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I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile.

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1 I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU ) Tel

2 I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

3 Oppioidi: come, quando, perché

4

5 Dolore cronico Esperienza soggettiva multidimensionale Terapia personalizzata Da SINTOMO a MALATTIA

6 Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica Dolore cronico: fenomeno multidimensionale Somatica Viscerale

7 Il dolore cronico in oncologia Sede unica/plurima20/80% Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50% Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici Il 74% dei pazienti ha dolore

8 Il dolore cronico è dolore cronico, limpatto sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro. Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti, operando scelte che seguano le necessità del paziente……..

9 Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa… The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management- medical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management. Nonopioid Adjuvant Pain persisting or increasing 1 2 Opioid for mild to moderate pain Nonopioid Adjuvant 3 Freedom from cancer pain Opioid for moderate to severe pain Nonopioid Adjuvant

10 5% 10-20% 75-85% Blocchi neurolitici, impianti intratecali 3° scalino 2° scalino 1° scalino Switching o cambio via di somministrazione switching degli oppiacei Terapia del dolore l'attuale piramide OMS

11 Stimolo algogeno Trasmissione centrale dello stimolo algogeno

12 Azione degli oppiacei 1.Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone 2.Inibizione del neurone di secondo ordine

13 Oppioidi: controllo discendente inibitorio Via discendente dopaminergica NRM Via endorfinergica Sostanza grigia periacqueduttale A-Delta C Midollo spinale Ponte Bulbo Mesencefalo Talamo

14 Controllo discendente inibitorio Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. Linibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello post- sinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

15 Oppiacei Monoammine FANS Oppiacei Amminoacidi ParacetamoloCannabinoidi Oppiacei

16 Determinanti nelleffetto degli oppioidi Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione) Passaggio della BEE Affinità per il recettore Tipo dazione sul recettore Potenza intrinseca del farmaco

17 ridotto peso molecolare lipofilia basso grado di ionizzazione scarso grado di legame proteico Passaggio della BEE favorito da:

18 Passaggio della BEE e lipofilia Sistema vascolare Barriera-ematoencefalica Sistema nervoso centrale F F F F F F F F M M F Fentanyl Morfina molec.idrof

19 Affinità recettoriale ELEVATA AFFINITA quasi tutte le molecole si legano (morfina) capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore BASSA AFFINITA una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)

20 Recettori: sottotipi Recettori (suddivisi in 1 e 2 ) Recettori k (suddivisi in k 1, k 2 e k 3 ) Recettori (suddivisi in 1 e 2 ) Recettori

21 SEDE SOVRASPINALE OPPIOIDE ENDOGENO - ENDORFINA ATTIVITA PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI - DEPR. RESPIRATORIA - EFF. GASTROENTERICI

22 Recettori k OPPIOIDE ENDOGENO DINORFINA ATTIVITA PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI SEDAZIONE + MIOSI SEDE SPINALE + CORTICALE

23 Recettori SEDE SPINALE OPPIOIDE ENDOGENO ENKEFALINE ATTIVITA PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI ?

24 Recettori SEDE ? OPPIOIDE ENDOGENO ? ATTIVITA PRINCIPALE - DISFORIA - ALLUCINAZIONI - STIM. RESPIRATORIA EFFETTI COLLATERALI

25 Analgesia Agonisti Fentanyl+++++ Morfina Codeina++ Ossicodone++ Agonisti- antagonisti Buprenorfina++ Azione degli oppiacei sui recettori Altri effetti, centrali e periferici Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali: ,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100, nM. attività per il recettore K

26 I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito a processi infiammatori Stein, 1991

27 Interazione oppioide-recettore Agonisti puri (morfinomimetici) Agonisti parziali Agonisti- Antagonisti

28 μ μ κκ Agonista oppioide (morfina) Agonista Entrambi i recettori attivati azioni oppioidi

29 Agonista - antagonista (nalbuphine) Agonista μκ Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ

30 Oppioide agonista parziale (Buprenorfina) Agonista oppioide Attivazione parziale µ µ k k

31 Antagonista oppioide Agonista oppioide Antagonista Nessuna attivazione del recettore µ µ kk naloxone

32 Analgesici oppioidi Agonisti Morfina Codeina Metadone Tramadolo Fentanyl Ossicodone Antagonisti: Naloxone Agonisti parziali : Buprenorfina Agonisti-antagonisti : Pentazocina

33 Oppiacei disponibili sul mercato italiano Codeina Tramadolo Buprenorfina Morfina Ossicodone Fentanyl Metadone Deboli (4

34 Dolore nocicettivo di grado moderato Oppiacei deboli Codeina Tramadolo Buprenorfina Oppiacei forti

35 Oppiacei deboli Effetto tetto: Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Non dipendenza Codeina 180 mg Tramadolo 400 mg

36 OPPIACEI MINORI Codeina Nel dolore da cancro lassociazione Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg, somministrata fino ad un massimo di 6 compresse/die, ha prodotto buona analgesia nel 54% dei pazienti trattatti. Vuillemin, 1992

37 OPPIACEI MINORI CODEINA Particolarmente utilizzata è lassociazione codeina - paracetamolo Effetto analgesico additivo

38 OPPIACEI MINORI Codeina Effetti collaterali: Costipazione Modesta sedazione Nausea Vomito

39 OPPIACEI MINORI Codeina È efficace nel trattamento del dolore a dosi comprese tra 30 e 60 mg p.o. Dieci mg sono sufficienti a determinare unattività antitussigena.

40 CODEINA Vie di somministrazione OS

41 OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Debole azione sui recettori Ridotti effetti collaterali Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

42 Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

43 OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci

44 OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria Utilità in pazienti con problemi respiratori, anziani, defedati

45 OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Indicazioni Cervicalgie e dorsalgie Dolori articolari Dolore associato ad osteoporosi Dolore postoperatorio Dolore da colica Dolore da cancro (II scalino) Dolore ostetrico Dolore toracico (compresi angina e infarto)

46 TRAMADOLO Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M.

47 Tramadolo Basso potenziale di abuso Mancanza di effetti epatotossici Mancanza di effetti cardiotossici Effetto tetto

48 Dolore nocicettivo di grado severo Oppiacei forti morfina metadone fentanyl buprenorfina Ossicodone

49 Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non Razionale di una scelta Tramadolo Buprenorfina Morfina Fentanyl Ossicodone

50 Formulazioni continuous release: cpr, cps Durata di azione: 8-12 ore Indicazione: dolore nocicettivo continuo Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione: 3-4 ore Indicazione: breakthrough pain Morfina (Oramorph ®, MS Contin ®, Skennan ® )

51 MORFINA Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M. Sottocutanea Intratecale

52 Metadone (Eptadone ® ) Formulazione: sciroppo, fiale Durata dazione: 8-12 ore Basso potenziale psichico Basso costo Controindicazioni: Pazienti anziani Pazienti defedati Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata dazione Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti

53 Metadone > morfina maggior potenza maggiore biodisponibilità assenza di metaboliti attivi

54 Fentanyl Vie di somministrazione Via Transmucosale Via transdermica

55 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola AGONISTA PURO assenza di effetto tetto ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: elevata lipofilia basso peso molecolare Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15):

56 Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni gel contenente fentanil cerotto a reservoir sistema a matrice lamina protettiva RESERVOIR MATRICE strato adesivo membrana porosa molecole di fentanil circolo sistemico cute circolo sistemico molecole di fentanil strato adesivo con fentanil lamina protettiva

57 Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dellintensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R.K. Portenoy, 1990

58 Aumento transitorio dellintensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile BTP o Dolore Episodico Intenso Definizioni Portenoy, Pain 1990 Mercadante, Cancer 2002

59 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) Dolore Persistente Tempo Controllo costante del dolore Dolore Cronico - Trattamento ATC - 1° somministrazione Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication

60 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo Dolore Episodico Intenso - Trattamento ATC - 1° somministrazione Dose fissa a orari fissi

61 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI Over Medication Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Tempo Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici

62 25% rapid OT absorption Fentanyl moves across the blood brain barrier in 3-5 minute ACTIQ Short onset

63 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI - Trattamento corretto Trattamento al bisogno Tempo Dolore Persistente Terapia di base e terapia al bisogno Terapia analgesica di base - ATC

64 Grande superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido Fisiologia Mucosa Orale

65 Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ 200 mcg 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg

66 Agonisti parziali BUPRENORFINA Effetto tetto Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Dipendenza non dimostrata 1,2 mg s.l. 200 mcg/h + 0,8 mg s.l.

67 Buprenorfina (Temgesic ® ) Via orale (sublinguale) Via endovenosa Via intramuscolare Utilizzabile per le acuzie dolorose Possibilità di allucinazioni

68 Buprenorfina (Transtec ® ) Dolore da cancro di intensità moderata-severa Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei Applicazione ogni tre giorni Sistema a matrice

69 Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza picchi minore rischio di effetti collaterali e senza valli minore rischio di scopertura analgesica La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile luso improprio Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica) Ne consegue che: Budd, 2003 Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice

70 Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica Budd, 2003 Buprenorfina TDS: il sistema a matrice Cerotto di prima generazione a serbatoio Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana Cerotto di ultima generazione a matrice

71 Rapporto dose ossicodone/morfina = ½ Via di somministrazione: per os Dosaggi disponibili: cpr mg Due somministrazioni/die Ossicodone

72 Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo) Oxicontyn ( Ossicodone ) (rilascio prolungato ) Ossicodone

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74 Oppiacei: Razionale della scelta Buprenorfina 1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance 2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale 3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die) 4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x 2/die) 5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance 6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die) 7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6 cpr/die)

75 …il futuro…. Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi Genotipo del paziente Fine, J Pain 2001; 2: 195-6

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