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Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia Per una vita come prima malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008 Oscar Corli Direttore.

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1 Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia Per una vita come prima malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008 Oscar Corli Direttore medico C.E.R.P. (Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore) Ist. MARIO NEGRI, Milano

2 aspetti epidemiologici, classificatori e definitori

3 cause del dolore nel malato con cancro 65% 20-25% 10% –dolore solo nocicettivo –dolore solo neuropatico –dolore misto 50% 10% 40% –dovuto allo sviluppo delle masse tumorali –dovuto alle terapie antitumorali –concomitante

4 Firing periferico a intensità e frequenza non molto elevate Firing periferico a intensità e frequenza molto elevate Modello del dolore nocicettivo Modello del dolore neuropatico Stimolo a partenza dai nocicettori Stimolo a partenza ectopica dolore nocicettivo e dolore neuropatico

5 Dolore neuropatico da cancro prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico –nel 31% dei casi (Twycross, 1982) –nel 50% dei casi (Cherny, 1994) –nel 40% dei casi (Caraceni, 1999) –nel 25% dei casi (Corli, 2003) Dovuto ai trattamenti Dovuto alle masse tumorali

6 dolore neuropatico: che cosa succede a livello periferico fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

7 lesione completa dellassone a.Possibile ricongiunzione con recupero funzionale (fisiologico o anomalo) b.Non ricongiunzione con formazione di neuromi + degenerazione distale Retrazione + demielinizzazione 1 Si crea un end-bulb 2 Sprouting 3 Aree a rischio di ectopie

8 Assone integro Degenerazione walleriana del tratto distale della fibra lesa Assone leso Liberazione Citochine Azione demielinizzante-eccitatoria Fattori di crescita (NGF) Adrenosensibilità con ipereccitazione dei nocicettori residui (iperalgesia) Sprouting trasversale lesione incompleta: fibre lese e illese (situazione distale)

9 –In caso di lesione dellassone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri) –Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti –Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo lassone e la membrana cellulare del neurone a livello gangliare –Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici (in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone afferente sensitivo, diretto verso il SNC Modificata da: Devor M, Canali del K + Canali del Na + Canali del Ca ++ Recettori alfa-adrenergici Canali di trasduzione attivati dallo stiramento

10 dolore neuropatico: che cosa succede a livello centrale fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

11 GLU m glu r SP NK-1 r Lo stimolo prosegue Attivazione Canali del calcio v-d NMDAr Mg Rimozione 2° Neurone1° Neurone + Depolarizzazione fibre C

12 processo di sensibilizzazione centrale

13 che cosa comporta la sensibilizzazione centrale (spinale) un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui: maggior intensità del dolore allargamento del campo recettoriale prolungamento temporale del dolore

14 principali cause del dolore neuropatico da cancro

15 Flogosi, fibrosi, necrosi post-attiniche Derivati della vinca Platino e derivati Taxani Bortezomib Talidomide …… Post-toracotomia Post-mastectomia Post-amputazione dolore neuropatico iatrogeno RADIOATTIVO

16 neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica di nervi, radici nervose o plessi Neoplasie di testa-collo Neoplasie della gabbia toracica (es. mesotelioma) Neoplasie a sviluppo pelvico Sarcomi dei tessuti molli Metastasi ossee (in particolare al rachide)

17 la massa che comprime un nervo comporta: 1.compressione dei nerva nervorum 2.edema perinervoso 1.compressione e sofferenza del nervo 2.ev. infiltrazione 3.ev. distruzione (rara) nerve trunk pain: prevalentemente nocicettivo prevalente dolore neuropatico

18 un modello fisiopatologico particolare: le metastasi ossee

19 aspetti clinici del dolore neuropatico

20 il dolore neuropatico può presentare problemi di diagnosi e di valutazione –il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore neuropatico –in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene al dolore neuropatico –di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo attivo la presenza di dolore neuropatico

21 come valutare un malato con dolore neuropatico

22 che cosa valutare –Intensità del dolore –Sedi del dolore –Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico) –Aspetti temporali del dolore –Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici

23 caratteristiche del dolore neuropatico 1. Chiedere al malato Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi appropriati) Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di intensità molto elevata (tipo pugnalate, fulmini che attraversano un arto ecc.) Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità) Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come di aghi, spilli, formicolii ecc. Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del tutto anestetizzate 2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia

24 trattamenti

25 trattamento del dolore neuropatico da cancro Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini delle scelte terapeutiche 1.Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia 2.Aumentata attività dei recettori del glutammato, in particolare dei recettori N-metil-D-aspartato 3.Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento della penetrazione intracellulare dello ione

26 principali farmaci antineuropatici e loro punti dattacco Sodio:CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Centri superiori Midollo spinale TCA SSRI SNRI Tramadolo Calcio:GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA:Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sensibilizzazione centrale Sensibilizzazione periferica Sistema inibitorio discendente SNP

27 Sodio:CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Centri superiori Midollo spinale TCA SSRI SNRI Tramadolo Calcio:GBP, PRE, LVT, OXC, LTG, ziconotide NMDA:Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sensibilizzazione centrale Sistema inibitorio discendente SNP Sensibilizzazione periferica principali farmaci antineuropatici e loro punti dattacco

28 Sodio:CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA Centri superiori Midollo spinale TCA SSRI SNRI Tramadolo Calcio:GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA:Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sensibilizzazione centrale Sistema inibitorio discendente SNP Sensibilizzazione periferica principali farmaci antineuropatici e loro punti dattacco

29 quali farmaci per il dolore neuropatico Modificata da: Finnerup NB, NNT Antidepressivi triciclici397 Valproato83 Carbamazepina /lamotrigina/fenitoina 109 Oppioidi 149 Tramadolo150 Gabapentin/pregabalin1057 Mexiletina120 Antidepressivi, SNRI193 NMDA-antagonisti466 Capsaicina389 Antidepressivi, SSRI81 Topiramato214 Lidocaina topicaNA Dolore neuropatico periferico

30 valutare affidabilità ed efficacia affidabilità dellevidenza –quantità del campione x qualità (Jadads 2-5) vantaggio effettivo guadagno netto con il preparato attivo (% responder meno % dropout) meno guadagno netto con il placebo (% responder meno % dropout) Modificata da: Cruccu G, et al. In press.

31 diagrammi di affidabilità/efficacia 0100 Affidabilità Efficacia Bassa affidabilità Elevata efficacia Peggiore Elevata affidabilità Bassa efficacia Migliore

32 diagrammi di affidabilità/efficacia ValproatoOppioidiNa + -bloccantiLamotrigina SNRIPregabalin/GBPTCA Neuropatie dolorose periferiche MexiletinaCapsaicinaNMDA-antag.Topiramato 0100 Affidabilità Efficacia

33

34 SintomiDescrizione del paziente Sintomi spontanei positivi Alterazioni della sensibilit à Percezione sensoriale alterata a stimoli tattili e/o termici Percezioni anomale spontaneePercezione di sensazioni come spilli, formicolii ecc. Parestesie: sensazioni abnormi non dolorose Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli/dolorose Dolore spontaneoPersistente (urente, penetrante, strappante) Parossistico (episodi di dolore molto intenso a pugnalata, o come una scossa elettrica )

35 Sintomi/segniDescrizione del paziente Sintomi spontanei negativi Ipo/anestesia al tatto Aree di riduzione o perdita di sensibilit à Ipoalgesia al pizzicamento Ipo/anestesia a stimoli termici (caldo/freddo) Fenomeni provocati IperalgesiaRisposta dolorosa sproporzionata a uno stimolo nocicettivo AllodiniaSensazione dolorosa e spesso disestesica suscitata da stimoli di per s é non dolorosi


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