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Scompenso Cardiaco: Corso teorico-pratico di formazione generale Scompenso Cardiaco da chemioterapici Dott. Marzia Lotrionte Unità per lo Scompenso Cardiaco.

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1 Scompenso Cardiaco: Corso teorico-pratico di formazione generale Scompenso Cardiaco da chemioterapici Dott. Marzia Lotrionte Unità per lo Scompenso Cardiaco e la Riabilitazione Cardiologica 16 Ottobre Roma

2 DEFINIZIONE The cardiac review and evaluation committee supervising trastuzumab clinical trials defined drug-associated cardiotoxicity as one or more of the following: –1) cardiomyopathy in terms of a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF), either global or more severe in the septum; – 2) symptoms associated with heart failure (HF); –3) signs associated with HF, such as S3 gallop, tachycardia, or both; –4) reduction in LVEF from baseline that is in the range of less than or equal to 5% to less than 55% with accompanying signs or symptoms of HF, or a reduction in LVEF in the range of equal to or greater than 10% to less than 55%, without accompanying signs or symptoms. This definition does not include subclinical cardiovascular damage that may occur early in response to some chemotherapeutic agents. Thus, to date, an ideal definition is lacking.

3 And the estimated risk of anthracycline-induced clinical heart failure increased with time to 5.5% at 20 years after the start of anthracycline therapy. In patients treated with a cumulative anthracycline dose of 300mg/m² or more the risk was even higher, almost 10%. The incidence of anthracycline-induced asymptomatic cardiac dysfunction has been reported to be more than 57% at a median of 6.4 years after treatment. INCIDENZA

4 ACUTA: subito dopo la prima somministrazione - età più avanzata - singola grossa dose - spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite SUBACUTA: da giorni a settimane dopo il trattamento - rara e spesso asintomatica - percicardite tossica e/o miocardite CRONICA: mesi o anni dopo lultima somministrazione a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp - incidenza % - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC b) ad esordio tardivo: - decenni per svilupparsi - incidenza a 6 aa: 65% - mortalità 30-60% - 4 volte più frequente sesso F - sintomi e segni clinici di SCC Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131: CLASSIFICAZIONE

5 - fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata - fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002 FATTORI DI RISCHIO

6 Swain SM et al. Cancer 2003;97: Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91: , % vs 3% 26% vs 7% 450 mg/m 2 Doxorubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca

7 J Clin Oncol 2005;23: Fattori di rischio clinico-dipendenti

8 J Clin Oncol 2005;23: Fattori di rischio clinico-dipendenti

9 Maggioni, aprile 1998 SOPRAVVIVENZA

10 Cleland JGF Heart August 2008 Vol 94;8 Mortalità a 2 aa nei pazienti con Scompenso Cardiaco nei recenti trials clinici

11 Strategie convenzionali : - ELETTROCARDIOGRAMMA alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc bassa sensibilità e specificità - ECOCARDIOGRAMMA EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina - PET/RMN CON GADOLINIO gold standard per LVEF alto rapporto costo/benefici - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA VENTRICOLARE alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4: MONITORAGGIO CARDIACO (1)

12 Strategie future - HEART RATE VARIABILITY - analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter - indice indipendente di mortalità e morbilità in CMpost-ischemica - ulteriori studi per la specificità Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81: MARKERS BIOUMORALI - Troponine - NT-proBNP Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4: MONITORAGGIO CARDIACO (2)

13 Cardinale et al. Circ. 2004;109: Troponin I is valuable in detecting Cardiotoxicity

14 Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51: NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA

15 POSSIBILI FUTURI MARKERS The diagnostic and prognostic value of other biomarkers used to monitor cardiovascular damage, such as myeloperoxidase should also be validated for clinical use in cardio-oncology. Genomics, proteomics, and/or recently identifi ed oligoclonal B- cell repertoires may provide us with genomic profiLes and serological biomarkers for assessment of cardiotoxicity in the foreseeablE future.

16 TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA

17 TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA

18 Dose cumulativalimitazionilimitazioni Schedule modificatesettimanali infusioni Rilascio selettivoliposomi Agenti cardioprotettivicarvedilolo ace-inibitori suppl nutrizionali bone marrow cells Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86 POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE

19 DERIVATI LIPOSOMIALI DELLE ANTRACICCLINE Liposomal preparations of athracyclines also show promise in reduction of cardiac toxicity Liposomes are preferentially taken up by tissues enriched in phagocytic reticuloendothelial cells In a retrospective analysis of 8 phase I and II clinical trials, there was not a clinically significant decrease in EF in 41 patients treated with 500 mg/m2 In many trials, it appears to be as effective as standard doxorubicin

20 Ruolo protettivo degli ace-inibitori

21 Carvedilol appears protective during adriamycin based chemotherapy Kalay et al. JACC. Dec : Data expressed as mean values.

22 DEXRAZOXANE Dexrazoxane is an oral iron chelator It prevents the formation of the semiquinone-iron which leads to reactive oxygen production It has been tested in multiple clinical trials and has been shown to reduce cardiac toxicity In 2 randomized controlled trials performed in metastatic breast cancer, 289 patients being treated with FDC and 249 were FDC + dexrazoxane. Symptomatic CHF developed in 8% of the placebo group versus 1% of the dexrazoxane group Similar results were seen in other trials using FEC for metastatic breast cancer and epirubicin for sarcoma

23 RACCOMANDAZIONI ASCO Not recommended for initial therapy Breast patients receiving more than 300 mg/m2 of doxorubicin Consideration in patients with other malignancies receiving more than 300 mg/m2 of doxorubicin

24 Cardioprotective agent coenzyme Q10. -one small RCT -only asymptomatic cardiac dysfunction was assessed, which occurred in none of the children -Tumor response, survival and adverse effects were not evaluated in this study AGENTI ANTIOSSIDANTI

25 POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (1) Li L, Takemura G, Li Y, Miyata S, Esaki M, Okada H, Kanamori H, KhaiNC, Maruyama R, Ogino A, Minatoguchi S, Fujiwara T, Fujiwara H. Preventive effect of erythropoietin on cardiac dysfunction in doxorubicin induced cardiomyopathy. Circulation. 2006;113:535–543. Li K, Sung RY, Huang WZ, Yang M, Pong NH, Lee SM, Chan WY, Zhao H, To MY, Fok TF, Li CK, Wong YO, Ng PC. Thrombopoietin protects against in vitro and in vivo cardiotoxicity induced by doxorubicin. Circulation. 2006;113:2211–2220. Neilan TG, Jassal DS, Scully MF, Chen G, Deflandre C, McAllister H, Kay E, Austin SC, Halpern EF, Harmey JH, Fitzgerald DJ. Iloprost attenuates doxorubicin-induced cardiac injury in a murine model without ompromising tumour suppression. Eur Heart J. 2006;27:1251–1256.

26 POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (2) Lipid-lowering agents have been indicated as protective agents against anthracycline-mediated cardiotoxicity ( 92 ), and, in particular, statins seem to have a chemopreventive and direct antitumor effect ( 93, 94 ). Whether statins may have protective or harmful effects on cancer risk is still a matter of debate, but the most recent reviews of the literature suggest that these drugs do not have short-term negative consequences on cancer risk ( 95 ). Moreover, they can have an antithrombotic effect ( 96 ) that could lower the risk of thrombosis induced by anticancer treatment.

27 Donna, 34 anni, pre-menopausa Obesità Giugno 2009: quadrantectomia destra + linfoadenectomia Carcinoma duttale infiltrante, 2.4 cm, G3 ER=0% PR=0% HER2- PT2PN0M0 CASO CLINICO

28 TRATTAMENTO ADIUVANTE Valutazione cardiaca basale: Ecocardiogramma: LVEF 65% Luglio 2009 – Ottobre 2009: AC lypo 40 q21 4 cicli Elettrocardiogramma: RS, FC 65 bpm, deviazione assiale sin. Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 97 pg/ml

29 TRATTAMENTO ADIUVANTE Valutazione cardiaca basale: Ecocardiogramma: LVEF 65% Luglio 2009 – Ottobre 2009: AC lypo 40 q21 4 cicli Elettrocardiogramma: RS, FC 65 bpm, deviazione assiale sin. Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 97 pg/ml COME STRATIFICARE IL RISCHIO DELLA PAZIENTE?

30 MODELLO DI RISK-SCORE

31

32 APPROCCIO PREVENTIVO E TERAPEUTICO

33 Valutazione cardiaca: Ecocardiogramma standard: LVEF 38%, marcata ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice Elettrocardiogramma: RS, FC 85 bpm, deviazione assiale sin. Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 715 pg/ml Ottobre 2009: lieve dispnea da sforzi moderati lievi edemi declivi bilaterali regrediti dopo furosemide per os Ecocardiogramma PW-TDI: onda S SIV: 5,3 cm/sec; onda S parete inferiore basale 5,5 cm/sec

34 Valutazione cardiaca: Ecocardiogramma standard: LVEF 38%, marcata ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice Elettrocardiogramma: RS, FC 85 bpm, deviazione assiale sin. Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 715 pg/ml Ottobre 2009: lieve dispnea da sforzi moderati lievi edemi declivi bilaterali regrediti dopo furosemide per os Ecocardiogramma PW-TDI: onda S SIV: 5,3 cm/sec; onda S parete inferiore basale 5,5 cm/sec COME TRATTARE LA PAZIENTE?

35 Carvedilol appears protective during adriamycin based chemotherapy Kalay et al. JACC. Dec : Data expressed as mean values.

36 Valutazione cardiaca ad 1 mese: Ecocardiogramma: LVEF 45%, ipocinesia SIV e parete inferiore medio-basale e apice Elettrocardiogramma: RS, FC 70 bpm, deviazione assiale sin. Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 590 pg/ml CARVEDILOLO (Dilatrend) 6,25 mg ½ cp x 2/die per circa 10 giorni progressivo incremento fino a 25 mg ½ cp x2/die; Scomparsa dispnea da sforzi TERAPIA CARDIOLOGICA Valutazione cardiaca a 2 mesi: Elettrocardiogramma: RS, FC 60 bpm, deviazione assiale sin Ecocardiogramma standard: LVEF 65%, Markers bioumorali: Tnt: < 0,01 ng/ml; NT-proBNP: 190 pg/ml Ecocardiogramma PW-TDI: onda S SIV: 6.8 cm/sec; onda S parete inferiore: 7,5 cm/sec

37 CONCLUSIONI To date, no guidelines have been developed specifically for the definition, detection, or therapy of cardiotoxicity from antineoplastic therapy, so it is imperative that these guidelines be defined. Meanwhile, cancer patients with cardiovascular diseases should be treated based on the guidelines published by the American College of Cardiology and American Heart Association ( www. acc. org / quality and science / clinical / statements. htm ). We suggest the need to develop a clinical risk-score of an integrated multidisciplinary approach to treat with lyposomal anthracyclines derivates and standard therapy of heart failure all patients in medium-high risk class.

38 Queste e altre slides pertinenti sono disponibili sul sito web metcardio.org:


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