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Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena

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Presentazione sul tema: "Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena"— Transcript della presentazione:

1 Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena
WORKSHOP REGIONALE ANMCO-SIC TOSCANA LA CARDIOLOGIA CHE GUARDA AL FUTURO 2 FIRENZE 9 NOVEMBRE 2010   Il paziente iperteso ad elevato rischio glicometabolico: strategie di trattamento farmacologico Alessandro Iadanza UOC Emodinamica AOUS Siena

2 IGT è uno stadio intermedio tra la normoglicemia e il diabete
Criteri dell’American Diabetes Association Diabete (126 mg/dL) - IFG IGT (100 mg/dL) - Glicemia a digiuno Normale Pre-diabetes is recognized as being a stage in the transition from normal glucose tolerance to diabetes.1 It is a state in which blood glucose levels are higher than normal but have not quite reached levels consistent with a diagnosis of diabetes. While in this transition phase, patients are at risk for not only developing type 2 diabetes, but also at risk of cardiovascular complications.1 Pre-diabetes is also referred to as impaired glucose tolerance (IGT) and/or impaired fasting glucose (IFG). Tests used to diagnose pre-diabetes are the fasting plasma glucose (FPG) test and the oral glucose tolerance test. Based on the American Diabetes Association criteria, IFG is defined as an FPG of 5.6–6.9 mmol/L (100–125 mg/dL), while IGT is defined as a 2-hour post-glucose level of 7.8–11.0 mmol/L (140–199 mg/dL).2 CARICO: 75 G GLUCOSIO References Accessed 30 April 2009. Genuth S, et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7. i I (140 mg/dL) (200 mg/dL) Glicemia 2 ore post-carico di glucosio *Definito come pazienti con IFG e/o IGT IFG: alterata glicemia a digiuno IGT: alterata tolleranza al glucosio Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7 09/03/2010 2

3 Mortalità CV (morti/10.000 persone-anno)
Associazione tra pressione arteriosa sistolica (PAS) e mortalità CV nel diabete di tipo 2 250 No diabete Diabete 200 150 Mortalità CV (morti/ persone-anno) 100 50 120 120–139 140–159 160–179 180–199 200 PAS (mm Hg) Adattato da Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:

4 I pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabetici 100 No diabete 90 80 Probabilità di sopravvivenza libera da eventi (%) 70 Diabete pre-esistente 60 50 DIABETE MELLITO: ACCELERATORE METABOLICO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Diabete di nuova diagnosi 40 30 3 6 9 12 15 Tempo all’evento (anni) I pazienti con diabete di nuova diagnosi o pre-esistente presentano un rischio 3 volte superiore di eventi CV rispetto ai pazienti senza diabete Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969.

5 La mortalità aumenta del 50% nei soggetti IGT e raddoppia nei soggetti con diabete
n=25,364 follow up medio 7.3 X2 normale 0.2 Diabetici Diabetici secondo I criteri WHO (≥11.1mmol/L) IGT (7.8–11.0 mmol/L) Normali (<7.8 mmol/L) X1.5 normale Rischio cumulativo 0.1 In DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe), baseline data on glucose concentrations at fasting or 2 hours after a 75 g oral glucose tolerance test from 13 prospective European cohort studies were assessed. The trial, which had a median follow-up of 7.3 years, included 25,364 subjects aged ≥30 years, and examined the risk of mortality. Reference The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617–21. Follow-up (anni) DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21

6 Diabete mellito di tipo 2 complicanze, mortalità e morbidità
Retinopatia 30% Circa il 75% di tutti i decessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono dovuti a malattia cardiovascolare 2° causa di cecità in Italia Nefropatia 20% Disfunzione Erettile 30% 1° causa di dialisi in Italia Anche al momento della diagnosi il diabete di tipo 2 si associa in modo significativo alla presenza di complicanze microvascolari. Aumentati valori della glicemia si associano ad un incremento del rischio di complicanze microvascolari:1-3 Retinopatia Nefropati Neuropatia. I pazienti affetti da diabete hanno un rischio 15 volte superiore, rispetto alla popolazione generale, di subire un intervento di amputazione.4 La disfunzione erettile può arrivare a colpire anche il 50% degli uomini con diagnosi di diabete. Neuropatia 15% 2° causa di amputazione degli arti inferiori in Italia

7 Il diabete incide significativamente sulle risorse sanitarie
$11,744 12,000 10,000 8,000 Spesa pro capite (US $) 6,000 $2,935 4,000 2,000 Reference American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the US in Diabetes Care 2008;31:596–615. Popolazione generale Pazienti diabetici Basato sulla spesa sanitaria diretta nel 2007. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:596–615 09/03/2010 7

8 Il numero di pazienti IGT è in continuo aumento
72.2 milioni Numero di soggetti con IGT (milioni) 66.0 milioni Like diabetes, pre-diabetes is an enormous and growing problem, and unless preventative and educational steps are implemented, pre-diabetes is set to become a global health burden. In Europe alone, 66.0 million people (10.2% of the population) were estimated to have impaired glucose tolerance in 2010; projections for 2030 increase this estimate to 72.2 million people (or 11.0% of the population). Reference Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa) 09/03/2010 8

9 Il 20–40% dei pazienti IGT progredisce a Diabete entro 3–4 anni
Trial Pazienti N Follow-up Medio/mediano (aa) % progredita a diabete nel braccio placebo/controllo Finnish Prevention Study1 Sovrappeso + IGT aa 23* DREAM2 IFG, IGT o entrambe 5,269 3 aa 25 Diabetes Prevention Program3 IFG + IGT 3, aa 29 STOP-NIDDM4 IGT 1, aa 42 Impaired glycaemic status, such as impaired glucose tolerance and/or impaired fasting glucose, is a risk factor for developing type 2 diabetes. Indeed, analyses of the control arms of type 2 diabetes prevention trials, such as the Finnish Prevention Study1, the Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone medication (DREAM)2, Diabetes Prevention Program (DPP)3, and the Study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus (STOP-NIDDM) have noted that 20–40% of patients with impaired glycaemic status progress to type 2 diabetes during the course of the study, typically 3–4 years. References Tuomilehto J, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–50. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096–105. Knowler WC, et al., for the Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403. Chiasson JL, et al., for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for the prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072–7. Circa il 70% dei pazienti con IFG e/o IGT sviluppa diabete nel corso della vita. *at 4 years Prevention of type 2 diabetes was a primary endpoint in these trials. DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance 1Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 2The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096–105; 3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7; 5Nathan DM et al. Diabetes Care 2007; 30(3):753-9 09/03/2010 9

10 L’incidenza dei casi di diabete nel mondo aumenterà del 50% nel 2030
Prevalenza mondiale Pazienti con diabete (milioni) Pazienti con diabete (milioni) 438 285 Diabetes is one of the most common diseases worldwide, with evidence pointing to an epidemic status in many developing countries. Type 2 diabetes, which accounts for approximately 85–95% of all cases of diabetes in developed nations, poses a serious health threat. Complications, such as coronary artery disease, peripheral vascular disease, stroke, diabetic neuropathy, renal disease, blindness and amputations, not only translate into reduced life expectancy and quality of life, but also an enormous health burden. Year on year, the prevalence of diabetes increases. It is estimated that in 2010 some 285 million adults (aged 20–79 years) worldwide, or 6.6% of the population, had diabetes; by 2030, this is expected to increase to 438 million (7.8%). The increasing prevalence may be attributed in part to an ageing population and unhealthy lifestyle behaviour/influences. Included on this slide are prevalence data for Europe and North America. In summary, diabetes may therefore represent one of the most challenging global health issues of the 21st century. Reference International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010) Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa) 09/03/2010 10

11 Ridurre la progressione da IGT a diabete mellito conclamato rappresenta quindi un obiettivo maggiore sia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sia per la riduzione della spesa sanitaria

12 DIABETE MELLITO: E’ POSSIBILE UNA PREVENZIONE EFFICACE ?

13 Dieta, correzione dello stile di vita e antidiabetici orali, riducono la progressione a diabete di tipo 2 Studi Principali N Follow-up Medio/mediano Tipo di Intervento Risultati Da Qing1 577 6 anni Dieta e/o esercizio 31–46% RR Finnish Prevention Study2 anni Correzione intensiva stile di vita 58% RR Diabetes Prevention Program3 3, anni Metformina+ Corr. intensiva stile di vita 31% RR 58% RR STOP-NIDDM4 1, anni Acarbosio 25% RR Various trials have examined the prevention of type 2 diabetes as a primary endpoint. The Da Qing IGT and Diabetes Study, the Finnish Diabetes Prevention Study and the Diabetes Prevention Program all demonstrated the benefits of therapeutic lifestyle modifications, such as altered diet, exercise and weight loss, for reducing the risk of diabetes.1–3 However, lifestyle modifications are notoriously difficult to maintain in clinical practice. Oral antidiabetic agents such as metformin and acarbose have also been shown to be of benefit with regard to prevention of diabetes when compared with placebo.3,4 In the Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial, thiazolidinedione treatment with rosiglitazone led to a reduction in the risk of diabetes.5 References Pan XR, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care 1997;20:537–44. Tuomilehto J, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–50. Knowler WC, et al., for the Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403. Chiasson JL, et al., for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for the prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072–7. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096–105. Prevenzione del Diabete di Tipo 2 valutato come endpoint primario in questi studi. RR=riduzione del rischio. STOP-NIDDM: Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes. 1Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537–44; 2Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7 09/03/2010 13

14 PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO MEDIANTE LA MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS

15 Effetti dell’angiotensina II che possono favorire la comparsa di diabete mellito
Pancreas Rene Alterazione dell’architettura delle isole pancreatiche TGF-α Fibrosi Apoptosi ­ Specie reattive dell’ossigeno Citochine presclerotiche Angiotensina II Vasi Muscolo Vasocostrizione Ipertrofia Infiammazione Alterazione del segnale ¯ perfusione, ¯ trasporto di glucosio ­ specie reattive dell’ossigeno Adipociti Fegato ¯ proliferazione Adiponectina Leptina ­ FFA ­ HGO Infiammazione ­ TNF-α ¯ Adiponectina As shown on this slide, angiotensin II exerts effects on several organs that may increase the risk for diabetes. For example: Ang II has vascular effects, causing increased vascular resistance. This reduces delivery of glucose and insulin to skeletal muscle and promotes changes in skeletal muscle vasculature, including hypertrophy and enhanced vasoconstriction. Its effect on the liver increases hepatic glucose production, while effects on the musculature include reduced perfusion, reduced glucose transport and impaired signalling. FFA: free fatty acids; HGO: hepatic glucose output TGF-α: transforming growth factor-α TNF-α: tumour necrosis factor-α Olivares-Reyes et al. Mol Cell Endocrinol 2009;302:128–39 09/03/2010 15

16 Studi HOPE, EUROPA, PEACE: Analisi Post Hoc suggeriscono una riduzione dei nuovi casi di diabete con ACE-I N=23,340 senza diabete al basale 14% RRR RR 0.86 (0.78–0.95) P = A pooled analysis of three placebo-controlled studies with ACE inhibitors in patients with stable coronary artery disease or at high cardiovascular risk indicates that these agents were associated with a 14% reduction in the incidence of new-onset diabetes. References Dagenais GR, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581–88. Ramipril 10 mg Perindopril 8 mg Trandolapril 4 mg (all trials) ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; RRR=relative risk reduction; RR=relative risk HOPE= Heart Outcomes Prevention Evaluation ; EUROPA=EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease; PEACE=Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8 09/03/2010 16

17 Studio DREAM: un’analisi prospettica dedicata non ha invece dimostrato alcun effetto significativo dell’ACE-I Ramipril sul Diabete di Nuova Insorgenza o Morte 0.6 9% RRR HR 0.91 (0.81–1.03) P = 0.15 0.5 Placebo 0.4 Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial Rischio cumulato 0.3 0.2 Ramipril 0.1 TUTTAVIA LO STUDIO DREAM, L’UNICO CONDOTTO IN MANIERA SPECIFICA PER VALUTARE SE RAMIPRIL, L’ACEi DI RIFERIMENTO, FOSSE IN GRADO DI PREVENIRE LA COMPARSA DI DIABETE MELLITO, NON HA CONFERMATO TALE IPOTESI In the Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial, ramipril failed to demonstrate a significant reduction in the primary endpoint, risk of new-onset diabetes or death. References Bosch J, et al., for the DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551–62. 0.0 1 2 3 4 Follow-up (anni) No. at risk Placebo Ramipril RRR=riduzione del rischio relativo; HR=hazard ratio DREAM Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;355: 09/03/2010 17

18 Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza rispetto ad amlodipina 23% Riduzione del Rischio con Valsartan 18 16 P < 14 12 Diabete di Nuova insorgenza (% di pazienti nel gruppo di trattamento) 10 16.4% 8 13.1% 6 Un dato di sicuro interesse emerso dallo studio VALUE è una riduzione significativa nell’incidenza di diabete di nuova insorgenza con valsartan nei confronti di amlodipina. La terapia a base di valsartan ha ridotto l’incidenza di diabete di nuova insorgenza del 23% rispetto ad amlodipina (690 vs 845 pazienti, P<0.0001). Va ricordato che precedenti dati relativi ad altri ARBs avevano evidenziato una simile tendenza ma nei confronti di farmaci in grado di favorire la comparsa di diabete, come diuretici e beta bloccanti. Nel caso di VALUE, valsartan ha invece ridotto la frequenza di diabete di nuova diagnosi nei confronti di un farmaco calcioantagonista, metabolicamente neutro. Poiché il diabete mellito rappresenta un potente amplificatore del rischio di eventi cardiovascolari, questo risultato avvalora l’utilizzo di valsartan in pazienti ipertesi a rischio di sviluppare diabete. Valsartan in studi precedenti aveva dimostrato un effetto positivo sulla sensibilità all’insulina, un aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello periferico e/o una riduzione della gluconeogenesi epatica, con di riduzione di markers di stress ossidativo e parziale ristabilimento del contenuto di insulina nelle isole (pancreatiche). 4 2 Terapia a base di Valsartan (n = 7649) Terapia a base di Amlodipina (n = 7596) Julius S et al. Lancet. Giugno 2004;363.

19 Anche nello Studio Kyoto Heart valsartan , oltre a Ictus, Angina ha ridotto il Diabete di nuova insorgenza Ictus/TIA Angina Pectoris Diabete di nuova insorgenza Morbilità CVS 20 40 60 80 45%* 45%* 49%* 33%* Riduzione del rischio con terapia a base di valsartan (%) p=0.0282 The primary endpoint (a composite of CV and cerebrovascular events) was recorded in fewer patients who received valsartan-based add-on therapy (n=83, 5.5%) than in those given additional non-ARB treatment (n=155, 10.2%). The HR between treatment regimens was 0.55, (representing a 45% decrease) in favour of valsartan-based therapy (p= ). The difference in the number of primary endpoints was mainly attributable to reduced frequency of stroke and transient ischaemic attack (HR 0.55, p=0.0149), and angina pectoris (HR 0.51, p=0.0106). There were also fewer episodes of new-onset diabetes in the valsartan-based treatment group (n=58, 5.2%) compared with the non-ARB treatment group (5.2% vs 7.7%, respectively; HR 0.67, p=0.0282). The ongoing NAVIGATOR study should build upon these data demonstrating reductions in new-onset diabetes by examining whether valsartan will reduce new-onset diabetes in patients with impaired glucose tolerance. Reference Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H, for the KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009;30:2461–69. p= p=0.0149 p=0.0106 TIA = transient ischaemic attack *relative risk reduction vs non-ARB therapy; Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69. 19

20 LA MODULAZIONE DEL RAS EFFETTUATA CON IL BLOCCO RECETTORIALE SELETTIVO E’ QUALITATIVAMENTE DIVERSA DA QUELLA OTTENIBILE CON L’ACE INIBIZIONE

21 Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone
Vie Non-ACE (chimasi) Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione Simpatica Aldosterone Angiotensinogeno AT1 renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Oltre agli ACE-inibitori, dalla seconda metà degli anni ‘90 si è resa disponibile una nuova classe di farmaci, gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARBs) in grado di modulare, con meccanismo differente, il sistema renina-angiotensina con il blocco diretto delle sue azioni sfavorevoli mediate dalla stimolazione del recettore AT1. Il blocco esercitato con ACE-inibitori è, relativamente alla modulazione del SRA, non specifico; Incompleto; non selettivo. Ciò comporta nel trattamento di lunga durata il fenomeno di “escape dell’angiotensina II” (l’angiotensina II riprende a crescere) e la possibile comparsa di effetti collaterali legata all’accumulo di chinine. Gli ARBs realizzano invece un blocco specifico, più completo e selettivo. AT2 Tosse, Angioedema Benefici? Vasodilatazione Inibizione della Proliferazione Chinine Frammenti Inattivi  Bradichinina

22 Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2
30.000 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 30.000 12.500 Selettività AT1 / AT2 10.000 10.000 10.000 8.500 A questo proposito è utile ricordare che la selettività non è identica per i diversi farmaci della classe degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, essendo massima per valsartan che è circa 3 volte più selettivo. Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Mod. Da Carnovali, Clin. Ter. 2001; Siragy, AJH 2002

23 Effetto di valsartan sulla sensibilità insulinica in pazienti ipertesi*
Normotesi Ipertesi pre-trattamento Ipertesi post-trattamento Livelli di insulina a digiuno HOMA-IR 5 10 15 20 25 P = .001 µUI/mL Vi sono dati scientifici precedenti a VALUE che evidenziano come valsartan non alteri la sensibilità insulinica, anzi in uno studio condotto su pazienti ipertesi che presentavano una ridotta sensibilità all'insulina, valsartan ha determinato un miglioramento della stessa, evidenziando un beneficio aggiuntivo ed indipendente dall’effetto sui valori pressori, che sottende una interconnessione tra il sistema renina-angiotensina e le vie coinvolte nella secrezione insulinica e nel metabolismo glicidico. Quale possibile meccanismo d’azione? Di seguito riportiamo in sintesi alcuni tra i principali meccanismi ipotizzati secondo i quali, attraverso la modulazione del sistema renina-angiotensina, venga ridotta l’incidenza di diabete di nuova insorgenza; si tratta ovviamente di ipotesi volte ad interpretare i diversi riscontri clinici favorevoli ottenuti con questo tipo di farmaci antipertensivi (Bernobich et al, Drugs 2002; Teuscher et al, J.Hypertens.Suppl. 1997; Sharma et al, Hypertension 2002). Tutte queste ipotesi si basano su un principio comune secondo il quale l’angiotensina II, a livello delle membrane cellulari, interagendo con il suo recettore AT1, favorisce attraverso una serie di reazioni, lo sviluppo di insulino resistenza e diabete. Valsartan antagonizza questo effetto negativo bloccando in maniera selettiva massimale e duratura il recettore AT1: in questo modo viene ridotta l’influenza negativa sull’insulino sensibilità e diabetogenica dell’angiotensina II e ciò si traduce in un effetto preventivo sulla comparsa del diabete. L’aspetto fondamentale riguarda, come già sottolineato, la stretta interazione tra le vie metaboliche che coinvolgono l’insulina e quelle che coinvolgono l’angiotensina II. IPOTESI 1: L’angiotensina II, attraverso lo stimolo del recettore AT1 determina la fosforilazione di un aminoacido (tirosina) a livello della subunità beta del substrato dell’insulina che diventa così indisponibile per l’effetto metabolico. Valsartan, bloccando il recettore AT1 come sopra descritto, blocca questo effetto negativo (Bernobich et al, Drugs 2002). IPOTESI 2-“Effetto potassio”: la secrezione di insulina dipende dai livelli ematici di potassio. Valsartan determina una minore incidenza di ipopotassemia rispetto ad amlodipina e quindi una minor incidenza di diabete di nova insorgenza, tuttavia non è ancora stato del tutto confermato né chiarito se l’ipopotassemia è causa o conseguenza della alterazione metabolica che sta alla base del diabete (Teuscher et al, J.Hypertens.Suppl. 1997). IPOTESI 3: Recenti osservazioni hanno evidenziato per l’angiotensina II un marcato effetto di inibizione della differenziazione degli adipociti nell’uomo, attraverso la stimolazione del recettore AT1 e ciò risulta inversamente correlato alla sensibilità insulinica. Il blocco del recettore AT1 dell’angiotensina II mediante un antagonista recettoriale dell’angiotensina II previene lo sviluppo di diabete in quanto favorisce il reclutamento e la differenziazione degli adipociti stessi. Un aumento nella differenziazione degli adipociti contrasta quindi la deposizione degli stessi in altri tessuti quali i muscoli, il fegato e il pancreas e, dalla corretta ridistribuzione degli adipociti che ne consegue, dai muscoli e da altri tessuti al tessuto adiposo, deriva un miglioramento della sensibilità insulinica che previene lo sviluppo di diabete (Sharma et al, Hypertension 2002). *Pazienti trattati con valsartan 80 mg/die. HOMA-IR = homeostasis model assessment – stima della resistenza insulinica. (IRI digiuno x glicemia/ 22,5) IRI: insulinemia valutata con metodo radioimmunologico Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.

24 Lo studio NAVIGATOR è volto a valutare se la nateglinide, un ipoglicemizzante orale, agente insulinotropo ad azione rapida e di breve durata o l’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina II (ARB) valsartan siano in grado di: - ritardare o prevenire l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e aumentato rischio CV e - ridurre gli eventi CV

25 Studio NAVIGATOR Disegno fattoriale 2 x 2
Confronto vs gruppo Valsartan Valsartan/Nateglinide Placebo/Nateglinide (n = 2380) (n = 2380) Valsartan/Placebo Placebo/Placebo (n = 2380) (n = 2380) Confronto vs gruppo Nateglinide Fattoriale testi 2 molecole in maniera indipendente Tecnica statistica 1 test ha escluso interazione + o – Analisi separata valsartan+nate si o no vs placebo +nate si o no Dosaggi: • Nateglinide 60 mg tid PO dopo il pasto • Valsartan 160 mg/d PO Tutti i soggetti sottoposti a programma per la modificazione dello stile di vita

26 Studio NAVIGATOR Obiettivi primari
3 endpoint co-primari: Insorgenza di nuovi casi di diabete mellito Endpoint CV “core” (mortalità CV, IMA, ictus e ospedalizzazione per scompenso) Endpoint CV “extended” (mortalità CV, IMA, ictus, ospedalizzazione per scompenso, rivascolarizzazione e ospedalizzazione per angina instabile) Analisi esploratorie: Mortalità per tutte le cause Episodi di iperglicemia Variazioni della funzionalità renale Variazioni del peso corporeo

27 Le caratteristiche della popolazione al basale evidenziano un basso profilo di rischio CVS
No anamnesi di patologia CVS Anamnesi di patologia CVS Ipertensione LDL-C elevato o LLT Fattori di rischio CVS The proportion of patients with existing cardiovascular disease (CVD) and the three most prevalent cardiovascular risk factors in the NAVIGATOR population are shown. Only a quarter of patients had a history of CVD. Reference Krum H, et al. Baseline Characteristics of the Nateglinide and Valsartan Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) Trial Population: Comparison with Other Diabetes Prevention Trials. Cardiovasc Ther 2010 Anamnesi di coronaropatia % sulla popolazione totale in studio (n=9306) CVS=cardiovascolare; LLT=lipid-lowering therapy Krum et al. Cardiovasc Ther 2010 09/03/2010 27

28 Incidenza di diabete Placebo 1722 eventi (36.8%) Valsartan 1532 eventi (33.1%) - 14% di riduzione relativa dell’incidenza di diabete (riduzione assoluta 3.8%; follow-up mediano 5 anni) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 28 28

29 Outcome CV esteso e core
Placebo 693 eventi (14.8%) Valsartan 672 eventi (14.5%) Placebo 377 eventi (8.1%) Valsartan 375 eventi (8.1%) McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010 29 29

30 effetto positivo sulla sensibilità all’insulina
L’efficacia protettiva di valsartan è da ricondurre ad attività farmacologiche peculiari: effetto positivo sulla sensibilità all’insulina aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello periferico riduzione della gluconeogenesi epatica ridurce l’espressione di marker di stress ossidativi ristabilisce parzialmente il contenuto di insulina nelle isole pancreatiche Quali sono i potenziali meccanismi che possono spiegare i benefici di valsartan nella riduzione dell’incidenza di diabete? Sono state fatte diverse ipotesi per spiegare il meccanismo con cui l’inibizione del RAS potrebbe ridurre la progressione a diabete: aumento del flusso sanguigno ai muscoli scheletrici, con incremento dell’uptake di glucosio complesso “cross-talk” diretto fra insulina e angiotensina II riduzione dell’infiammazione e dello stress ossidativi miglioramento della funzione endoteliale, con conseguente riduzione dell’insulino-resistenza incremento di potassio e riduzione di aldosterone (IGT associata con ipokaliemia e iperaldosteronismo) Valsartan ha dimostrato un Tuttavia per essere efficace tale modulazione deve avvenire attraverso un blocco recettoriale AT1 altamente selettivo

31 Valsartan è quindi l’UNICO modulatore del RAS per cui vi siano evidenze, derivanti da un trial appositamente disegnato, relative ad un effetto significativamente protettivo nel confronti dello sviluppo di diabete mellito.

32 Conclusioni L’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari associate costituiscono una epidemia globale. Molti pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio (IGT) svilupperanno a diabete nonostante la terapia. I cambiamenti nello stile di vita rimangono la pietra miliare nella prevenzione del diabete e nella terapia dell’IGT. Ricercare i migliori trattamenti farmacologici e nel contempo enfatizzare il ruolo dell’esercizio fisico e del controllo del peso corporeo per prevenire il diabete e le sue conseguenze in termini di morbidità e mortalità. Lo studio NAVIGATOR dimostra che la molecola Valsartan, grazie alla sua unicità d’azione protettiva, consente di aggredire precocemente il rischio metabolico connesso alla potenziale evoluzione verso la forma conclamata di diabete mellito. I risultati dello studio NAVIGATOR evidenziano quindi il ruolo peculiare di valsartan nella prevenzione del diabete mellito, che lo differenzia nei confronti degli ACEi e degli altri ARBs 32

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