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Corso Il dolore in Oncologia, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004 Inquadramento clinico del dolore oncologico Prof. Giovanni Mantovani Cattedra di Oncologia.

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1 Corso Il dolore in Oncologia, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004 Inquadramento clinico del dolore oncologico Prof. Giovanni Mantovani Cattedra di Oncologia Medica Università degli Studi di Cagliari Associazione per la Promozione Degli Studi in Oncologia ed Immunologia Oncologica

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3 Il dolore è uno dei principali sintomi del cancro, sia per l'elevata frequenza, sia per il suo impatto sulla qualità di vita.

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6 EPIDEMIOLOGIA L OMS ritiene che Nel mondo, ogni anno, 5 milioni di persone muoiono di cancro e 7 milioni di nuovi casi sono diagnosticati. almeno 4 milioni di persone presentino dolore da cancro. il 50% di tali pazienti riceve un trattamento antalgico insufficiente.

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11 Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici Dolore nocicettivo puro 49% Dolore neuropatico puro 10% Dolore misto 41% (CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)

12 Dolore neuropatico nel paziente oncologico: cause neuropatia da infiltrazione/compressione npl post-chemioterapia neuropatia su base iatrogena post-chirurgia post-radioterapia neuropatia da complicanza infettiva (PHN) neuropatia da sindrome paraneoplastica

13 Le neuropatie da chemioterapici determinano: Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare) Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

14 Le neuropatie da chemioterapici determinano: Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare) Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

15 Neuropatia post-chirurgica Post-toracotomia - nervi intercostali - nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi (Jeanmonod, 1999) Post-mastectomia - nervo intercostobrachiale e/o nervo toracico lungo - incidenza tra il 3% e il 20% - persiste in una minoranza di casi Post-amputazione - si trasforma in arto fantasma nel 2%-100% dei casi, secondo vari Autori Post-toracotomia - nervi intercostali - nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi (Jeanmonod, 1999) Post-mastectomia - nervo intercostobrachiale e/o nervo toracico lungo - incidenza tra il 3% e il 20% - persiste in una minoranza di casi Post-amputazione - si trasforma in arto fantasma nel 2%-100% dei casi, secondo vari Autori

16 Neuropatia post- radioterapia PIU FREQUENTI SINDROMI POST- RADIOTERAPIA: enteriti croniche danni alla cute e al sottocute mielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali) plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale da neoplasia dellapice del polmone) PIU FREQUENTI SINDROMI POST- RADIOTERAPIA: enteriti croniche danni alla cute e al sottocute mielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali) plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale da neoplasia dellapice del polmone)

17 Neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica

18 E quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di: Lesione delle fibre nervose (componente neuropatica) Lesione della guaina nervosa e coinvolgimento dei nerva nervorum (componente nocicettiva) E quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di: Lesione delle fibre nervose (componente neuropatica) Lesione della guaina nervosa e coinvolgimento dei nerva nervorum (componente nocicettiva)

19 Principi di sensibilizzazione periferica (1) La cute possiede numerosi nocicettori Le fibre C giocano un ruolo importante nella sensibilizzazione La cute possiede numerosi nocicettori Le fibre C giocano un ruolo importante nella sensibilizzazione

20 Principi di sensibilizzazione periferica (2) Le fibre nervose rispondono agli eventi dannosi producendo un potenziale dazione Le fibre nervose rispondono agli eventi dannosi producendo un potenziale dazione

21 Principi di sensibilizzazione periferica (3) Il rilasciomdi neuromediatori dellinfiammazione attiva i neuroni silenti e sensibilizza i nocicettori Il rilasciomdi neuromediatori dellinfiammazione attiva i neuroni silenti e sensibilizza i nocicettori

22 Principi di sensibilizzazione periferica (4) Le fibre afferenti C rispondono allo stimolo attraverso il rilascio di neuropeptidi in periferia Le fibre afferenti C rispondono allo stimolo attraverso il rilascio di neuropeptidi in periferia (Sost. P CGRP, NkA,) (Sost. P CGRP, NkA,) FLOGOSI NEUROGENA FLOGOSI NEUROGENA La sensibilizzazione, lattivazione di neuroni silenti e linfiammazione neurogena amplificano gli effetti degli stimoli nocicettivi La sensibilizzazione, lattivazione di neuroni silenti e linfiammazione neurogena amplificano gli effetti degli stimoli nocicettivi

23 Osteoprotegerin blocks bone cancer- induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical reorganization of the spinal cord PRISCA HONORE, NANCY M. LUGER, MARY ANN C. SABINO, MATTHEW J. SCHWEI,SCOTT D. ROGERS, DAVID B. MACH, PATRICK F. OKEEFE, MARGARET L. RAMNARAINE, DENIS R. CLOHISY2 & PATRICK W. MANTYH NATURE MEDICINE May 2000 Vol 6 number 5 pp

24 Severità della sensibilizzazione centrale potrebbe essere correlata con il grado di distruzione ossea? Se così fosse linibizione del riassorbimento mediato dagli osteoclasti potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico? OSTEOPROTEGERINA

25 OPG (OSTEOPROTEGERINA) inibisce la maturazione e lattivazione degli osteoclasti blocca la distruzione dellosso riduce le reazioni al dolore indotto o spontaneo Impedisce la riorganizzazione spinale Altri fattori coinvolti??

26 Endotelina-1 e dolore Questo studio dimostra che ET-1 è rilasciato dalle cellule tumorali in vitro e dal sito del tumore in vivo. Questi dati insieme agli effetti antinocicettivi degli antagonisti del recettore ET A,dimostrano che ET tumorale gioca un ruolo nella nocicezione in questo modello animale.

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28 METADONE

29 Scarsa conoscenza meccanismi specifici dolore da cancro Gli schemi terapeutici tradizionali (oppioidi, difosfonati, radioterapia per i tumori ossei) non sono sempre efficaci pertanto MIGLIORE CONOSCENZA BIOLOGIA MOLECOLARE (ET-1 OPG, Sost.P) NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE =

30 Breakthrough pain aumento improvviso del dolore, in un paziente già trattato e con dolore di base ben controllato

31 Breakthrough pain soprattutto in fase di titolazione

32 Dolore incident dolore da movimento, colpi di tosse, cambi di posizione, distensione delle vie urinarie o intestinali

33 Breakthrough pain senza una apparente causa scatenante

34 Breakthrough pain le cause metastasi ossee compressione di strutture nervose ostruzione di visceri cavi lesioni orali lesioni cutanee da infiltrazione dei tessuti molli

35 Breakthrough pain valutazione: fattori intercorrenti analgesia di base insufficiente

36 Breakthrough pain compilazione di un diario del dolore per valutare numero e durata degli episodi

37 Breakthrough pain meccanismi messi in atto dal paziente per ridurre numero ed intensità degli episodi

38 Breakthrough pain quando è associato al dolore neuropatico: miglior utilizzo dei farmaci antidepressivi o antiepilettici

39 Breakthrough pain trattamento dei picchi dolorosi in maniera adeguata e tempestiva

40 Breakthrough pain in corso di trattamento con oppioidi: somministrare una dose extra equivalente ad 1/6 del dosaggio giornaliero

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44 Sintomi comuni nei pazienti con cancro Sintomo DurataImpatto% FATIGUE5460 NAUSEA2722 DEPRESSIONE1210 DOLORE66 Curt. The Oncologist ;

45 E il dolore o la fatica che compromette la qualità di vita? % Risposte Vogelzang et al. Sem Hematol 1997;34:4-12

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59 *Drug Enforcement Administration *

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64 STRUMENTI DI VALUTAZIONE DEL DOLORE Scale analogiche visive (VAS-LASA)

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66 BRIEF PAIN INVENTORY (1/6) 1.Nella nostra vita tutti abbiamo provato dolore in alcune occasioni (ad esempio mal di testa, contusioni, mal di denti). Hai mai avuto dolori diversi da questi nellultima settimana? 0 No 1 Si

67 BRIEF PAIN INVENTORY (2/6) 3.Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la massima intensità del suo dolore nellultima settimana: nessun peggior dolore dolore immaginabile 4.Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la minima intensità del suo dolore nellultima settimana: nessun peggior dolore dolore immaginabile

68 BRIEF PAIN INVENTORY (3/6) 5.Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive lintensità media del suo dolore: nessun peggior dolore dolore immaginabile 6.Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive lintensità del suo dolore attuale: nessun peggior dolore dolore immaginabile

69 BRIEF PAIN INVENTORY (4/6) 7.Nellultima settimana quanto sollievo ha avuto dalle cure o medicine? Indichi con un cerchio la percentuale che meglio si adatta: 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% nessun Scomparsa giovamento del dolore 8.Faccia un cerchio intorno al numero che meglio descrive quanto, nellultima settimana, il dolore ha interferito con: A.Attività in genere: non limita affatto Impedisce qualsiasi tipo attività

70 BRIEF PAIN INVENTORY (5/6) B.Umore non influenza Influenza completamente C.Possibilità di camminare non limita limita del tutto affatto D.Lavoro (sia casa che fuori) non limita limita del tutto affatto

71 BRIEF PAIN INVENTORY (6/6) E.Rapporti con altre persone non influenza influenza affatto completamente F.Sonno non disturba impedisce affatto G.Capacità di divertirsi non influenza influenza affatto

72 USE OF ANALGESIC MEDICATION Please check the appropriate box(es) 0 = None 1 = Minor analgesics (aspirin, NSAID, acetaminophen, propoxyphene, etc.) 2 = Tranquillesers, antidepressants, muscle relaxants, and steroids. 3 = Mild narcotics (oxycodone, meperidien, codeine, etc.) 4 = Strong narcotics (morphine, hydromorphone, etc.)

73 PAIN AND NARCOTIC CATEGORIES AND SCORES RTOG scoring system for pain 1994 PAIN ANALGESIA SEVERITYSEVERITY 0 – No Pain 1- Mild 2 – Moderate 3 - Severe 0 – None 1 – Analgesic (ASA, Bufferin, TynelolAnacim, etc.) 2 – Mild Narcotic, ( ½ gr. Codeine. Darvon, etc.) 3 – Moderate Narcotic (> ½ gr. Codeine, Percoan, etc.) 4 – Strong Narcotic (> 1 gr. Codeine, demerol, morphine, etc. FREQUENCYFREQUENCY 0 – None 1 – occasional ( daily) 2 – Intermittent (at least daily) 3 – Frequent (> 1 > daily) 4 – Constant (most of the time) 0 – None 1 – p.r.n. ( daily) 2 – q.d. (1 tab. or cap./day) 3 – b.i.d. t.i.d. (> 4 tab. or cap./day) 4 - > t.i.d (> 4 tab or cap./day) Pain Score = Pain Severity x Pain Frequency Grade Narcotic Score = Analgesia Severity Grade x Analgesic Frequency Grade

74 TERAPIA DEL DOLORE IN ONCOLOGIA RAZIONALE PER LUSO DEI FARMACI ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS, OPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORI

75 Libertà dal dolore da cancro Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi Adiuvanti Dolore che persiste o cresce Non oppioidi Adiuvanti Non oppioidi Adiuvanti Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico. Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico Scala OMS per il dolore cronico oncologico

76 La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995) La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995) Inclusi otto studi Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi) Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi) Nessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutato Nessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutato Due retrospettivi

77 Uno studio di validazione del metodo OMS per il trattamento del dolore da cancro - studio retrospettivo per 1229 pazienti Uno studio di validazione del metodo OMS per il trattamento del dolore da cancro - studio retrospettivo per 1229 pazienti Primo scalino 19.2 Secondo scalino 28.0 Terzo scalino46.6 Primo scalino 19.2 Secondo scalino 28.0 Terzo scalino46.6 Passaggio per inefficacia per effetti collaterali 48 8 Passaggio per inefficacia per effetti collaterali 48 8 pre post p Score integrati del dolore <.001 Ore di sonno <.001 pre post p Score integrati del dolore <.001 Ore di sonno <.001 Media (giorni) (Ventafridda, Cancer, 1987) Controllo soddisfacente del dolore 71% Blocchi nervosi 29% Controllo soddisfacente del dolore 71% Blocchi nervosi 29%

78 Frequenza dellutilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento Frequenza dellutilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento Ventafridda V. Int. J. Tiss. Reac. VII (1) (1985) Ventafridda V. Int. J. Tiss. Reac. VII (1) (1985) Oppioidi forti ± FANS ± Adiuvanti Oppioidi forti ± FANS ± Adiuvanti 43.5 % 17.5 % Oppioidi deboli ± FANS ± Adiuvanti Oppioidi deboli ± FANS ± Adiuvanti 41.5 % 38.0 % FANS ± Adiuvanti FANS ± Adiuvanti 15.0 % 44.5 % settimane

79 I FANS il primo gradino Meccanismo dazione: Inibiscono la sintesi delle prostaglandine bloccando le cicloossigenasi ( Cox1 e Cox2 ) centrali e periferiche, responsabili della infiammazione e causa della sensibilizzazione dei nocicettori. Vengono considerati analgesici periferici con blanda attività centrale. A causa degli effetti collaterali, la terapia non dovrebbe essere protratta oltre i 10 giorni. Es. Ac. Acetilsalicilico, Ibuprofene, Ketorolac, Diclofenac ecc.

80 KETOROLAC Dosaggio IV/IM 30mg (0.5 mg/Kg) ogni 6 ore, dose max 120 mg/die ( 30mg IM di Ketorolac = 9 mg di morfina ) PO 10-20mg poi 10mg ogni 4-6 ore Farmacocinetica Inizio dellazione: IV, < 1 min. IM, < 10 min. PO, < 1 ora Picco deffetto analgesico : IV, IM, PO, 1-3 ore Durata dazione analgesica: IV, IM, PO, 3-7 ore Effetti collaterali Soffocamento, cefalea, dispepsia, nausea, edema, Ulcere gastrointestinali, acidosi metabolica, palpitazioni Antidoto Nessuno

81 Analgesici non oppioidi il primo gradino il paracetamolo Meccanismo dazione: Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce la sintesi periferica delle prostaglandine. Il P. possiede una potenza analgesica paragonabile allacido acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando utilizzato per dolore di origine non infiammatoria.

82 PARACETAMOLO Dosaggio PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g dieFarmacocinetica Inizio dellazione analgesica: PO, 5-30 min. Picco deffetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore Durata dazione analgesica: PO, 3-7 ore Effetti collaterali Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali, cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc.Antidoto N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi

83 Analgesici oppioidi minori il secondo gradino Meccanismo dazione: Sono dotati di debole azione agonista sui recettori degli oppioidi ( Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ). esempio Tramadolo: Inibisce anche (come gli antidepressivi) il re-uptake della serotonina: azione combinata. Codeina: Deve la sua attività analgesica alla demetilazione epatica in morfina (10% della dose), è di solito associata al Paracetamolo.

84 TRAMADOLO Dosaggio PO, mg ogni 4-6 ore, dose max 400 mg ( 50 mg Tramadolo = 60 mg Codeina = 18 mg Morfina )Farmacocinetica Inizio dellazione: PO, < 1 ora Picco deffetto: PO, 2-3 ore Durata dazione: PO, 3-6 ore Effetti collaterali Convulsioni, depressione respiratoria, apnea, morteAntidoto: Naloxone Trattare le convulsioni con barbiturici o benzodiazepine. Il rischio di convulsioni è accresciuto con il naloxone

85 CODEINA Dosaggio PO, IM, IV, SC, mg ( 0,5 mg/kg ) ogni 4 ore, dose max 240 mg/die Farmacocinetica Inizio dellazione: PO, min Picco deffetto: PO, min Durata dazione: PO, 3-6 ore Effetti collaterali Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto: Naloxone IV, IM, SC, 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2- 3 minuti fino ad un massimo di mg

86 Analgesici oppioidi maggiori Analgesici oppioidi maggiori il terzo gradino Meccanismo dazione: Sono dotati di elevata attività agonista sui recettori degli oppioidi (Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ). esempio Fentanyl: Azione selettiva sui recettori mu-(delta) Morfina: Azione sui recettori mu1-mu2-k1-k3-delta Antagonista : Naloxone

87 FENTANYL Dosaggio e Farmacocinetica TTS mcg/h. Iniziale mcg/h. Ogni applicazione transdermica fornisce 72 ore di distribuzione analgesica sicura. Le concentrazioni terapeutiche non sono raggiunte fino a ore dopo lapplicazione iniziale. Il dosaggio iniziale puo essere accresciuto dopo 3 giorni Effetti collaterali Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea aritmia cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto Naloxone IV, IM, SC 0,4-2,0 mg. Ripetere la dose ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di mg

88 MORFINA Dosaggio PO, mg ogni 4 ore. Somministrare regolarmente, non al bisogno con incrementi del % ogni 8-24 ore fino ad ottenere unanalgesia adeguata. PO-ritardo, mg ogni 8-12 ore. IV lento, 2,5-15 mg in 4-5 minuti. IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 ore Farmacocinetica Inizio dazione: PO, min ; PO ( ritardo ), min ; IV, < 1 min ; IM, 1-5 min ; SC, min Picco deffetto: PO, min ; PO ( ritardo ), 1-4 ore ; IV, 5-20 min ; IM, min ; SC min Durata dazione: PO ( ritardo ), 6-12 ore ; IV/IM/SC, 2- 7 ore

89 MORFINA Effetti collaterali Sonnolenza, nausea, vomito, stipsi, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata metabolica e respiratoria, collasso circolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto: Naloxone IV, IM, SC 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di mg

90 GLI AGONISTI PARZIALI LA BUPRENORFINA Meccanismo dazione: Parziale stimolazione dei recettori mu e delta, azione di blocco sui k La buprenorfina produce effetti simili a quelli determinati dagli agonisti puri ma in maniera meno pronunciata. Da un certo momento in poi, dosi maggiori non si traducono in un aumento dellattività analgesica, si ottengono invece incrementi degli effetti collaterali; tale fenomeno prende il nome di Effetto tetto. Lutilizzo degli agonisti parziali è limitato, infatti non compaiono nellelenco dei farmaci consigliati, ( per il trattamento del dolore da cancro ), dalle linee guida di pratica clinica nella terapia del dolore dell Agency of Health Care Policy and Research ( AHCPR ). E consigliabile un Wash-Out da buprenorfina prima di proseguire il trattamento con oppioidi diversi privi di effetto tetto.

91 GLI ADIUVANTI Gli adiuvanti lanalgesia essenzialmente sono: CORTICOSTEROIDI Betametasone, Prednisone ecc. ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Gabapentina ecc. ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina ecc.

92 Tali farmaci essenzialmente sono: ANTIEMETICI: Metoclopramide, aloperidolo GASTROPROTETTORI: Misoprostol, PPI LASSATIVI: Senna, Bisacodile FARMACI PER LA GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI

93 CORTICOSTEROIDI Questi farmaci possono essere utilizzati nella cura del dolore da cancro per la loro attività analgesica, antiinfiammatoria, come stimolanti lappetito e per migliorare il tono dellumore. Vengono particolarmente adoperati in specifiche situazioni cliniche per il loro effetto antiedemigeno. Betametasone : PO, 0,5 mg 3 volte/die Prednisone : PO, 5 mg 3 volte/die

94 ANTICONVULSIVANTI I farmaci anticonvulsivanti, sono dotati di azione stabilizzante sulla membrana neuronale e di attività anti GABA; sono generalmente utilizzati nel trattamento di dolori correlati al danno dei nervi. Vengono alleviati i dolori associati ad invasione neoplastica dei nervi, con neuropatia ( dolore lancinante ) ed alcune sindromi di dolore centrale o di dolore postamputazione Carbamazepina : PO, 100 mg 2 volte al giorno Gabapentina : PO, mg 3 volte al giorno Lamotrigina : PO, 25 mg al mattino ( La dose puo essere aumentata dopo due settimane a 50 mg )

95 ANTIDEPRESSIVI Gli antidepressivi triciclici bloccano i canali del sodio nella sede delle scariche ectopiche. Hanno dimostrato di possedere proprietà analgesiche, questi sono generalmente utilizzati negli stati dolorosi di tipo neuropatico correlati alla neoplasia e nel dolore neoplastico complicato da depressione o insonnia. E prudente iniziare la somministrazione solo dopo aver aggiustato la posologia di un oppioide. Lanalgesia è generalmente evidente entro una settimana Amitriptilina : PO, mg/die alla sera

96 Caratteristiche di selettività per gli isomeri delle COX di alcuni FANS Caratteristiche di selettività per gli isomeri delle COX di alcuni FANS Diclofenac Etodolac Meloxicam Nabumetone Nimesulide Diclofenac Etodolac Meloxicam Nabumetone Nimesulide Alta Media Selettività Media Alta selettività selettività bilanciata selettività selettività COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 Alta Media Selettività Media Alta selettività selettività bilanciata selettività selettività COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 Flurbiprofene Ketoprofene Flurbiprofene Ketoprofene Piroxicam Sulindac Piroxicam Sulindac ASA Ibuprofene Indometacina Ketorolac Naprossene Tenoxicam ASA Ibuprofene Indometacina Ketorolac Naprossene Tenoxicam Celecoxib Rofecoxib Celecoxib Rofecoxib

97 Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia con oppioidi per dolore moderato- severo Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia con oppioidi per dolore moderato- severo ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale) effetto risparmio oppioidi ottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività, umore e sonno ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale) effetto risparmio oppioidi ottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività, umore e sonno effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazione ulteriori effetti collaterali in paziente politrattato fattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia, ipovolemia) opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazione ulteriori effetti collaterali in paziente politrattato fattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia, ipovolemia) opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici Pro Contro

98 Numero pazienti Numero di episodi al giorno <1 1% 11% 18% 22% 17% 9% 7% 0.3% 6% 0.3% 2% Frequenza di breakthrough pain allammissione in hospice Frequenza di breakthrough pain allammissione in hospice Zeppetella, JPSM, 2000

99 Tempo (min.) 18% 24% 16% 5% 8% 4% 1% 0.6% Numero pazienti Durata del breakthrough pain allammissione in hospice Durata del breakthrough pain allammissione in hospice Zeppetella, JPSM, 200

100 Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Swanwick, Pall Med, 2001 Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N° Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59 Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59

101 Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Swanwick, Pall Med, 2001 Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N° Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59 Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59

102 Vie di somministrazione degli oppioidi Vie di somministrazione degli oppioidi via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severo nel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativa il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita

103 Vie di somministrazione degli oppioidi Vie di somministrazione degli oppioidi Via: Endovenosa boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione) Endovenosa boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione) Orale Intranasale Transdermica Rettale Sublinguale Buccale Sottocutanea boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione) Sottocutanea boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione)

104 Sono necessari due tipi di formulazione: Rilascio normale (per la titolazione della dose) Rilascio normale (per la titolazione della dose) Rilascio prolungato (per il trattamento di mantenimento) Rilascio prolungato (per il trattamento di mantenimento) La via ottimale di somministrazione della morfina è quella orale

105 Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute. Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è più semplice e meno dolorosa. Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute. Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è più semplice e meno dolorosa.

106 accesso venoso centrale edemi generalizzati turbe della coagulazione scarsa circolazione periferica pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute. Linfusione endovenosa di morfina può trovare indicazione in pazienti con:

107 La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tuttoggi non cè evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali. La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tuttoggi non cè evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.

108 Atteggiamenti degli oncologi francesi nella prescrizione di morfina Atteggiamenti degli oncologi francesi nella prescrizione di morfina Soddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del dolore Soddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del dolore Riluttanza allutilizzo di morfina Prevalenza del dolore Soddisfazione Morfina nel dolore severo oncologi pazienti Larue, Cancer, Larue, BMJ, % %

109 Indagine regionale sullimpiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di cure palliative (SSCP) in pazienti seguiti da un servizio specialistico di cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995) Indagine regionale sullimpiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di cure palliative (SSCP) in pazienti seguiti da un servizio specialistico di cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995) Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti) Nessuno Oppioidi deboli Oppioidi forti Non noto Nessuno Oppioidi deboli Oppioidi forti Non noto CSN CSN DC DC IPU IPU HC HC OP OP TOTALE TOTALE CSN = infermiera specializzata di cure primarie DC = servizio di day hospice IPU = unità hospice con posti letto di ricovero HC = servizio hospice domiciliare OP = servizio hospice ambulatoriale CSN = infermiera specializzata di cure primarie DC = servizio di day hospice IPU = unità hospice con posti letto di ricovero HC = servizio hospice domiciliare OP = servizio hospice ambulatoriale Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti): Oppioidi forti 66% Oppioidi deboli 34%

110 Barriere nei confronti del trattamento del dolore da cancro: la paura della tolleranza e della dipendenza psicologica (Paice, JPSM, 1998) Barriere nei confronti del trattamento del dolore da cancro: la paura della tolleranza e della dipendenza psicologica (Paice, JPSM, 1998) Fattori associati ad una più alta intensità del dolore: - pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nellinfastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica Fattori associati ad una più alta intensità del dolore: - pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nellinfastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica Campione: 200 pazienti % Effetto sullo score dellintensità del dolore Paura della dipendenza psicologica Paura della tolleranza Media Mediana P = 0.015

111 Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici (Porter, Lettera a NEJM, 1980) Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici (Porter, Lettera a NEJM, 1980) Valutazione retrospettiva di pazienti ospedalizzati trattati con narcotici: 4 casi di dipendenza psicologica ben documentati

112 Tendenze nelluso medico e nellabuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) Tendenze nelluso medico e nellabuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) % % Impiego medico (g) - morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina - morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina 2.2x x x x x x x x x x x x Totale dellabuso di farmaci Abuso di oppioidi morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina - morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina Abuso di oppioidi/ abuso totale di farmaci (%) Abuso di oppioidi/ abuso totale di farmaci (%) Livello di abuso per ciascuno dei 5 farmaci Livello di abuso per ciascuno dei 5 farmaci 1%

113 Tendenze nelluso medico e nellabuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) Tendenze nelluso medico e nellabuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = ) Categoria Percentuale Analgesici oppioidi 3.8 Altri farmaci Farmaci illegali Alcool associato a farmaci Analgesici non oppioidi

114 Effetti degli oppioidi sulla abilità di guida nei veicoli (Galski, JPSM, 2000) Effetti degli oppioidi sulla abilità di guida nei veicoli (Galski, JPSM, 2000) Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO) Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO) valutazione pre-guida valutazione al simulatore osservazione comportamentale durante la prova al simulatore valutazione pre-guida valutazione al simulatore osservazione comportamentale durante la prova al simulatore Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165 Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165 Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo CC promossi, significativamente superiori a quelle del gruppo CC bocciati Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo CC promossi, significativamente superiori a quelle del gruppo CC bocciati

115 Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi per os, del dolore e del performance status (Sjogren, Pain, 2000) Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi per os, del dolore e del performance status (Sjogren, Pain, 2000) 130 pazienti oncologici, studio cross-sectional (1) KPS A, no dolore, no oppioidi (2) KPS B, no dolore, no oppioidi (3) KPS B, dolore, no oppioidi (4a) KPS B, dolore, oppioidi (4b) KPS B, no dolore, oppioidi (1) KPS A, no dolore, no oppioidi (2) KPS B, no dolore, no oppioidi (3) KPS B, dolore, no oppioidi (4a) KPS B, dolore, oppioidi (4b) KPS B, no dolore, oppioidi CONCLUSIONI: (1) Limpiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici (1) Limpiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici (2) I pazienti con KPS B mostrano un continuous reaction time (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A (2) I pazienti con KPS B mostrano un continuous reaction time (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A (3) Il dolore stesso può inficiare il performance del paced auditory serial addition task (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os

116 Comprendere lesperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali (Weiss, Lancet, 2001) Comprendere lesperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali (Weiss, Lancet, 2001) Intervista a 988 pazienti 50% dolore da moderato a severo 52% trattato dal M.M.G. 20% trattato dal medico specialista 50% dolore da moderato a severo 52% trattato dal M.M.G. 20% trattato dal medico specialista Durante le precedenti 4 settimane: Dei pazienti seguiti dal M.M.G.: 29% richiedeva terapia aggiuntiva 62% richiedeva la stessa terapia 9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia 29% richiedeva terapia aggiuntiva 62% richiedeva la stessa terapia 9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia Motivi di reticenza ad assumere più farmaci antidolorifici: 35% paura della dipendenza psicologica 31% effetti collaterali fisici 33% effetti collaterali a livello centrale 30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni 35% paura della dipendenza psicologica 31% effetti collaterali fisici 33% effetti collaterali a livello centrale 30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni

117 Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza, efficacia e qualità di vita (Ahmedzai, JPSM, 1997) Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza, efficacia e qualità di vita (Ahmedzai, JPSM, 1997) Randomizzato, aperto, cross-over, 202 pazienti MOS (%) FTTS (%) p p n.d. Controllo del dolore Stipsi Sonnolenza diurna Disturbi del sonno Durata del sonno (in ore) Preferenza del paziente Valutazione globale della QOL EORTC (media) n.d. = = = = < 0.001

118 Rotazione degli oppioidi e cambio della via di somministrazione nel dolore cronico Rotazione degli oppioidi e cambio della via di somministrazione nel dolore cronico 100 pazienti consecutivi 80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi Motivi: a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%) a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%) a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%) a dolore controllato, per ridurre linvasività del trattamento (19.3%) contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%) contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%) Cherny, Cancer, 1995


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