIaumentata aggregabilità piastrinica Glicosilazione del fattore VIIIaumentata aggregabilità piastrinica Attivazione dela via dei polioli accumlo di sorbitolo e fruttosio e danno tissutale (rene, retina, cristallino, nervi periferici) Attivazione dela via dei polioli accumlo di sorbitolo e fruttosio e danno tissutale (rene, retina, cristallino, nervi periferici) Alterazione stato ossido-riduttivoo con aumento del NADPH Alterazione stato ossido-riduttivoo con aumento del NADPH Iperattivazione della PKC Iperattivazione della PKC Nel diabete tipo 2 le complicanze acute sono piuttosto rare, mentre sono molto frequenti le complicanze croniche che riguardano diversi organi e tessuti, tra cui gli occhi, i reni, il cuore, i vasi sanguigni e i nervi periferici. Nel diabete tipo 2 le complicanze acute sono piuttosto rare, mentre sono molto frequenti le complicanze croniche che riguardano diversi organi e tessuti, tra cui gli occhi, i reni, il cuore, i vasi sanguigni e i nervi periferici.

53 COMPLICANZE CRONICHE La mortalità per le complicanze acute del diabete è progressivamente diminuita nel corso di questo secolo, mentre gli effetti cronici sul circolo sanguigno responsabili di incidenti cardiovascolari e di insufficienza renale sono aumentati. La mortalità per le complicanze acute del diabete è progressivamente diminuita nel corso di questo secolo, mentre gli effetti cronici sul circolo sanguigno responsabili di incidenti cardiovascolari e di insufficienza renale sono aumentati. Le principali complicanze a lungo termine si dividono in alterazione microangiopatiche e macroangiopatiche Le principali complicanze a lungo termine si dividono in alterazione microangiopatiche e macroangiopatiche

54 COMPLICANZE CRONICHE Microangiopatia diabetica Microangiopatia diabetica Le microangiopatie diabetiche, a differenza delle macroangiopatie, intessano i vasi sanguigni di piccolo diametro. La causa di insorgenza delle patologie dovute alla microangiopatia è l'iperinsulinemia che, stimola la crescita delle cellule della parete vasale, causando così l'ispessimento di arteriole e capillari. Le complicanze da microangiopatia sono: le retinopatie, la cataratta, le nefropatie, le neuropatie e le dermatopatie. Le microangiopatie diabetiche, a differenza delle macroangiopatie, intessano i vasi sanguigni di piccolo diametro. La causa di insorgenza delle patologie dovute alla microangiopatia è l'iperinsulinemia che, stimola la crescita delle cellule della parete vasale, causando così l'ispessimento di arteriole e capillari. Le complicanze da microangiopatia sono: le retinopatie, la cataratta, le nefropatie, le neuropatie e le dermatopatie.

55 COMPLICANZE CRONICHE Retinopatia Retinopatia Si manifesta in quasi la totalità della popolazione diabetica, dopo circa vent'anni dall'insorgere della malattia. E' caratterizzata da microaneurismi e da emorragie puntiformi. Tali emorragie possono riversarsi nell'umor vitreo, e determinare nel processo di riassorbimento dell'essudato emorragico, un processo di fibrosi con conseguente distacco della retina. Nei casi più gravi si possono formare nuovi vasi, i quali possono aggravare il quadro clinico invadendo le strutture dell'occhio, fino a causare la cecità Si manifesta in quasi la totalità della popolazione diabetica, dopo circa vent'anni dall'insorgere della malattia. E' caratterizzata da microaneurismi e da emorragie puntiformi. Tali emorragie possono riversarsi nell'umor vitreo, e determinare nel processo di riassorbimento dell'essudato emorragico, un processo di fibrosi con conseguente distacco della retina. Nei casi più gravi si possono formare nuovi vasi, i quali possono aggravare il quadro clinico invadendo le strutture dell'occhio, fino a causare la cecità

56 Cataratta Cataratta Si manifesta con l'opacizzazione del cristallino, probabilmente legata ad un'eccessiva secrezione di sorbitolo in seguito ad una condizione di iperglicemia cronica, con la conseguente perdita della facoltà di mettere a fuoco. Un supplemento in vitamina C nei pazienti diabetici può aiutare ad allungare i tempi nei quali insorge questa complicanza, in quanto inibisce l'enzima che produce il sorbitolo. Neuropatie Neuropatie In questo caso si ha la compromissione anatomico-funzionale del sistema nervoso. Essa interessa almeno il 50% dei diabetici entro i primi 5 anni di malattia. Possiamo avere parestesie (disturbi della sensibilità o della possibilità di muovere certi muscoli). A livello gastrointestinale avremo diarrea o stipsi. A livello cardiaco si può avere tachicardia, cioè aumento improvviso della frequenza cardiaca. COMPLICANZE CRONICHE

57 Nefropatie Nefropatie Tra le conseguenze microangiopatiche, si può avere anche la compromissione delle arteriole renali, e quindi una diminuzione della soglia di filtrazione renale; ciò comporterà, con il passare degli anni, ipertensione renale e una maggiore probabilità di infezioni delle vie urinarie (legate al fatto che i batteri trovano glucosio sufficiente per moltiplicarsi in quei distretti). Nei casi più gravi si ha una sempre minore capacità di depurare il sangue, da parte dei reni, e quindi alla necessità dell'uso di processi di dialisi. Complicanze dermatologiche Complicanze dermatologiche A causa delle microangiopatie le cellule della cute non ricevono molto bene i nutrienti, e ciò causa pelle secca, scarsamente elastica e assottigliata, soprattutto alle estremità degli arti e si ha anche una maggiore suscettibilità alle infezioni.

58 COMPLICANZE CRONICHE L’interessamento dei grossi vasi (macroangiopatia) costituisce la causa di morte di oltre la metà (55%) dei pazienti diabetici, di tipo 2. L’interessamento dei grossi vasi (macroangiopatia) costituisce la causa di morte di oltre la metà (55%) dei pazienti diabetici, di tipo 2. Generalmente si manifesta dopo circa 15 anni dall'inizio della malattia, con cause strettamente affini a quelle che causano l'aterosclerosi, ma con l'aggiunta di altri fattori aggravanti, in particolare l'eccesso di insulina in circolo, nel diabete di tipo 2, funge da fattore di crescita per le cellule muscolari lisce dell'endotelio vasale, e ne accelera lo stato di sclerotizzazione. I rischi che quindi ne derivano sono quelli legati ad una circolazione ematica compromessa (soprattutto nei vasi di grosso e medio calibro). Generalmente si manifesta dopo circa 15 anni dall'inizio della malattia, con cause strettamente affini a quelle che causano l'aterosclerosi, ma con l'aggiunta di altri fattori aggravanti, in particolare l'eccesso di insulina in circolo, nel diabete di tipo 2, funge da fattore di crescita per le cellule muscolari lisce dell'endotelio vasale, e ne accelera lo stato di sclerotizzazione. I rischi che quindi ne derivano sono quelli legati ad una circolazione ematica compromessa (soprattutto nei vasi di grosso e medio calibro).

59 Sindrome da piede diabetico Sindrome da piede diabetico L'incidenza di questa sindrome è maggiore nei soggetti diabetici di tipo 2 con età compresa tra i 50 e i 70 anni. Si osserva che almeno il 50% delle amputazioni di arti inferiori non relative a traumi, è effettuata su soggetti diabetici. La sindrome da piede diabetico è definibile come un complesso di complicanze neuropatiche, macroangiopatiche, microangiopatiche, con ulteriori fattori aggravanti quali le infezioni, generalmente preceduta da gravi lesioni ulcerative. L'incidenza di questa sindrome è maggiore nei soggetti diabetici di tipo 2 con età compresa tra i 50 e i 70 anni. Si osserva che almeno il 50% delle amputazioni di arti inferiori non relative a traumi, è effettuata su soggetti diabetici. La sindrome da piede diabetico è definibile come un complesso di complicanze neuropatiche, macroangiopatiche, microangiopatiche, con ulteriori fattori aggravanti quali le infezioni, generalmente preceduta da gravi lesioni ulcerative. COMPLICANZE CRONICHE

60 Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Circa la metà dei decessi di soggetti diabetici è legata a complicanze vascolari, ed in particolar modo alle cardiopatie ischemiche. La causa di questa complicanza è la scarsa irrorazione sanguigna (e quindi ossigeno e sostanze nutritizie limitate) del cuore, ovvero l'ostruzione delle coronarie. Il sintomo più frequente è l'angina pectoris, un dolore (definito “peso sul petto”) che parte dal centro del petto, estendendosi alla spalla e al braccio sinistro. L'angina pectoris può anche causare l'infarto se non viene fatta regredire attraverso l'uso di farmaci. Circa la metà dei decessi di soggetti diabetici è legata a complicanze vascolari, ed in particolar modo alle cardiopatie ischemiche. La causa di questa complicanza è la scarsa irrorazione sanguigna (e quindi ossigeno e sostanze nutritizie limitate) del cuore, ovvero l'ostruzione delle coronarie. Il sintomo più frequente è l'angina pectoris, un dolore (definito “peso sul petto”) che parte dal centro del petto, estendendosi alla spalla e al braccio sinistro. L'angina pectoris può anche causare l'infarto se non viene fatta regredire attraverso l'uso di farmaci.

61 COMPLICANZE CRONICHE Malattie cerebrovascolari Malattie cerebrovascolari Tra i vasi sanguigni interessati dalle macroangiopatie dobbiamo ricordare i vasi carotidei, che trasportano sangue al cervello. Le collaterali che si diramano da queste vene irrorano le varie zone del cervello, quindi l'ostruzione di una di esse, non avendo altri vasi collaterali disponibili, può causare infarti cerebrali (necrosi di una zona del cervello), o anche emorragie cerebrali (rottura di un vaso cerebrale). Data la complessità del cervello, e la molteplicità di funzioni a cui fa capo, le sintomatologie da emorragia cerebrale o da infarto cerebrale sono svariate a seconda della zona interessata. Tra i vasi sanguigni interessati dalle macroangiopatie dobbiamo ricordare i vasi carotidei, che trasportano sangue al cervello. Le collaterali che si diramano da queste vene irrorano le varie zone del cervello, quindi l'ostruzione di una di esse, non avendo altri vasi collaterali disponibili, può causare infarti cerebrali (necrosi di una zona del cervello), o anche emorragie cerebrali (rottura di un vaso cerebrale). Data la complessità del cervello, e la molteplicità di funzioni a cui fa capo, le sintomatologie da emorragia cerebrale o da infarto cerebrale sono svariate a seconda della zona interessata.

62 COMPLICANZE CRONICHE Arteriopatie periferiche Arteriopatie periferiche Le arteriopatie periferiche colpiscono prettamente gli arti inferiori (normalmente il distretto più interessato è quello al di sotto del ginocchio), causando (particolarmente accentuati, se l'ostruzione interessa anche vasi come le arterie femorali) i seguenti segni e sintomi: freddo agli arti, formicolii, caduta dei peli sul dorso dei piedi, e nei casi più gravi ulcerazioni e gangrena ai piedi. L'arteriopatia periferica può avere complicanze gravi come l'impotenza sessuale. Le arteriopatie periferiche colpiscono prettamente gli arti inferiori (normalmente il distretto più interessato è quello al di sotto del ginocchio), causando (particolarmente accentuati, se l'ostruzione interessa anche vasi come le arterie femorali) i seguenti segni e sintomi: freddo agli arti, formicolii, caduta dei peli sul dorso dei piedi, e nei casi più gravi ulcerazioni e gangrena ai piedi. L'arteriopatia periferica può avere complicanze gravi come l'impotenza sessuale.

63 DIABETE I valori di riferimento con cui misurare la compliance del paziente e l'efficacia della terapia sono pochi. In particolare è possibile utilizzare la glicemia a digiuno e l'emoglobina glicosilata (HbA1c), da interpretare come momenti metabolici totalmente diversi. La glicemia a digiuno rispecchia la risposta dell'organismo ad un periodo di digiuno più o meno lungo, mentre l'emoglobina glicosilata è uno specchio degli ultimi 3-4 mesi del metabolismo glucidico. Essendo il paziente diabetico un paziente da considerare, dal punto di vista del rischio cardiovascolare, un paziente già sintomatico è fondamentale il monitoraggio del profilo lipidico. I valori di riferimento con cui misurare la compliance del paziente e l'efficacia della terapia sono pochi. In particolare è possibile utilizzare la glicemia a digiuno e l'emoglobina glicosilata (HbA1c), da interpretare come momenti metabolici totalmente diversi. La glicemia a digiuno rispecchia la risposta dell'organismo ad un periodo di digiuno più o meno lungo, mentre l'emoglobina glicosilata è uno specchio degli ultimi 3-4 mesi del metabolismo glucidico. Essendo il paziente diabetico un paziente da considerare, dal punto di vista del rischio cardiovascolare, un paziente già sintomatico è fondamentale il monitoraggio del profilo lipidico.emoglobina glicosilata (HbA1c),emoglobina glicosilataemoglobina glicosilata (HbA1c),emoglobina glicosilata

64 VALORI OTTIMALI  Glicemia a digiuno mg/dl Valori Ottimali emoglobina glicosilata (HbA1c)<6% Valori Ottimali emoglobina glicosilata (HbA1c)<6% Valori Intermedi emoglobina glicosilata (HbA1c) Valori Intermedi emoglobina glicosilata (HbA1c) Valori compresi tra 6% e 7% Valori compresi tra 6% e 7% Valori Patologici emoglobina glicosilata (HbA1c)>8% Valori Patologici emoglobina glicosilata (HbA1c)>8% Colesterolo totale<200 mg/dl Colesterolo totale<200 mg/dl Colesterolo LDL <130 mg/dl Colesterolo LDL <130 mg/dl Colesterolo HDL > 40 negli uomini > 46 nelle donne Colesterolo HDL > 40 negli uomini > 46 nelle donne Trigliceridi <200 mg/dl Trigliceridi <200 mg/dl


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