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Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona.

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1 Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona

2 COLON-RETTO METASTATICO BEVACIZUMAB CETUXIMAB

3 Survival p = Sopravvivenza ---- Best Supportive Care FU/LV ---- Irinotecan/Oxaliplatin 5FU/LV ---- Bevacizumab/IFL Progressi nel Carcinoma del Colon-Retto Metastatico (prima linea) ________________________________________ 5FU/LVOX-IrinAvastin ___________________________________________ RR20%40%45% TTP4 mesi7 mesi10 mesi OS10 mesi18 mesi20 mesi ___________________________________________

4 Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22; % of Patients With 3 Drugs Median OS (months) P=.0008 Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin Infusional 5-FU/LV + Irinotecan Bolus 5-FU/LV + Irinotecan Irinotecan + Oxaliplatin Median overall survival correlates with the % of patients who receive all 3 drugs in the course of their disease

5 1957: 5-FU introduced and subsequently dominates the systemic treatment of CRC 1970s – 1980s: various combinations based on 5-FU investigated End of 1980s: 5-FU/FA accepted as standard 1 st line treatment for mCRC 1990s: the efficacy of 2 nd line treatment established 1999: irinotecan + 5-FU/FA approved 1 st line in Europe 1999: oxaliplatin + inf 5-FU/FA approved 1 st line in Europe First decade of 21 st century: the development of new biologically targeted treatments are expanding the options for mCRC Development of systemic treatments for metastatic colorectal cancer (mCRC)

6 5FU/LVFOLFOX/FOLFIRIIFL + AVASTIN RR TTP OS Progressi nel carcinoma del colon-retto metastatico (prima linea) COSTI10 Euro > 60 vv > 200 vv 20% 4 mesi 10 mesi 40% 7 mesi 18 mesi 45% 10 mesi 20 mesi Courtesy Dr Berardi

7 Label Restrictions; Evidence from Randomised Studies; INCREMENTALISTS!!! Major Benefits in Some Patients (Patients Selection); Sinergy (Cetuximab-Bevacizumab). BEVACIZUMAB & CETUXIMAB nel carcinoma del colon-retto: ruolo ed indicazioni

8 CETUXIMAB (ERBITUX) Anticorpo Monoclonale anti- EGFR CETUXIMAB (ERBITUX) Anticorpo Monoclonale anti- EGFR

9 Patients with CRC progressed on or within 3 months of irinotecan- based chemo- therapy RANDOMIZATION Irinotecan + cetuximab n=218 Cetuximab n=111 Irinotecan + cetuximab PD

10 INCREMENTALIST (!)

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12 Clinical Trials investigating the role of Cetuximab in advanced Colorectal Cancer

13 Selezione dei Pazienti (?)

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19 Akt and MAPK status variations among primary tumor and corresponding metastatic sites. Submitted JCO

20 These are both mammals, but quite different, aren’t they?

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22 LABEL RESTRICTIONS (!) IRINOTECAN FAILURE

23 BEVACIZUMAB (AVASTIN) Anticorpo Monoclonale anti- VEGF BEVACIZUMAB (AVASTIN) Anticorpo Monoclonale anti- VEGF

24 AVF 2107 (n=923) IFL/placebo (n=411) IFL/Avastin 5 mg (n=402) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n=110) AVF 2192 (n=209) (non candidabili per 1 a linea con irinotecan) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n = 104) 5-FU/LV/Placebo (n=105) 5-FU/LV/Avastin 10 mg (n=33) AVF 0780 (n=104) 5-FU/LV (n=36) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n=35) Avastin in combinazione con 5-FU/LV o 5-FU/LV/irinotecan: studi di fase II-III

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26 Studio di fase III nel ca colorettale metastatico: IFL ± bevacizumab (AVF 2107) IFL:5-FU 500mg/m 2 bolo leucovorin 20mg/m 2 irinotecan 125mg/m 2 4/6 settimane 5-FU/LV:5-FU 500mg/m 2 bolo leucovorin 500mg/m 2 6/8 settimane Avastin:5 mg/kg ogni 2 sett IFL + bevacizumab (n=403) Ca colon-retto metastatico 1a linea 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) IFL + placebo (n=412) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

27 IFL ± Avastin: caratteristiche demografiche

28 IFL ± Avastin (AVF 2107): risultati clinici Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

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30 OS a 2-anni: 45% vs 30%

31 IFL ± Avastin: PFS in responder vs non-responder Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

32 IFL ± Avastin: OS in responder vs non-responder Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

33 *Differenza significativa G 3/4* Tutti G 3/4 leucopenia G 3/4 diarrea Tutte ipertensione* G 3 ipertensione* Trombo embol. G 3/4 sanguin. Perforazione GI IFL Avastin + IFL % pazzienti (%) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 IFL ± Avastin: profilo tossicità

34 IFL ± Avastin: eventi avversi Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

35 Registro Safety USA post-commercializzazione BRiTE: eventi avversi correlati ad Avastin N=1365 Perforazione GI1.6 % Post-operatorie0.5 % Tromboembolismi Venosi2 % Tromboembolismi Arteriosi0.4 % Kozloff M, et al. ASCO 2005: Abstract 3566 Update WCGC 17 June 2005

36 Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223) IFL + placebo IFL + bevacizumab Caratteristiche basali Totale (n) n Mediana (mesi) n Mediana (mesi)HR 95% CI Tutti i pazienti –0.82 Performance Status ECOG 0 ³ – –0.90 Numero di siti metastatici 1 > – –0.80 Sede tumore primario Colon Recto – –0.73 Età (anni) <40 40–64 ³ – – –0.87 HR IFL ± Avastin : sopravvivenza nei sottogruppi (1)

37 IFL + placebo IFL + bevacizumab Totale (n) n Mediana (mesi) n Mediana (mesi)HR 95% CI Tutti i pazienti –0.82 Precedente chemioterapia adiuvante Si No – –0.84 Durata della malattia metastatica (mesi) <12 ≥ – –0.66 Razza Bianca Altra – –0.98 Sesso Donne Mashi – –0.83 HR Durata della malattia (mesi) <12 ≥ – –0.82 IFL ± Avastin : sopravvivenza nei sottogruppi (2) Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223) Caratteristiche basali

38 IFL + placebo IFL + Avastin Biomarcatore Totale nn Mediana (mesi)n HR(95% CI) Tutti i pazienti (0.39–0.85) k-ras (sequenziamento) Mutante Wild type (0.37–1.31) (0.34–0.99) b-raf (sequenziamento) Mutante Wild type (0.01–1.06) (0.34–0.82) K-ras e b-raf (sequenziamento) Mutante Wild type (0.37–1.20) (0.31–1.06) p53 (sequenziamento) Mutante Wild type NR (0.30–0.95) (0.32–1.42) p53 (immunoistochimica) Positiva Negativa (0.45–1.10) (0.15–0.70) VEGF-A (ibridazione in situ) Score = 3 Score < NR (0.18–1.19) (0.20–0.69) HR IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

39 Frequenza di mutazioni di k-ras, b-raf e p53 simile a quella riportata in letteratura Pazienti con mutazioni in k-ras e/o b-raf hanno una prognosi peggiore, indipendentente dal trattamento La terapia con Avastin ha un impatto sulla sopravvivenza indipendente dallo stato delle mutazioni di k-ras, b-raf o p53, e dall ’ espressione di p53 o VEGF IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

40 BEVACIZUMAB IN COMBINAZIONE CON 5-FU/LV

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45 RR 15 vs 26 RR 35 vs 45

46 Label Restrictions

47 BOND-2 (vs BOND-1) Cetuximab/ irinotecan (storico) Avastin/ cetuximab/ irinotecanp Tasso risposte (%) TTP (mesi)47.9<0.01 Cetuximab (storico) Avastin/ cetuximabp Tasso risposte (%) TTP (mesi)1.55.6<0.01 Saltz L, et al. ASCO 2005 (Abstract 358) BOND 3= cetux-bevaciz-irino vs cetux-bevaciz (in pazienti pretrattati con bevacizumab)

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49 Terapia su “Misura”? ….Variabilita` Biologica!! ______________________________________________


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