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Per emoglobinopatie si intendono quelle condizioni morbose, caratterizzate da un’alterazione strutturale ereditaria di una delle catene globiniche: le.

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2 Per emoglobinopatie si intendono quelle condizioni morbose, caratterizzate da un’alterazione strutturale ereditaria di una delle catene globiniche: le anomalie cliniche associate derivano dalle proprietà fisiche dell’emoglobina abnorme. Per talassemie si intendono quelle condizioni morbose, caratterizzate da difetti ereditari della sintesi (ovverossia una ridotta o assente sintesi) di una o più delle catene globiniche

3 Considerate nel loro insieme, esse costituiscono le malattie monogeniche più comuni nella razza umana. Esse sono diffuse soprattutto tra le popolazioni mediterranee, del medio-oriente, del continente indiano, Indonesia, isole del Pacifico, Tailandia, Cina meridionale e Africa centrale, ma sono anche comuni in quei paesi, dove più forte è stata l’immigrazione da queste aree geografiche.

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7 Epidemiologia: Numerosissimi lavori epidemiologici, in mancanza di chiare evidenze sperimentali, hanno mostrato lo stretto legame tra la diffusione di questi disordini ereditari e la malaria, nel senso che i portatori di questi geni alterati sono più resistenti all’infezione malarica.

8 Controllo genetico dell’emoglobina umana

9 il fenotipo ematologico delle  -talassemie si manifesta già alla nascita il gene  2 viene trascritto più del gene  1 (rapporto 3:1) il fenotipo ematologico delle  -talassemie e delle emoglobinopatie  (ad es. HbS, HbC etc.), si rende evidente solo dopo i primi mesi di vita.

10 Genetica delle Talassemie

11 Fisiopatologia delle talassemie L’emoglobina adulta normale (o HbA) è un tetramero, costituito da 2 catene  e 2 catene . Nelle  -talassemie il rapporto sarà inferiore a 1, per diminuzione del denominatore e vi sarà pertanto un eccesso di catene  nella vita adulta o  nella vita fetale. Nelle  -talassemie questo rapporto, per la diminuzione del denominatore, è superiore a 1, e vi sarà pertanto un eccesso di catene . In condizioni normali il rapporto  /  = 1

12  -Talassemie Vengono distinte in due gruppi principali:  0 = assenza totale di produzione di catene beta  + = deficit parziale di produzione di catena beta Rari sono i difetti genetici delezionali, tranne uno (619-bp) estremamente diffuso nel subcontinente indiano. E’ importante sottolineare, che poche mutazioni rappresentano la quasi totalità di quelle identificate in una particolare area geografica. Più comuni sono le mutazioni non delezionali o puntiformi (>200 descritte in letteratura): esse possono interessare la trascrizione, il processamento o la translazione dell’RNA messaggero.

13  -Talassemie La genetica delle  -talassemie è più complicata, essendovi 4 geni , 2 (    e   ) per ogni cromosoma 16. È importante sottolineare che il fenotipo ematologico è più severo, se il difetto genetico interessa il gene  2, e se si tratta di forme non delezionali. Si parla di  + talassemia, quando l’attività di un singolo gene  è deficitaria: esistono forme da mutazioni delezionali, più comuni, e non delezionali o puntiformi, più rare. Si parla di  0 talassemia quando nessuna catena  viene prodotta dal cromosoma interessato, ovverosia entrambi i geni  sono inattivati.

14  -Talassemie Non sono forme importanti da un punto di vista clinico. Sono importanti da conoscere, perché, determinando una riduzione dei livelli di HbA2, mascherano lo stato di portatore di  -talassemia. Si distinguono in  0 o  +, a seconda che il difetto genetico determina assenza o ridotta sintesi di catene delta.

15  -Talassemie Il difetto genetico consiste nella delezione del gene  e  sullo stesso cromosoma, lasciando, per lo più, intatto il gene  adiacente. Questo gene ha una ridotta attività trascrizionale: si spiega così perché l’emoglobina Lepore rientri tra i difetti talassemici. L’emoglobina Lepore è pertanto il prodotto di un gene  da fusione, che è a sua volta dovuto ad un processo di “crossing- over” non omologo. Una forma particolare è caratterizzata dalla presenza di una variante emoglobinica, detta Lepore: essa è costituita da 2 catene  normali e 2 catene non , costituite dai primi residui aminoacidici della catena  e dagli ultimi residui aminoacidici della catena .

16 Persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (o HPFH) Si tratta di difetti genetici, delezionali o non delezionali, caratterizzati dalla persistenza della produzione di emoglobina fetale in età adulta, in assenza di modificazioni importanti del fenotipo ematologico. La loro importanza risiede nella capacità modulante del fenotipo clinico, quando sono associati con altre talassemie o emoglobinopatie.

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18 Clinica delle  -talassemie  -Talassemia maior (o morbo di Cooley) È il quadro clinico risultante dalla condizione di omozigosi o eterozigosi composta per mutazioni  - talassemiche severe. Questi pazienti stanno bene alla nascita; si presentano, in genere nei primi mesi di vita, con un quadro clinico ingravescente di pallore, ittero, epato-splenomegalia e crescita stentata.

19 Il fenotipo ematologico sarà caratterizzato da: anemia microcitica grave lieve reticolocitosi L’osservazione dello striscio periferico mostrerà: anisopoichilocitosi severa ipocromia cellule a bersaglio punteggiatura basofila presenza costante di eritroblasti

20 L’elettroforesi dell’emoglobina mostra: aumentati livelli di emoglobina fetale assenza o livelli molto ridotti di emoglobina adulta normale A livelli di emoglobina A2 bassi, normali o elevati.

21 Diagnosi Questo fenotipo ematologico, unitamente allo studio dei genitori (entrambi portatori di  - talassemia) permette, abbastanza agevolmente, di formulare la diagnosi di talassemia maior.

22 Terapia La sopravvivenza e la qualità di vita dei soggetti affetti da Morbo di Cooley è notevolmente migliorata negli ultimi decenni. prevenzione e/o trattamento delle complicanze a carico dei vari organi o apparati, soprattutto cuore, fegato, ossa e ghiandole endocrine. somministrazione quotidiana di ferro chelanti, per rimuovere l’eccesso di ferro regolare regime trasfusionale La terapia di questi pazienti si basa essenzialmente su:

23 Trapianto di midollo L’esperienza accumulata negli ultimi anni ha dimostrato che il trapianto di midollo da fratello compatibile rappresenta l’unica opzione terapeutica, attualmente a disposizione, per una cura definitiva di questa affezione. È possibile anche l’utilizzazione del trapianto di midollo da donatore compatibile non familiare.

24 Prospettive future Terapia genica

25 lieve eritrocitosi lieve anemia microcitosi e ipocromia - modesta anisopoichilocitosi - cellule a bersaglio e punteggiatura basofila. Portatori di  -talassemia (o  -talassemia minor) Sono soggetti, in cui uno solo dei geni  è mutato. Sono clinicamente sani, tutt’al più, lievemente pallidi e subitterici. Il fenotipo ematologico è, per lo più, caratterizzato da: L’esame dello striscio periferico mostra:

26 PORTATORI DI  -TALASSEMIA portatore “classico”: Hb A2 = (3,3% 7%) Hb F = N/ (1% 5%) portatori di  talassemia: Hb A2 = N/ Hb F = (5% 15%)

27 portatori con Hb A2 normale: - microcitosi e ipocromia - coeredità di mutazioni che diminuiscono la funzione sia del gene  che del gene  ; la mutazione del gene  può essere presente sullo stesso cromosoma o sul cromosoma opposto portatori silenti: - assenza o quasi di microcitosi e ipocromia - livelli di Hb A2 normali o “borderline”

28  -Talassemia intermedia Questi pazienti presentano un quadro clinico, che è più severo di quello dei portatori di  -talassemia, ma meno grave della  - talassemia maior, con una necessità occasionale di emotrasfusioni. emocromatosi, da aumentato assorbimento di ferro crescita stentata alterazioni scheletriche litiasi biliare crisi aplastiche ed emolitiche ipersplenismo ulcere agli arti inferiori, etc Complicanze:

29 Meccanismi molecolari delle  -talassemie intermedie coeredità di determinanti genetici (o HPFH), che aumentando la produzione di catene , riducono lo sbilanciamento globinico, attenuando così il quadro clinico. Sono essenzialmente tre: presenza di mutazioni  -talassemiche lievi: esse interessano, per lo più, il “promoter” del gene , riducendo la trascrizione del gene adiacente coeredità di  -talassemia, che, riducendo lo sbilanciamento globinico, attenua il quadro clinico

30 Il fenotipo ematologico ricalca quello descritto per il morbo di Cooley, anche se più attenuato. L’estrema variabilità dei dati ematologici e laboratoristici rendono spesso indispensabili l’esecuzione in questi soggetti e nei loro familiari, di indagini complesse di biologia molecolare, per chiarire la diagnosi.

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