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Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni.

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Presentazione sul tema: "Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni."— Transcript della presentazione:

1 Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni

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3 La più comune malattia extrapiramidale: Morbo di Parkinson Meno frequenti Parkinsonismi: -Malattia dei corpi del Lewy -Degenerazione cortico basale -Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) -Atrofia multisistemica (MSA) -Malattia di Fahr -Malattia di Hallevorden-Spatz -Morbo di Wilson Coree e sindromi coreiformi - Corea di Huntington - Corea minor Sydenam - Corea gravidica - Neuroacantocitosi Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

4 Distonie generalizzate e focali -Distonia idiopatica generalizzata -Distonia che risponde alla L-DOPA -Blefarospasmo essenziale -Distonia oromandibolare -Distonia cervicale (torcicollo spasmodico) -Distonie di funzione -Distonia laringea Ballismo Atetosi Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

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6 Morbo di Parkinson

7 Morbo di Parkinson Morbo di Parkinson Definizione Malattia neurodegenarativa del sistema motorio extrapiramidale a carattere progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata clinicamente dalla triade: RIGIDITA, TREMORE A RIPOSO, BRADICINESIA. Anatomo-patologicamente caratterizzata da un processo degenarativo cellulare delle strutture pigmentate tronco encefaliche, con elettiva localizzazione a carico dei nuclei della sostanza nera, istologicamente contraddistinto dalla presenza dei corpi del Lewy. Non fatale ma incurabile.

8 Epidemiologia Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono: Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono: –Completezza dellidentificazione dei casi; –Accuratezza diagnostica; –Standardizzazione dei tassi. Lincidenza e prevalenza aumentano con letà: Lincidenza e prevalenza aumentano con letà: –Prevalenza superiore per età > 60 anni; –Incidenza superiore per età > 70 anni pazienti ogni milione di abitanti pazienti ogni milione di abitanti. Costi sociali elevati, in particolare: Costi sociali elevati, in particolare: –Nei pazienti con fluttuazioni motorie; –Sintomatologia non motoria.

9 Incidenza (Rotterdam Study) De Lau et al /00

10 Prevalenza

11 Prevalenza

12 Sopravvivenza Nei primi anni dopo lintroduzione della levodopa gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e controlli. Nei primi anni dopo lintroduzione della levodopa gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e controlli. Studi più recenti con lungo follow-up hanno indicato: Studi più recenti con lungo follow-up hanno indicato: –Rischio di morte più elevato dei controlli; –Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli; –Minore sopravvivenza in: Pazienti con età avanzata alla diagnosi; Pazienti con età avanzata alla diagnosi; Elevato stadio HY; Elevato stadio HY; Mancanza di terapia con levodopa. Mancanza di terapia con levodopa.

13 Epidemiologia

14 Epidemiologia

15 Epidemiologia Fattori favorenti Esposizione occupazionale ai pesticidi Familiarità per MP Fattori protettivi Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di malattia del 41%) Consumo di caffè ( riduzione del rischio di malattia del 31%) 1)Azione diretta del fumo sui meccanismi neurotrasmettitoriali 2)Protezione del fumo su possibili tossine neuronali 3)Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti a livello della SN

16 Malattia neurodegenerativa La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di Lewy) che determina danno cellulare. La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di Lewy) che determina danno cellulare. La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è completamente prevedibile. La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è completamente prevedibile.

17 Sintomatologia motoria Fisiopatologia Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza nera compacta della sostanza nera Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatale

18 Fisiopatologia

19 Sezione di mesencefalo

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21 I corpi di Lewy Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano allinterno dei neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici: Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano allinterno dei neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici: –Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche; –Si colorano positivamente per ubiquitina e alfa-sinucleina. Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative: Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative: –Malattia di Alzheimer; –Malattia da corpi di Lewy diffusi; –Sclerosi laterale amiotrofica. In una certa percentuale sono presenti in autopsie di persone sopra gli 80 aa senza patologia extrapiramidale

22 Marcatori patolologici della malattia CORPI DI LEWY (LBS) NEJM April2003; vol.348 A ubiquitina B -sinucleina C sovrapposiz. fluorescenze

23 Il sistema proteasoma-ubiquitina Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non più funzionali. Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non più funzionali. Lubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza: Lubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza: –E1: Attivatore monomeri; –E2: Enzima coniugante i monomeri; –E3: Ubiquitina ligasi. Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma: Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma: –La proteina viene distrutta; –Lubiquitina viene liberata dall UCH-L1 in monomeri pronti per una nuova reazione.

24 9 esoni 212 aa Abbondante nel cervello Autosomico dominante I93M Penetranza incompleta Corpi di Lewy ? UCH-L1 (Ubiquitin C-terminal Hydrolase)

25 Proteasoma inefficace Diversi fattori genetici possono alterare il proteasoma: Diversi fattori genetici possono alterare il proteasoma: –Difetti dellalfa-sinucleina possono indurre formazione di filamenti resistenti alla degradazione; –Difetti della parkina possono impedire lubiquitinazione; –Difetti dellUCH-L1 possono impedire il recupero dellubiquitina.

26 Patogenesi della degenerazione neuronale STRESS OSSIDATIVO Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici; Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici; Ridotti livelli di glutatione. Ridotti livelli di glutatione. Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi). Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi). METABOLISMO MITOCONDRIALE METABOLISMO MITOCONDRIALE Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH- CoQ1 reduttasi (es. MTPT) morte cellulare. Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH- CoQ1 reduttasi (es. MTPT) morte cellulare. FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi). Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi).APOPTOSI Declino più rapido del normale per cause sconosciute. Declino più rapido del normale per cause sconosciute.

27 Genetica della malattia di Parkinson: conclusioni La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi della malattia: La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi della malattia: I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma sono fattori chiave nella patogenesi della malattia. Le mutazioni: Le mutazioni: –Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina, DJ-1); –Generano proteine resistenti al proteasoma (alfa-sinucleina); –Sono componenti della via stessa (UCH-L1).

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29 PARK1METALLIPARK2PARK7 DISFUNZIONI GENETICAMENTE DETERMINATE DEI MECCANISMI DI DETOSSIFICAZIONE MUTAZIONI GENETICHE MITOCONDRIALI TOSSINE MITOCONDRIALI DISFUNZIONE DEL SISTEMA UBIQUITINA – PROTEASOMA ACCUMULO DI α -SYNUCLEINA RO S DISFUNZIONE MITOCONDRIALE PROTOFIBRILLE FIBRILLE MATURE CORPI DI LEWY RILASCIO DI DOPAMINA DALLE VESCICOLE SINAPTICHE ALTERAZIONE MEMBRANE MORTE CELLULARE FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI

30 La diagnosi di malattia di Parkinson (MP) La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata su criteri di probabilità: La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata su criteri di probabilità: –Anamnesi ed esame obiettivo neurologico; –Valutazione del decorso clinico. La diagnosi di MP definita è istopatologica. La diagnosi di MP definita è istopatologica. Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici: Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici: –Neuroimmagini; –Neurofisiologia; –Biochimica e genetica.

31 Anamnesi Nellanamnesi è importante indagare con attenzione lesordio della sintomatologia: Nellanamnesi è importante indagare con attenzione lesordio della sintomatologia: –Sintomo allesordio; –Sede anatomica (se possibile); –Età allesordio; –Lesordio della malattia è precedente a quanto riferito dal paziente; –Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci. E inoltre importante indagare: E inoltre importante indagare: –La possibile familiarità per disturbi del movimento; –La possibile esposizione a tossici o farmaci prima dellesordio della sintomatologia.

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34 TREMORE ESSENZIALE Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequente Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare) Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare) Non risposta all L-Dopa E/O Amorfina Non risposta all L-Dopa E/O Amorfina Alta frequenza di Familiarità Alta frequenza di Familiarità Decorso non (o poco) evolutivo Decorso non (o poco) evolutivo Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB Positività al test con lalcool Positività al test con lalcool

35 TREMORE ESSENZIALE

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37 ALTRI TREMORI Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri sintomi della malattia sintomi della malattia Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi cerebellari cerebellari Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della malattia malattia Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle posture. Anamnesi posture. Anamnesi

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41 Instabilità posturaleInstabilità posturale Distonia assiale (camptocormia)Distonia assiale (camptocormia) Cifosi del troncoCifosi del tronco Ipomimia facciale superiore ed inferioreIpomimia facciale superiore ed inferiore Marcia a piccoli passiMarcia a piccoli passi Episodi di freezingEpisodi di freezing Seborrea del cuoio capellutoSeborrea del cuoio capelluto DisautonomiaDisautonomia CostipazioneCostipazione Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica ImpotenzaImpotenza Urgenza urinariaUrgenza urinaria DisartriaDisartria DisfagiaDisfagia Dolore nel lato desordioDolore nel lato desordio Disturbi cognitiviDisturbi cognitivi Caratteristiche addizionali

42 Astenia, affaticabilitàAstenia, affaticabilità DepressioneDepressione Mialgie, artralgieMialgie, artralgie Rigidità, tensione muscolareRigidità, tensione muscolare Senso di tremore internoSenso di tremore interno Parestesie, disestesieParestesie, disestesie Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassaDifficoltà ad alzarsi da una sedia bassa Incespicare dopo una passeggiataIncespicare dopo una passeggiata Allungamento del tempo per normali attivitàAllungamento del tempo per normali attività (farsi la barba, mangiare) MicrografiaMicrografia Disturbi del sonnoDisturbi del sonno Dermatite seborroicaDermatite seborroica Calo della percezione degli odoriCalo della percezione degli odori Disturbi neurovegetativiDisturbi neurovegetativi Sintomi precoci aspecifici

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45 Paralisi sopranucleare progressiva

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47 Unified Parkinsons Disease Rating Scale Sezione I: stato mentale dei pazienti (4 item) Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 item) Sezione III: valutazione motoria (14 item) Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11 item) Sezione II e III: usate per valutare lefficacia terapeutica di un trattamento Scala UPDRS Fahn et al, 1987

48 Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità Hoehn e Yahr, 1967 Scala H-Y

49 DIAGNOSI STRUMENTALE

50 TAC/RMN M.P. Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari) P.S.P atrofia mesencefalica con segni di gliosi talora precoci M.S.A. S.N.D. Iperintensità putamen e pallido (raramente precoci) (raramente precoci) D.O.P.C. atrofia cerebellare, iperintensità T 2 tronco D.O.P.C. atrofia cerebellare, iperintensità T 2 tronco C.B.D. Atrofia cerebrale fronto-parietale ASIMMETRICA C.B.D. Atrofia cerebrale fronto-parietale ASIMMETRICA M.H.S. Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S. Nigra PET/SPECT Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in fase precoce

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52 SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato

53 SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali

54 SPECT flusso: Marker di funzionalita neuronale non specifico

55 P.E.S. Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P che P.E.S. Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P che parkinsonismi atipici parkinsonismi atipici Test autonomici: alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari; Test autonomici: alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari; genito – urinarie genito – urinarie +++ M.S.A. ( anche precoci) +++ M.S.A. ( anche precoci) M.P. (tardive) M.P. (tardive) rare P.S.P e parkinsonismi secondari rare P.S.P e parkinsonismi secondari Funzione olfattiva: compromessa: M.P. Funzione olfattiva: compromessa: M.P. lievemente compressa: M.S.A. lievemente compressa: M.S.A. normale: P.S.P C.B.D. normale: P.S.P C.B.D. E.M.G Possibili alternazioni neuropatiche in M.S.A. Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici) E.M.G Possibili alternazioni neuropatiche in M.S.A. Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici) P.E.M. M.P normale (talora superconduzione) P.E.M. M.P normale (talora superconduzione) M.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casi M.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casi

56 TERAPIA

57 - Levodopa - Dopamino agonisti - Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina - Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina - Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo - Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo - Inibitori delle MAO: selegiline, rasagilina - Amantadina - Anticolinergici - COMT inibitori: Entacapone - Apomorfina FARMACI DISPONIBILI

58 TERAPIA Sviluppo terminato negli anni 60; divenne rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia della malattia Sviluppo terminato negli anni 60; divenne rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia della malattia E un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera emato-encefalica E un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera emato-encefalica Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi (carbidopa, benserazide) Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi (carbidopa, benserazide) Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie LEVODOPA

59 TERAPIA Vantaggi Vantaggi - Efficace a tutti gli stadi della malattia - Efficace a tutti gli stadi della malattia Problemi Problemi - Effetto ottimale dura solo pochi anni - Effetto ottimale dura solo pochi anni - Il trattamento prolungato causa: - Il trattamento prolungato causa: * Discinesie di picco e di fine-dose * Discinesie di picco e di fine-dose * Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off * Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off

60 TERAPIA

61 Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

62 TERAPIA Dopamino agonisti

63 TERAPIA Derivati dellergot bromocriptina, agonista D2, antagonista parziale D1 lisuride, agonista D2, antagonista D1 pergolide, agonista D1/D2 ropinirolo, agonista D2, scarsa attività D1 pramipexolo, agonista D2, scarsa attività D1 Vantaggi su levodopa: non necessitano di attivazione metabolica, emivita più lunga (8-24h) mancanza di stress ossidativo Dopamino agonisti

64 TERAPIA Nel 1969 Schwab osservò un paziente parkinsoniano migliorato a seguito di prescrizione come antinfluenzale di 200 mg/die di amantadina. Questa singola osservazione è stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito a somministrazione orale, lamantadina mostra un picco dassorbimento dopo 2–6 ore, lemivita plasmatica è quasi di 24 ore e leliminazione è prevalentemente renale.

65 Studi controllati hanno valutato lefficacia della selegilina come aggiunta alla terapia con L-dopa nella MP avanzata con risultati contraddittori: in alcuni, si osservò una riduzione del wearing off, in altri, nessun effetto significativo, se non una riduzione del 20% circa delle dosi di L-dopa Tra gli effetti collaterali spesso segnalati: insonnia, confusione, allucinazioni, ipotensione ortostatica e aumento delle discinesie. TERAPIA Inibitori delle MAO-B

66 TERAPIA Inibitori delle COMT Entacapone Inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile, con breve emivita plasmatica (1,5 ore) e breve durata del blocco enzimatico. Il farmaco aumenta lemivita di eliminazione plasmatica della L-dopa senza aumentare il picco di assorbimento (Cmax) e riduce i livelli plasmatici di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. Alcuni studi in aperto hanno evidenziato che leffetto di aumento dellemivita plasmatica della L-dopa si associa ad unaumentata durata dazione della L-dopa stessa con riduzione del wearing off. Nessun effetto collaterale di rilievo è stato rilevato ad eccezione talora di un aumento delle discinesie e di una innocua colorazione arancio delle urine.

67 TERAPIA APOMORFINA La LIMPE ha considerato efficace nella fase molto avanzata di terapia la somministrazione in infusione continua del farmaco, con un risparmio delle dosi di Levodopa fino al 45% o addirittura una sua sostituzione totale. La NICE pone una raccomandazione di classe B per i pazienti con gravi fluttuazioni ed OFF poco responsivi al farmaco orale, le difficoltà nella gestione del presidio fanno sì che solo selezionati Pz ne possano usufruire.

68 TERAPIA APOMORFINA Farmaco dopaminoagonista non ergolinico,D1-D2 agonista, è il farmaco più vicino fisiologicamente alla Levodopa, storicamente poco utilizzato, anche se gli effetti antiparkinsoniani erano noti dall inizio del secolo scorso, per la breve emivita (solo 30 minuti!) e la comparsa di effetto emetico alla dose minima efficace per il PK, di 2 mg in bolo. Non somministrabile oralmente per la totale degradazione al primo passaggio epatico. Più recentemente, data la possibilità di utilizzare pompe computerizzate ad infusione continua che ne permettono un rilascio standardizzato nel tempo, questo farmaco ha trovato applicazione nel trattamento delle fluttuazioni motorie. Ottima la risposta clinica. Le dosi variano da 3 mg ad 8 mg lora. Non viene consigliato il superamento giornaliero di 100 mg. Utilizzabile anche come bolo in emergenza OFF, occorre comunque la co-somministrazione di DOMPERIDONE per contrastare il vomito. (APOFIN STYLO)

69 TERAPIA

70 STRATEGIE TERAPEUTICHE

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72 POSSIBILITA TERAPEUTICHE

73 DOPAGEL: ( DUODOPA) Dopo posizionamento di PEG si procede ad infusione continua di un preparato gelificato di L- Dopa sempre tramite pompa computerizzata, i livelli ematici di farmaco consentirebbero ottimale equilibrio delle performances motorie (solo menzionato nelle Linee guida per rarità case- reports) Molto costoso.

74 POSSIBILITA TERAPEUTICHE ALTRE STRATEGIE TRATTAMENTO FISIOKINESITERAPICO Ottiene un evidenza B: soprattutto recentemente posta lattenzione sulla prevenzione delle complicanze (disfagia,linguaggio,scialorrea,respirazione e postura alterata) e lutilizzo di strategie mirate (musicoterapia, miglioramento dello stile di vita, ottimizzazione degli ausilii)

75 COMPLICANZE

76 Freezing Il termine descrive linabilità di iniziare landatura e linterruzione della d deambulazione, quando il paziente viene distratto, attraversa passaggi stretti o si gira. Il freezing della marcia è la forma più frequente e può Manifestarsi allinizio e/o durante la stessa, nel cambiamento di direzione o allorché sincontri un ostacolo. Il paziente riferisce di sentire i piedi come incollati al terreno: il fenomeno è improvviso e sempre transitorio, ma può giungere a determinare il blocco completo della deambulazione. Talora, invece, una volta in marcia, il cammino diviene inarrestabile per una liberazione paradossa degli automatismi del cammino: è il fenomeno della ipercinesia paradossa (festinazione), che compare in genere in Concomitanza di particolari stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più avanzate anche la scrittura e la voce possono essere colpite da alterazioni tipo freezing.

77 COMPLICANZE Fluttuazioni motorie Il termine fluttuazioni motorie è stato coniato per la prima volta nel 1974 per descrivere limprovvisa perdita di beneficio della L-dopa (on) e la conseguente ricomparsa della sintomatologia parkinsoniana (off). Comprende una serie di fenomeni associati quali il deterioramento di fine dose o wearing-off e gli on-off improvvisi o random onoff. Il deterioramento di fine dose è senza dubbio più comune ed è scandito dalle variazioni dei livelli plasmatici di L-dopa. La ricomparsa dei sintomi parkinsoniani è in questo caso lenta e lassunzione di una dose di L-dopa comporta il ripristino di condizioni di buona motilità. Più gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi. Si tratta di periodi di acinesia assolutamente imprevedibili, non correlati con lassunzione del farmaco e che possono risolversi spontanamente in un periodo variabile di tempo

78 COMPLICANZE Movimenti involontari Il termine definisce linsieme delle ipercinesie tipicamente associate al trattamento a lungo-termine con L-dopa. La maggior parte dei movimenti involontari ha il carattere di discinesia e si presenta quando la concentrazione di Dopamina e/o DA-agonista è tale da indurre uneccessiva attivazione dei recettori dopaminergici striatali. Questo tipo di discinesia è definita discinesia di picco ed ha un carattere prevalentemente coreico o coreo-atetosico. Talvolta però la discinesia può accompagnarsi anche, nella fase di massima stimolazione del farmaco, alla distonia di un arto o di segmenti muscolari del capo.

79 COMPLICANZE Le discinesie possono anche assumere carattere difasico e comparire allinizio e alla fine del periodo di efficacia della L-dopa. Quelle di inizio dose hanno caratterattere coreico, mentre quelle di fine dose sono prevalentemente distoniche. Altri movimenti involontari compaiono quando la Concentrazione di dopamina è particolarmente bassa, ad Esempioal mattino presto. In questi casi sono soprattutto le distonie a prevalere: sono definite distonia di fase off e distonia del mattino presto (early morning dystonia). Le distonie di fase off sono durature contrazioni muscolari, generalmente di una parte limitata del corpo (quella del mattino presto interessa, ad esempio, soprattutto il piede); sono spesso dolorose e limitano notevolmente le attività del paziente.

80 FARMACI CONTROINDICATI

81 Terapia chirurgica Grave quadro clinico di malattia. Grave quadro clinico di malattia. Forte motivazione personale. Forte motivazione personale. Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi psichici e di deterioramento cognitivo. Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi psichici e di deterioramento cognitivo. Età non superiore ai 70 anni. Età non superiore ai 70 anni.

82 Terapia chirurgica del PK avanzato, inibizione tramite elettrodo stimolatore a frequenze idonee del nucleo subtalamico o del globo pallido interno (individuati come TARGETS maggiormente efficaci). Batteria nel sottocute impiantata a livello sopraclavicolare, come un PM. Ottiene una raccomandazione D per la NICE in pazienti con gravissime fluttuazioni motorie non risolvibili col solo trattamento farmacologico, occorre una risposta ottimale alla DOPA ( ON assolutamente buono) ha dimostrato efficacia nel ridurre le fasi di OFF e le discinesie, consente un netto risparmio di L- Dopa, complicanze psichiche controverse. Terapia chirurgica

83 DEEP BRAIN STIMULATION

84 DBS I parametri di stimolazione possono essere aggiustati per ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti collaterali Non preclude altre terapie che necessitano dellintegrità dei gangli della base Non necessita di lesioni distruttive delle strutture cerebrali Vantaggi Possibilità di complicazioni Possibilità di complicazioni Costi elevati. Costi elevati. Durata limitata della batteria Durata limitata della batteria. Svantaggi


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