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FISIOLOGIA EPATICA Annarosa Floreani Professore Associato, Università di Padova Maria Chiaramonte Professore Ordinario, Università di L’Aquila.

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Presentazione sul tema: "FISIOLOGIA EPATICA Annarosa Floreani Professore Associato, Università di Padova Maria Chiaramonte Professore Ordinario, Università di L’Aquila."— Transcript della presentazione:

1 FISIOLOGIA EPATICA Annarosa Floreani Professore Associato, Università di Padova Maria Chiaramonte Professore Ordinario, Università di L’Aquila

2 SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA

3 RAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORT

4 FUNZIONI DELL’EPATOCITA Secrezione biliare e metabolismo della bilirubina Metabolismo dei carboidrati Metabolismo di ormoni e farmaci e detossificazione di sostanze tossiche Sintesi di proteine plasmatiche Formazione dell’urea Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

5 FISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITA Le principali alterazioni dell’epatocita sono: STEATOSISTEATOSI NECROSINECROSI

6  Diminuito export di grassi dal fegato  Aumentata mobilizzazione dei grassi di deposito  Alterata ossidazione degli acidi grassi  Aumentata sintesi di acidi grassi STEATOSI MECCANISMI: Definizione: accumulo di grasso nel fegato

7 STEATOSI: classificazione Si può osservare in molte epatopatie e si può distinguere istologicamente come:  MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)  MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)  MISTA (a grosse e piccole bolle) Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007

8 STEATOSI: cause  MACROVESCICOLARE (a grosse bolle) Alcol Tossici  MICROVESCICOLARE (a piccole bolle) Sindrome di Reye Steatosi acuta della gravidanza Alterazione dei processi della  -ossidazione mitocondriale  MISTA (a grosse e piccole bolle) NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) Epatite da HCV Malattia di Wilson Tossici (alcol e sterodi) Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007

9 MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI 1.GLI ACIDI GRASSI ATTIVANO L’APOPTOSI (aumentano l’espressione di Fas) Fas receptor Fas ligand

10 MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI 2. GLI ACIDI GRASSI CAUSANO LA NECROSI NORMALE: Catepsina B nei lisosomi, Bax nel citoplasma Catepsina B Bax NF-kB TNF Catepsina B Bax La catepsina B si riversa nel citoplasma e Bax si riversa nella membrana lisosomiale La catepsina B attiva il TNF Il TNF causa la morte cellulare amplificando la destabilizzazione lisosomiale

11 MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI 3. LA STEATOSI INDUCE L’INSULINO-RESISTENZA 1. Nel normale il recettore per l’insulina promuove la fosforilazione dei substrati sulla tirosina. Questo porta all’attivazione della PI3- kinasi e facilita il trasporto del glucosio attraverso Glut 4 1 FFA Glut 4 Glucosio Insulina JNK PKC IKK-  IRS-1, IRS-2 Ser/Tir IRS-1, IRS-2 Tir PI3-kinasi 2 2. Gli acidi grassi causano la fosforilazione dei substrati sulla serina al posto della tirosina e ciò causa un alterato uptake del glucosio

12 MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI 4. LA STEATOSI INDUCE L’INFIAMMAZIONE FFA JNK IKK-  IL-1 IL-6 SOCS Gli acidi grassi causano stress del reticolo endoplasmico con attivazione di JNK e IKK-  con conseguente attivazione di fattori trascrizionali che promuovono la sintesi di citochine e molecole di adesione e quindi richiamo di cellule infiammatorie Stress del reticolo endopla- smico NF-kB AP-1 Chemochine Molecole di adesione Cox-2

13 NECROSI Definizione: processo irreversibile caratterizzato da rigonfiamento cellulare, nucleo picnotico e digitazioni della membrana plasmatica MECCANISMI:  Danno ipossico-anossico da perfusione  Danno citopatico diretto da parte di agenti tossici o virali  Danno immunologicamente mediato  Danno da accumulo di metalli  Danno da alterazione dei processi metabolici  Danno da liperossidazione della membrana plasmatica

14 TNFROS KC EPATOCITI CELL. ENDOT. PMN DANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONE MECCANISMI MECCANISMI: riduzione del flusso per bassa gittata (traumi sull’arteria epatica, ipoperfusione nel trapianto di fegato) CONSEGUENZE CONSEGUENZE: danno delle cellule endoteliali, attivazione delle cellule di Kupffer che rilasciano citochine e ROS, sepsi

15 EPATOCITI DANNO CITOPATICO DIRETTO MECCANISMI MECCANISMI: distruzione dell’epatocita senza il sistema immunitario dell’ospite

16 DANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATO HBV KC EPATOCITI T LINFOCITI CELLULA SINUSOIDALE GLOBULO ROSSO VASO SANGUIGNO

17 ESEMPI:  Emocromatosi  Malattia di Wilson * DANNO DA ACCUMULO DI METALLI REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari

18 Difetto genetico Legame covalente FARMACO Metabolita tossico + Proteine cellulari NECROSI Antigene T linfociti sensibilizzati riesposizione * ** * DANNO DIRETTO ** DANNO IMMUNO-MEDIATO DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI

19 DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA STRESS OSSIDATIVO OH + ROS Perossido di H

20 CELLULA DI KUPFFER 15% della popolazione cellulare del fegato 80-90% di tutti I macrofagi Rimuove materiale estraneo attraverso la FAGOCITOSI

21 CELLULA STELLATA SINONIMI: lipocita, cellula di Ito Rappresenta la principale sede di Immagazzinamento della vit A

22 Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275: Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing

23 LA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALE Hanno forma piatta, tappezzano I sinusoidi e sono dotate di numerose fenestrature attraverso le quali avviene lo scambio di nutrienti, ormoni, prodotti metabolici

24 MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICO RIGENERAZIONERIGENERAZIONE FIBROSIFIBROSI APOPTOSIAPOPTOSI

25 ATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICA STEM CELLS EMATOPOIETICHE STEM CELLS DEL CANALE DI HERING CELLULE STELLATE KC PMN CELLULE OVALI TNF, IFN  TNF, IL-6 TGF , TGF  EPATOCITICOLANGIOCITI

26 MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI

27 SL Friedman J Biol Chem 2000;275:

28 Spazio portale Fibrosi virale 1.– Necrosi a ponte porto-centrale 2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il parechima 3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale

29 fibrosi biliare fibrosi biliare Spazio portale Formazione di setti porto-portali Formazione di setti porto-portali La vena centrolobulare è conservata La vena centrolobulare è conservata Modello BDL CBP CB secondaria CSP

30 Spazio portale 1.– Ostacolo al deflusso venoso (es. insufficienza cardiaca congestizia, s. di Budd-Chiari 2. – Sviluppo di setti centro-centrali e di “lobulazione invertita” Fibrosi centrolobulare

31 APOPTOSI DEFINIZIONE = morte programmata (o suicidio cellulare) Può interessare tutte le cellule, nel fegato interessa principalmente gli EPATOCITI: i corpi di Councilman sono corpi apoptotici SI VERIFICA IN TUTTE LE MALATTIE EPATICHE ACUTE E CRONICHE ED E’ UN FENOMENO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA CARCINOGENESI

32 Proteine citoscheletro Proteine chinasi Proteine segmentazione RNA Proteine riparazione DNA Caspasi 7 Caspasi 9 Caspasi 3 Caspasi 9 Apaf-1 Citocromo c Mitocondrio Caspasi 8 FADD Death domain ICAD CAD Fas FasL APOPTOSI Sentrine BcL-2 BcL-x McL-1 IAP

33 TRIGGER DA STIMOLI DIVERSI ADDENSAMENTO DELLA CROMATINA SUPERFICIE IRREGOLARE E NUCLEO PICNOTICO NUCLEO FRAMMENTATO CELLULA FRAMMENTATA CORPI APOPTOTICI EVENTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI FAGOCITOSI DA PARTE DELLE CELLULE ADIACENTI


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