La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona."— Transcript della presentazione:

1 Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona

2 COLON-RETTO METASTATICO BEVACIZUMAB CETUXIMAB

3 Survival p = 0.031 Sopravvivenza ---- Best Supportive Care ---- 5FU/LV ---- Irinotecan/Oxaliplatin 5FU/LV ---- Bevacizumab/IFL Progressi nel Carcinoma del Colon-Retto Metastatico (prima linea) ________________________________________ 5FU/LVOX-IrinAvastin ___________________________________________ RR20%40%45% TTP4 mesi7 mesi10 mesi OS10 mesi18 mesi20 mesi ___________________________________________

4 Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;1209-1214 % of Patients With 3 Drugs Median OS (months) 22 21 20 19 17 16 18 15 14 13 0103020405070608090 P=.0008 Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin Infusional 5-FU/LV + Irinotecan Bolus 5-FU/LV + Irinotecan Irinotecan + Oxaliplatin Median overall survival correlates with the % of patients who receive all 3 drugs in the course of their disease

5 1957: 5-FU introduced and subsequently dominates the systemic treatment of CRC 1970s – 1980s: various combinations based on 5-FU investigated End of 1980s: 5-FU/FA accepted as standard 1 st line treatment for mCRC 1990s: the efficacy of 2 nd line treatment established 1999: irinotecan + 5-FU/FA approved 1 st line in Europe 1999: oxaliplatin + inf 5-FU/FA approved 1 st line in Europe First decade of 21 st century: the development of new biologically targeted treatments are expanding the options for mCRC Development of systemic treatments for metastatic colorectal cancer (mCRC)

6 5FU/LVFOLFOX/FOLFIRIIFL + AVASTIN RR TTP OS Progressi nel carcinoma del colon-retto metastatico (prima linea) COSTI10 Euro > 60 vv > 200 vv 20% 4 mesi 10 mesi 40% 7 mesi 18 mesi 45% 10 mesi 20 mesi Courtesy Dr Berardi

7 Label Restrictions; Evidence from Randomised Studies; INCREMENTALISTS!!! Major Benefits in Some Patients (Patients Selection); Sinergy (Cetuximab-Bevacizumab). BEVACIZUMAB & CETUXIMAB nel carcinoma del colon-retto: ruolo ed indicazioni

8 CETUXIMAB (ERBITUX) Anticorpo Monoclonale anti- EGFR CETUXIMAB (ERBITUX) Anticorpo Monoclonale anti- EGFR

9 Patients with CRC progressed on or within 3 months of irinotecan- based chemo- therapy RANDOMIZATION Irinotecan + cetuximab n=218 Cetuximab n=111 Irinotecan + cetuximab PD

10 INCREMENTALIST (!)

11

12 Clinical Trials investigating the role of Cetuximab in advanced Colorectal Cancer

13 Selezione dei Pazienti (?)

14

15

16

17

18

19 Akt and MAPK status variations among primary tumor and corresponding metastatic sites. Submitted JCO

20 These are both mammals, but quite different, aren’t they?

21

22 LABEL RESTRICTIONS (!) IRINOTECAN FAILURE

23 BEVACIZUMAB (AVASTIN) Anticorpo Monoclonale anti- VEGF BEVACIZUMAB (AVASTIN) Anticorpo Monoclonale anti- VEGF

24 AVF 2107 (n=923) IFL/placebo (n=411) IFL/Avastin 5 mg (n=402) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n=110) AVF 2192 (n=209) (non candidabili per 1 a linea con irinotecan) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n = 104) 5-FU/LV/Placebo (n=105) 5-FU/LV/Avastin 10 mg (n=33) AVF 0780 (n=104) 5-FU/LV (n=36) 5-FU/LV/Avastin 5 mg (n=35) Avastin in combinazione con 5-FU/LV o 5-FU/LV/irinotecan: studi di fase II-III

25

26 Studio di fase III nel ca colorettale metastatico: IFL ± bevacizumab (AVF 2107) IFL:5-FU 500mg/m 2 bolo leucovorin 20mg/m 2 irinotecan 125mg/m 2 4/6 settimane 5-FU/LV:5-FU 500mg/m 2 bolo leucovorin 500mg/m 2 6/8 settimane Avastin:5 mg/kg ogni 2 sett IFL + bevacizumab (n=403) Ca colon-retto metastatico 1a linea 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) IFL + placebo (n=412) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

27 IFL ± Avastin: caratteristiche demografiche

28 IFL ± Avastin (AVF 2107): risultati clinici Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

29

30 OS a 2-anni: 45% vs 30%

31 IFL ± Avastin: PFS in responder vs non-responder Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

32 IFL ± Avastin: OS in responder vs non-responder Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

33 *Differenza significativa 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 G 3/4* Tutti G 3/4 leucopenia G 3/4 diarrea Tutte ipertensione* G 3 ipertensione* Trombo embol. G 3/4 sanguin. Perforazione GI IFL Avastin + IFL % pazzienti (%) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 IFL ± Avastin: profilo tossicità

34 IFL ± Avastin: eventi avversi Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

35 Registro Safety USA post-commercializzazione BRiTE: eventi avversi correlati ad Avastin N=1365 Perforazione GI1.6 % Post-operatorie0.5 % Tromboembolismi Venosi2 % Tromboembolismi Arteriosi0.4 % Kozloff M, et al. ASCO 2005: Abstract 3566 Update WCGC 17 June 2005

36 Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223) 0.20.5125 IFL + placebo IFL + bevacizumab Caratteristiche basali Totale (n) n Mediana (mesi) n Mediana (mesi)HR 95% CI Tutti i pazienti81341115.6140220.340.670.55–0.82 Performance Status ECOG 0 ³1 461 352 227 184 17.87 12.12 234 168 24.18 14.92 0.66 0.69 0.49–0.88 0.53–0.90 Numero di siti metastatici 1 >1 306 507 159 252 17.94 14.59 147 255 20.50 19.91 0.75 0.62 0.53–1.04 0.48–0.80 Sede tumore primario Colon Recto 644 169 334 77 15.70 14.92 310 92 19.52 24.15 0.74 0.47 0.59–0.92 0.30–0.73 Età (anni) <40 40–64 ³65 35 507 271 17 253 141 15.61 15.80 14.92 18 254 130 22.83 19.61 24.15 0.50 0.71 0.61 0.19–1.30 0.55–0.92 0.43–0.87 HR IFL ± Avastin : sopravvivenza nei sottogruppi (1)

37 0.20.5125 IFL + placebo IFL + bevacizumab Totale (n) n Mediana (mesi) n Mediana (mesi)HR 95% CI Tutti i pazienti81341115.6140220.340.670.55–0.82 Precedente chemioterapia adiuvante Si No 209 604 113 298 17.64 14.62 96 306 21.62 19.42 0.64 0.67 0.42–0.97 0.53–0.84 Durata della malattia metastatica (mesi) <12 ≥12 760 53 386 25 15.70 14.65 374 28 19.91 24.54 0.71 0.29 0.58–0.87 0.13–0.66 Razza Bianca Altra 645 168 328 83 15.28 17.43 317 85 19.610.68 0.61 0.55–0.85 0.38–0.98 Sesso Donne Mashi 328 485 163 248 15.70 15.44 165 237 18.66 21.22 0.73 0.64 0.54–0.99 0.49–0.83 HR Durata della malattia (mesi) <12 ≥12 527 285 260 151 14.59 17.02 267 134 18.66 24.15 0.72 0.57 0.38–0.91 0.40–0.82 IFL ± Avastin : sopravvivenza nei sottogruppi (2) Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223) Caratteristiche basali

38 IFL + placebo IFL + Avastin Biomarcatore Totale nn Mediana (mesi)n HR(95% CI) Tutti i pazienti26712017.4514726.350.57(0.39–0.85) k-ras (sequenziamento) Mutante Wild type 78 152 34 67 13.6 17.64 44 85 19.91 27.7 0.69 0.58 (0.37–1.31) (0.34–0.99) b-raf (sequenziamento) Mutante Wild type 10 217 3 97 7.95 17.45 7 120 15.93 26.35 0.11 0.53 (0.01–1.06) (0.34–0.82) K-ras e b-raf (sequenziamento) Mutante Wild type 88 125 37 57 13.6 21.72 51 68 19.91 27.7 0.67 0.57 (0.37–1.20) (0.31–1.06) p53 (sequenziamento) Mutante Wild type 139 66 63 31 21.72 16.36 76 35 27.7 NR 0.54 0.67 (0.30–0.95) (0.32–1.42) p53 (immunoistochimica) Positiva Negativa 191 75 92 28 17.45 16.26 99 47 26.35 25.07 0.70 0.32 (0.45–1.10) (0.15–0.70) VEGF-A (ibridazione in situ) Score = 3 Score <3 57 130 28 55 18.66 17.64 29 75 NR 27.7 0.47 0.37 (0.18–1.19) (0.20–0.69) 0.2 0.5125 HR IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

39 Frequenza di mutazioni di k-ras, b-raf e p53 simile a quella riportata in letteratura Pazienti con mutazioni in k-ras e/o b-raf hanno una prognosi peggiore, indipendentente dal trattamento La terapia con Avastin ha un impatto sulla sopravvivenza indipendente dallo stato delle mutazioni di k-ras, b-raf o p53, e dall ’ espressione di p53 o VEGF IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

40 BEVACIZUMAB IN COMBINAZIONE CON 5-FU/LV

41

42

43

44

45 RR 15 vs 26 RR 35 vs 45

46 Label Restrictions

47 BOND-2 (vs BOND-1) Cetuximab/ irinotecan (storico) Avastin/ cetuximab/ irinotecanp Tasso risposte (%)23370.03 TTP (mesi)47.9<0.01 Cetuximab (storico) Avastin/ cetuximabp Tasso risposte (%)11200.05 TTP (mesi)1.55.6<0.01 Saltz L, et al. ASCO 2005 (Abstract 358) BOND 3= cetux-bevaciz-irino vs cetux-bevaciz (in pazienti pretrattati con bevacizumab)

48

49 Terapia su “Misura”? ….Variabilita` Biologica!! ______________________________________________


Scaricare ppt "Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide: Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale Mario Scartozzi Clinica di Oncologia Medica Ancona."

Presentazioni simili


Annunci Google