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Il paziente iperteso ad elevato rischio glicometabolico: strategie di trattamento farmacologico Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena WORKSHOP.

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Presentazione sul tema: "Il paziente iperteso ad elevato rischio glicometabolico: strategie di trattamento farmacologico Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena WORKSHOP."— Transcript della presentazione:

1 Il paziente iperteso ad elevato rischio glicometabolico: strategie di trattamento farmacologico Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena WORKSHOP REGIONALE ANMCO-SIC TOSCANA LA CARDIOLOGIA CHE GUARDA AL FUTURO 2 FIRENZE 9 NOVEMBRE 2010

2 2 IGT è uno stadio intermedio tra la normoglicemia e il diabete Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7 Diabete IGT i I ( 140 mg/dL) (200 mg/dL) (100 mg/dL) - (126 mg/dL) - Glicemia 2 ore post-carico di glucosio Glicemia a digiuno *Definito come pazienti con IFG e/o IGT IFG: alterata glicemia a digiuno IGT: alterata tolleranza al glucosio Criteri dellAmerican Diabetes Association Normale IFG

3 PAS (mm Hg) Mortalità CV (morti/ persone-anno) No diabeteDiabete –139140–159160–179180– Associazione tra pressione arteriosa sistolica (PAS) e mortalit à CV nel diabete di tipo 2 Adattato da Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:

4 Probabilità di sopravvivenza libera da eventi (%) Tempo allevento (anni) I pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabetici Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969. No diabete Diabete di nuova diagnosi Diabete pre-esistente I pazienti con diabete di nuova diagnosi o pre-esistente presentano un rischio 3 volte superiore di eventi CV rispetto ai pazienti senza diabete

5 5 La mortalità aumenta del 50% nei soggetti IGT e raddoppia nei soggetti con diabete DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21 Rischio cumulativo Follow-up (anni) n=25,364 follow up medio Diabetici Diabetici secondo I criteri WHO (11.1mmol/L) IGT (7.8–11.0 mmol/L) Normali (<7.8 mmol/L) X1.5 normale X2 normale

6 6 Disfunzione Erettile 30% Retinopatia 30% Neuropatia 15% Nefropatia 20% Circa il 75% di tutti i decessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono dovuti a malattia cardiovascolare Diabete mellito di tipo 2 complicanze, mortalità e morbidità 2° causa di cecità in Italia 1° causa di dialisi in Italia 2° causa di amputazione degli arti inferiori in Italia

7 7 Il diabete incide significativamente sulle risorse sanitarie Basato sulla spesa sanitaria diretta nel American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:596–615 Popolazione generale Pazienti diabetici 0 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 Spesa pro capite (US $) $2,935 $11,744

8 8 Il numero di pazienti IGT è in continuo aumento 72.2 milioni 66.0 milioni Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa) IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atl as%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Numero di soggetti con IGT (milioni)

9 9 Il 20–40% dei pazienti IGT progredisce a Diabete entro 3–4 anni TrialPazienti N Follow-up Medio/mediano (aa) % progredita a diabete nel braccio placebo/controllo Finnish Prevention Study 1 Sovrappeso + IGT aa23* DREAM 2 IFG, IGT o entrambe 5,269 3 aa 25 Diabetes Prevention Program 3 IFG + IGT 3, aa 29 STOP-NIDDM 4 IGT 1, aa 42 1 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 2 The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096–105; 3 Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4 Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7; 5 Nathan DM et al. Diabetes Care 2007; 30(3):753-9 *at 4 years Prevention of type 2 diabetes was a primary endpoint in these trials. DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance Circa il 70% dei pazienti con IFG e/o IGT sviluppa diabete nel corso della vita.

10 10 Lincidenza dei casi di diabete nel mondo aumenterà del 50% nel 2030 Prevalenza mondiale Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa) IDF Diabetes Atlas 4 th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20At las%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Pazienti con diabete (milioni)

11 11 Ridurre la progressione da IGT a diabete mellito conclamato rappresenta quindi un obiettivo maggiore sia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sia per la riduzione della spesa sanitaria

12 12 DIABETE MELLITO: E POSSIBILE UNA PREVENZIONE EFFICACE ?

13 13 Dieta, correzione dello stile di vita e antidiabetici orali, riducono la progressione a diabete di tipo 2 Studi Principali N Follow-up Medio/mediano Tipo di InterventoRisultati Da Qing anni Dieta e/o esercizio31–46% RR Finnish Prevention Study anni Correzione intensiva stile di vita 58% RR Diabetes Prevention Program 3 3, anni Metformina+ Corr. intensiva stile di vita 31% RR 58% RR STOP-NIDDM 4 1, anni Acarbosio25% RR 1 Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537–44; 2 Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 3 Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4 Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7 Prevenzione del Diabete di Tipo 2 valutato come endpoint primario in questi studi. RR=riduzione del rischio. STOP-NIDDM: Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes.

14 14 PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO MEDIANTE LA MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS

15 15 Angiotensina II Pancreas Muscolo Adipociti Vasi Rene Fegato HGO Infiammazione TNF-α Adiponectina Vasocostrizione Ipertrofia Infiammazione Specie reattive dellossigeno Citochine presclerotiche proliferazione Adiponectina Leptina FFA Alterazione dellarchitettura delle isole pancreatiche TGF-α Fibrosi Apoptosi Alterazione del segnale perfusione, trasporto di glucosio specie reattive dellossigeno FFA: free fatty acids; HGO: hepatic glucose output TGF-α: transforming growth factor-α TNF-α: tumour necrosis factor-α Olivares-Reyes et al. Mol Cell Endocrinol 2009;302:128–39 Effetti dellangiotensina II che possono favorire la comparsa di diabete mellito

16 16 Studi HOPE, EUROPA, PEACE: Analisi Post Hoc suggeriscono una riduzione dei nuovi casi di diabete con ACE-I Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8 N=23,340 senza diabete al basale Ramipril 10 mg Perindopril 8 mg Trandolapril 4 mg 14% RRR RR 0.86 (0.78–0.95) P = (all trials) ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; RRR=relative risk reduction; RR=relative risk HOPE= Heart Outcomes Prevention Evaluation ; EUROPA=EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease; PEACE=Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition

17 17 Studio DREAM: unanalisi prospettica dedicata non ha invece dimostrato alcun effetto significativo dellACE-I Ramipril sul Diabete di Nuova Insorgenza o Morte DREAM Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;355: Placebo Ramipril No. at risk Placebo Ramipril Follow-up (anni) % RRR HR 0.91 (0.81–1.03) P = 0.15 Rischio cumulato RRR=riduzione del rischio relativo; HR=hazard ratio Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial

18 18 Diabete di Nuova insorgenza (% di pazienti nel gruppo di trattamento) Terapia a base di Valsartan (n = 7649) Terapia a base di Amlodipina (n = 7596) 13.1% 16.4% 23% Riduzione del Rischio con Valsartan P < Julius S et al. Lancet. Giugno 2004;363. Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza rispetto ad amlodipina

19 19 Ictus/TIA Anche nello Studio Kyoto Heart valsartan, oltre a Ictus, Angina ha ridotto il Diabete di nuova insorgenza Riduzione del rischio con terapia a base di valsartan (%) Diabete di nuova insorgenza Angina Pectoris Morbilità CVS TIA = transient ischaemic attack *relative risk reduction vs non-ARB therapy; 45%* 33%* 49%*45% * p= p= p= p= Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

20 20 LA MODULAZIONE DEL RAS EFFETTUATA CON IL BLOCCO RECETTORIALE SELETTIVO E QUALITATIVAMENTE DIVERSA DA QUELLA OTTENIBILE CON LACE INIBIZIONE

21 21 Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone Angiotensinogeno Vie Non-ACE (chimasi) Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H 2 O Attivazione Simpatica Aldosterone renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Tosse, Angioedema Benefici? Bradichinina Frammenti Inattivi Vasodilatazione Inibizione della Proliferazione Chinine AT2 AT1

22 22 Mod. Da Carnovali, Clin. Ter. 2001; Siragy, AJH 2002 Selettività del blocco dei recettori AT 1 vs. AT 2 ValsartanLosartanIrbesartanCandesartanTelmisartan Selettività AT 1 / AT Olmesartan

23 23 Effetto di valsartan sulla sensibilità insulinica in pazienti ipertesi* *Pazienti trattati con valsartan 80 mg/die. HOMA-IR = homeostasis model assessment – stima della resistenza insulinica. (IRI digiuno x glicemia/ 22,5) IRI: insulinemia valutata con metodo radioimmunologico NormotesiIpertesi pre-trattamentoIpertesi post-trattamento Livelli di insulina a digiunoHOMA-IR P =.001 µUI/mL Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.

24 24 Lo studio NAVIGATOR è volto a valutare se la nateglinide, un ipoglicemizzante orale, agente insulinotropo ad azione rapida e di breve durata o lantagonista del recettore AT 1 dellangiotensina II (ARB) valsartan siano in grado di: -ritardare o prevenire linsorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e aumentato rischio CV e -ridurre gli eventi CV

25 25 Studio NAVIGATOR Disegno fattoriale 2 x 2 Tutti i soggetti sottoposti a programma per la modificazione dello stile di vita Dosaggi: Nateglinide 60 mg tid PO dopo il pasto Valsartan 160 mg/d PO Valsartan/Nateglinide Placebo/Nateglinide (n = 2380) Valsartan/Placebo Placebo/Placebo (n = 2380) Confronto vs gruppo Nateglinide Confronto vs gruppo Valsartan

26 26 Studio NAVIGATOR Obiettivi primari 3 endpoint co-primari: – Insorgenza di nuovi casi di diabete mellito – Endpoint CV core (mortalità CV, IMA, ictus e ospedalizzazione per scompenso) – Endpoint CV extended (mortalità CV, IMA, ictus, ospedalizzazione per scompenso, rivascolarizzazione e ospedalizzazione per angina instabile) Analisi esploratorie: – Mortalità per tutte le cause – Episodi di iperglicemia – Variazioni della funzionalità renale – Variazioni del peso corporeo

27 27 Le caratteristiche della popolazione al basale evidenziano un basso profilo di rischio CVS Ipertensione LDL-C elevato o LLT Anamnesi di coronaropatia CVS=cardiovascolare; LLT=lipid-lowering therapy % sulla popolazione totale in studio (n=9306) Anamnesi di patologia CVS Fattori di rischio CVS No anamnesi di patologia CVS Krum et al. Cardiovasc Ther 2010

28 28 McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 Incidenza di diabete Placebo1722 eventi (36.8%) Valsartan1532 eventi (33.1%) - 14% di riduzione relativa dellincidenza di diabete (riduzione assoluta 3.8%; follow-up mediano 5 anni)

29 29 McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 Outcome CV esteso e core Placebo693 eventi (14.8%) Valsartan672 eventi (14.5%) Placebo377 eventi (8.1%) Valsartan375 eventi (8.1%)

30 30 Lefficacia protettiva di valsartan è da ricondurre ad attività farmacologiche peculiari: effetto positivo sulla sensibilità allinsulina aumento dellutilizzazione del glucosio a livello periferico riduzione della gluconeogenesi epatica ridurce lespressione di marker di stress ossidativi ristabilisce parzialmente il contenuto di insulina nelle isole pancreatiche Tuttavia per essere efficace tale modulazione deve avvenire attraverso un blocco recettoriale AT1 altamente selettivo

31 31 Valsartan è quindi lUNICO modulatore del RAS per cui vi siano evidenze, derivanti da un trial appositamente disegnato, relative ad un effetto significativamente protettivo nel confronti dello sviluppo di diabete mellito.

32 32 Conclusioni Lobesità, il diabete e le malattie cardiovascolari associate costituiscono una epidemia globale. Molti pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio (IGT) svilupperanno a diabete nonostante la terapia. I cambiamenti nello stile di vita rimangono la pietra miliare nella prevenzione del diabete e nella terapia dellIGT. Ricercare i migliori trattamenti farmacologici e nel contempo enfatizzare il ruolo dellesercizio fisico e del controllo del peso corporeo per prevenire il diabete e le sue conseguenze in termini di morbidità e mortalità. Lo studio NAVIGATOR dimostra che la molecola Valsartan, grazie alla sua unicità dazione protettiva, consente di aggredire precocemente il rischio metabolico connesso alla potenziale evoluzione verso la forma conclamata di diabete mellito.

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