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AMINOGLICOSIDIAMINOGLICOSIDI. DESOSSISTREPTAMINA 4,5-DISOSTITUITA Glicidi o aminoglicidi 2-desossistreptamina (aglicone) Neomicina B Paramomicina I Lividomicina.

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1 AMINOGLICOSIDIAMINOGLICOSIDI

2 DESOSSISTREPTAMINA 4,5-DISOSTITUITA Glicidi o aminoglicidi 2-desossistreptamina (aglicone) Neomicina B Paramomicina I Lividomicina A Ribostamicina

3 DESOSSISTREPTAMINA 4,5-DISOSTITUITA

4 DESOSSISTREPTAMINA 4,6-DISOSTITUITA 2-desossistreptamina (aglicone) Glicidi o aminoglicidi Kanamicina A,B,C Tobramicina Gentamicina C 1, C 2,B Arbekacina

5 DESOSSISTREPTAMINA 4,6-DISOSTITUITA R*= CHOHCH 2 NH 2 ; R’= CHOH(CH 2 )NH 2 ; R’’= CH 2 CH 3

6 Meccanismo d’azione Proteina matura Allungamento catena polipeptidica Direzione traduzione + aminoglicoside Blocco complesso d’inizio Blocco traduzione e terminaz. precoce Incorporazione aa. errati

7 Meccanismo d’azione e SAR: studi cristallografici Legame H tra guanina A 1408 e Paramomicina, Tobramicina, Geneticina. 1493

8 Meccanismo d’azione e SAR: modelling

9 I gruppi funzionali essenziali sono l’ossidrile e l’aminogruppo; L’anello I lega le coppie U 1406  U 1495 e C 1407  G 1494, essenziali quindi per un’interazione efficace; La tasca creata da A 1492 e dalla coppia A 1408  A 1493 si lega all’anello II della Paramomicina, questo legame fa shiftare G 1491 al di sopra della sua naturale posizione; Gli anelli III e IV rafforzano le interazioni principali, legando il solco maggiore dell’r-RNA tramite i propri gruppi –OH ed –NH 2 ; La coppia C 1409  G 1491 accomoda il legame dell’aminoglicoside nella tasca, perciò la presenza di una base errata in questa posizione impedisce la formazione del legame; La conformazione assunta deve soddisfare le costrizioni steriche ed elettrostatiche del sito di legame.

10 Spiazzamento ioni bivalenti e ruolo del solvente Aminoglicosidi come metal mimics Ponti H stabilizzano i complessi

11 Meccanismi di Resistenza Riduzione dell’ingresso e/o accumulo del farmaco all’interno del batterio (fenomeni adattativi di impermeabilizzazione della membrana); Espressione di enzimi batterici che modificano gli aminoglicosidi e li rendono inattivi(AAC,ANT,APH); Modificazione del sito di legame ribosomiale (mutazione puntiforme).

12 Espressione di enzimi batterici

13 Strategie per superare l’inattivazione enzimatica Studi di relazione struttura attività: effettuati a partire da un lead compound sul quale vengono apportate delle sostituzioni; Studi di Drug Targeting: l’individuazione dell’esatta struttura dei targets (RNA e/o enzima), consente di ottenere composti selettivi nei confronti del bersaglio biologico (RNA).

14 Studi di relazione struttura attività

15

16 SAR degli Aminoglicosidi di ultima generazione: Piramnicina e TC005 L’aminogruppo è ancorato saldamente alla tasca e non è riconosciuto dall’enzima L’introduzione di sostituenti sull’anello III e IV, carichi come la guanidina o neutri come il gruppo metilico o aromatico, hanno portato ad un aumento dell’interazione carica-carica o dell’interazione di van der Waals, con il risultato finale di agevolare il legame aminoglicoside-RNA e ostruire quello aminoglicoside-enzima Il composto ottenuto è molto diverso dal lead originario ma mantiene un’elevata potenza ed al tempo stesso evita l’inattivazione enzimatica Introducendo in N1 della Piramnicina un acido 4-amino-2- idrossibutanoico, è stato ottenuto un composto TC005, che ha gli stessi vantaggi del lead e ridotta tossica renale perché escreto in minima parte tramite tale emuntorio.

17 SAR degli Aminoglicosi di ultima generazione: Piramnicina e TC005

18 Studi di Drug Targeting: complesso APH(3’)-IIIa-Kanamicina o Neomicina APH(3’)-IIIa-aminoglicoside t-RNA:Detossificazione di APH(3’)-IIIa

19 Studi di Drug Targeting Kanamicina-APH(3’)-IIIa Neomicina-APH(3’)-IIIa

20 Studi di Drug Targeting:SAR sottositi di APH(3’)-IIIa

21 Studi di Drug Targeting: SAR Neomicina B-Paramomicina I/APH Le conformazioni di Neomicina B e Paramomicina I nel sito target sono identiche; I gruppi funzionali impiegati nel legame con APH(3’)-IIIa sono identici a quelli utilizzati nel legame col ribosoma; Esistono significative differenze per ciò che concerne le interazioni di van der Waals.

22 Studi di Drug Targeting: interazioni di van der Waals Neomicina B-Paramomicina I Kanamicina A-Gentamicina APH(3’)-IIIa Sito A ribosoma E.coli

23 Conclusioni e Prospettive Future Molecular mimicry ed effetto decoy: strategie fondamentali per lo sviluppo (design) di nuovi aminoglicosidi in grado di interagire con il sito A ribosomiale ma incapaci di legare APH(3’)-IIIa, in definitiva più efficaci perché non inattivati e meno tossici.


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