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Napoli 2 Quale fattore conviene trattare: glicemia, pressione, lipidi? Un mistero ancora irrisolto.

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1 Napoli 2 Quale fattore conviene trattare: glicemia, pressione, lipidi? Un mistero ancora irrisolto

2 disclosure Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza con i seguenti produttori di farmaci: Eli Lilly Novo Abbott Bayer Novartis Roche Merk Medtronic Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci

3 UKPDS BMJ Concentrazione media di HbA1c (%) Incidenza aggistata, 1000 persone / anno (%) End points microvascolari Infarto miocardico 11

4 Diabete e rischio imminente (CV) Glicemia Dislipidemia Ipertensione altri

5 Asia Pacific cohort. Diabetes Care 2004 (27);12: soggetti FU 1.2 mil/anno 1661 ictus 816 IHD

6 Survival as a function of HbA1c in people with T2DM: a retrospective cohort study Currie CJ et al, Lancet vol 375, Feb 6, 2012:481-9 Hazard ratio aggiustato per mortalità da tutte le cause in rapporto all HbA1c, in soggetti con EO e insulina. Barre verticali=IC 95%; Barre orizzontali= HbA1c Soggetti con metformina e sulfanureeSoggetti con insulina

7 Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality over 33 years in the Whitehall study

8 CV of fasting Blood Glucose Survival probability ys < >18.5 il FR può essere un innocente compagno di viaggio

9 Metanalysis: glycosilated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus STUDI OSSERVAZIONALI. Selvin E et Al. Ann Int Med 2004:141: RRper IMA per Ictus 1% change HbA1c13% RR17% RR

10 Glicemia Studi di intervento Studi osservazionali

11 After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 12%9% P: Microvascular disease RRR: 25%24% P: Myocardial infarction RRR: 16%15% P: All-cause mortality RRR: 6%13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS: legacy effect of earlier glucose control 3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema! T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti

12 After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 32%21% P: Microvascular disease RRR: 29%16% P: Myocardial infarction RRR: 39%33% P: All-cause mortality RRR: 36%27% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS: legacy effect of earlier metformin treatment

13 Volkswagen Passat 1974

14 uidances/UCM pdf

15 ACCORD ADVANCE VADT No. of participants10,25111, Participant age,years Participants – male, % Duration of DM at entry, years A1C at Baseline, % Participants with prior CV event, % Duration of follow-up, years Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

16 ACCORD ACCORD ADVANCE ADVANCE VADT VADT No. of participants 10,25111, Insulin Rx: % 77 vs vs vs 74 Metformin 95 vs vs. 67 SU 87 vs vs 62 TZD 92 vs vs vs 62 statin 88 vs vs 48 ASA 76 vs vs 55

17 Outcomes, intensive vs. standard intensive vs. standard ACCORD ADVANCE ADVANCE VADT VADT A1C, % A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4* Death from any cause, % Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA Death from CV event, % Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs vs. 1.7 Nonfatal MI, % Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs vs. 6.3 Major/severe hypoglycemia, % Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* NA Statistical difference between groups (P ≤ 0.05) i

18 34533 soggetti, t. intensiva; t standard Mortalità per tutte le cause Mortalità CV

19 Tutti gli IMA IMA non fatali

20 Metanalysis: intensive glucose control in T2DM Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52: soggetti studiati con 2370 eventi cardiovascolari maggiori

21 Metanalysis: intensive glucose control in T2DM Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:

22 Mortalità non ridotta: Mortalità da tutte le cause non ridotta, HR 1.04 (NS) Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS) Aumento ipoglicemie (HR 2.48) IMA non mortale ridotto, HR=.85

23 Il fatto che siano stati necessari studi con > soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta

24 Altri meccanismi Variabilità glicemica Flussi di glucosio Epigenetica Capacità riparativa OSAS Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati …………………….. Le nuove classi di farmaci sembrano avere capacità di protezione cv Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni:. il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato) ………………………………………… …………

25 Obiezioni alle metanalisi dei megatrials Popolazioni diverse per durata della malattia rischio cv di base differenze etniche e di bilanciamento dei sessi Differenze di interventi uso di un solo farmaco iperintensivi differente durata dell’ intervento altre terapie (dislipidemia, ipertensione, cardiopatia ischemica)

26 UKPDS outcome model: aggiusta i QUALY di.27 (+99 gg) 1 Huang et Al: +106 gg di aspettativa di vita in soggetti neodiagnosticati di aa 2 Kahn et Al: +2.3 QUALY riducendo HbA1c<7% per 30 aa 3 EFFETTI DELLA TERAPIA INTENSIVA SU QUALITA’ E QUANTITA’ DI VITA Assumendo piena reversibilità della variabile sugli eventi! 1 (Diabetologia 2004, 47: ) 2 (Ann Int Med 2008, 149:11-19) 3 (Diabetes Care, 2008, 31: )

27 Le attuali valutazioni suggeriscono che l’ aumento della sopravvivenza con la terapia antidiabetica intensificata nei > 65enni si può misurare in giorni Studi epidemiologici: miglioramenti modesti della aspettativa di vita trials clinici (4): nessun aumento aspettativa o qualità di vita* *(Diabetes Care, 1999, 22: ) Nessun beneficio dimostrato per chi ha malattia CV conclamata Glicemia e rischio CV

28 Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC. The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study Jonathan Q. PurnellJonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan; John E. HokansonPatricia A. Cleary John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. BrunzellJohn D. Brunzell Published online before print December 4, 2012,doi: / ​ CIRCULATIONAHA

29 Lancet 2007; 370: 1829–39 IHD mortality ( deaths) versus usual total cholesterol 61 PROSPETTICI OSSERVAZIONALI adults without previous disease and with baseline measurements of total cholesterol and blood pressure. During nearly 12 million person years at risk between the ages of 40 and 89 years,there were more than vascular deaths Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis

30 VariabileIMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa Ictus (tutti)Malattia CV Colesterolo (1mmol/l) Dati Epidemiologici (%) Studi intervento (%) NNT per 5 aa Pressione arteriosa (10/5 mmHg) Dati Epidemiologici (%) Studi intervento (%) NNT per 5 aa Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol) Dati Epidemiologici (%) Studi intervento (%) NNT per 5 aa UKPDS, follow-up a 10 aa in soggetti neodiagnosticati: riduzione assoluta del rischio di IMA ed Ictus= 3.4% con NNT=29.4 J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085 Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV

31 Considerazioni di «politica medica»

32 Cu' tanta galle a canta', nun fa' maje juorno.


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