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Corso di Farmacologia Farmacologia Analgesici Oppioidi Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone.

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1 Corso di Farmacologia Farmacologia Analgesici Oppioidi Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 Ora le somministro qualcosa per calmare il dolore

3 Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum. Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico morfina, codeina, papaverina Terminologia: OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dalloppio OPPIO (dal greco opos= succo)

4 AZIONI FARMACOLOGICHE CENTRALI DEGLI OPPIOIDI Analgesia Depressione respiratoria Soppressione della tosse Miosi Nausea e vomito Euforia o disforia Sedazione e sonnolenza Convulsioni

5 Tratto GI: stipsi Cardiovascolari: vasodilatazione Cute: orticaria da rilascio di istamina Tratto urinario: urgenza di urinare e ritenzione Utero: contrazioni diminuite AZIONI FARMACOLOGICHE PERIFERICHE DEGLI OPPIOIDI

6 Dolore moderato o severo, in particolare dolore neoplastico o post-chirurgico Edema polmonare (morfina per alleviare la dispnea= meccanismo non chiaro) Tosse (destrometorfano, non provoca analgesia nè dipendenza) Diarrea (esistono vari antidiarroici non oppioidi come alternativa) USI TERAPEUTICI DEGLI OPPIOIDI

7 Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico Stipsi Nausea e vomito Sedazione e sonnolenza Ritenzione urinaria Orticaria

8 Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti Dipendenza (sindrome astinenza) Disforia allucinazioni Depressione respiratoria Miosi (segno patognomico) Coma e morte da overdose

9 Recettori degli oppioidi Classicamente gli oppioidi agiscono sui recettori del SNC denominati mu ( ) kappa ( ) delta ( ) Tali recettori sono stati anche trovati nei: neuroni periferici cellule immunitarie tessuti infiammati apparato respiratorio tratto GI

10 RECETTORIRISPOSTA DOPO ATTIVAZIONE Mu ( ) o MORAnalgesia sopraspinale, spinale,peroferica depressione respiratoria, miosi, sedazione, euforia, ridotta motilità gastrointestinale, bradicardia, dipendenza fisica Kappa ( ) o KORAnalgesia solo spinale, sedazione, effetti psicomimetici, depressione respiratoria (minore rispetto ai recettori mu) Delta ( ) o DORanalgesia (poco chiara nelluomo), miosi, effetti GI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI Sono tutti recettori accoppiati alle proteine G

11 Recettori accoppiati alla Proteina-G

12 Tramite la proteina G: inibizione dellattività delladenilato ciclasi, attivazione correnti di K + recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca 2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo

13 OPPIOIDI ENDOGENI Precursore polipeptidico Proencefalina Pro-oppiomelanocortina Prodinorfina ? Oppiopeptine Encefaline (metencefalina, leuencefalina) Endorfine (β-endorfina) Dinorfine (A, B, α e β-neoendorfine) Endomorfine (1 e 2)

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16 Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25-30% dose somministrata Emivita = circa 2 ore Durata dazione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8-24 ore (formulazioni a lento rilascio) Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata Leroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. Leroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta leroina si converte in 6-monoacetilmorfina (6MAM) e questa in morfina. Morfina Vie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale Metabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6- glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3-glucuronide (inattivo)

17 CODEINA Agonista debole, solo 10% delleffetto analgesico della morfina Agisce prevalentemente dopo trasformazione in morfina, via CYP2D6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7-10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia. Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%) Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza Durata dazione 4-6 ore Dose iniziale: mg/4h Dosaggio massimo: 300 mg/die

18 Tramadolo Agonista debole dei recettori mu. Inoltre inibisce la captazione di noradrenalina e serotonina. Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale circa 70%) Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza Emivita = 6 ore Metabolismo epatico via CYP2D6 con formazione anche di un metabolita attivo Dosaggio massimo: 400 mg/die Attenzione alle interazioni con antidepressivi (sindrome serotoninergica)

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20 ______________________ Agonista μ, volte più potente della morfina La caratteristica di liposolubilità, basso peso molecolare, istocompatibilità sono adatte allassorbimento dermico. Le concentrazioni plasmatiche con il cerotto raggiungono i livelli efficaci dopo ~13 ore rimanendo costanti nelle successive 72 h r Con febbre elevata le concentrazioni plasmatiche possono risultare 3 volte superiori alle attese. Elevata variabilità individuale nella farmacocinetica. Fentanil

21 Nel dolore neoplastico gli studi depongono per una sua efficacia ed accettabilità da parte del paziente. Le reazioni avverse del cerotto transdermico di Fantanyl sono quelle tipiche degli oppioidi con minori effetti GI. Gli eventi più frequenti sono: nausea, vomito, stipsi, sonnolenza, confusione mentale, ritenzione urinaria, eritema-edema e prurito nella sede di applicazione Prestare attenzione agli effetti tossici anche dopo la rimozione del cerotto (emivita del cerotto 17 hr) Nella maggior parte dei pazienti il cerotto va sostituito ogni 3 gg La valutazione delleffetto analgesico massimo va fatta non prima di 24 ore dallapplicazione del cerotto Il cerotto va applicato su cute asciutta, liscia non irritata del tronco facendolo aderire con pressione di almeno 30 secondi Fentanil

22 Avvisare il paziente di non esporre la sede di applicazione del cerotto a fonti di calore per evitare assorbimento Evitare il riutilizzo (anche per abuso) dei cerotti usati Posto nella terapia del dolore neoplastico: valida alternativa nei pz che non sono in grado di assumere un oppiaceo per via orale o per la rotazione. Va associato in genere un farmaco per il breaktrough pain SVANTAGGI: lenta comparsa effetto variabilità assorbimento difficoltà del dosaggio individuale necessità di dosi ripetute di naloxone nel caso di gravi effetti tossici Fentanil

23 Agonista parziale dei recettori mu con effetto tetto. La sua maggiore potenza rispetto alla morfina (25-50 volte) ma la minore efficacia non la rendono di prima scelta nel dolore neoplastico. Non va in ogni caso associata ad agonisti puri Produce analgesia velocemente anche per il rapido assorbimento per via sublinguale. Durata dazione 6-9 ore. Eliminazione non influenzata dallinsufficienza renale (utile pertanto in pazienti con tale condizione) Utilizzata anche per trattare la dipendenza da oppioidi Buprenorfina

24 Agonista dei recettori mu con effetti simili a quelli della morfina. Somministrazione per via orale, assorbimento veloce (già dopo 30 minuti si ritrova in circolo), picco dopo 4 ore Elevato legame proteico (90%). Maggiore durata dazione. Emivita variabile da 15 a 40 ore. Esteso metabolismo epatico Utilizzato, oltre che per lanalgesia nella rotazione degli oppioidi, anche per trattare la dipendenza da oppioidi sia per la sua via di somministrazione (disabituare al buco) che per la sindrome dastinenza meno violenta (anche se più prolungata) Metadone

25 ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE 30-40% dei pazienti affetti da neoplasia presentano dolore al momento della diagnosi 65-85% dei pazienti con malattia avanzata hanno dolore 85-95% dei pazienti potrebbe ottenere un adeguato controllo del dolore con una corretta terapia farmacologica

26 Non trattare il dolore significa: Peggiorare Funzionalità Sonno Funzione cognitiva Qualità della vita Provocare Depressione socializzazione ricorso al sistema sanitario spese

27 IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO IN ITALIA In Italia solo il % dei pazienti che necessiterebbero di un trattamento con oppioidi lo riceve

28 I PRINCIPALI TIMORI SULLUSO DEGLI OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI! 1.La TOLLERANZA si può affrontare adeguando la dose. La comparsa di tolleranza precoce dipende, nella maggioranza dei casi, dal fatto di partire con dosi troppo basse e di non essere aggressivi nella corsa della dose ottimale (titolazione troppo lenta). Bisogna anche saper valutare se la ricomparsa del dolore sia legata a tolleranza o alla progressione della malattia 2.La TOSSICODIPENDENZA è un fenomeno estremamente raro nei pazienti con neoplasia. Non bisogna confondere la comparsa di dipendenza fisica (possibile con terapie protratte nel tempo) con la tossicodipendenza. 3.La SINDROME DASTINENZA da dipendenza fisica si può facilmente evitare attraverso la riduzione progressiva del dosaggio degli oppioidi

29 4.Leffetto avverso più rilevante degli oppioidi è la STIPSI, che può essere prevenuta. 5.La comparsa di fenomeni di dissociazione della realtà, più frequenti che non lEUFORIA, non sono di particolare rilevanza. 6.La SONNOLENZA generalmente scompare così come, per molti pazienti, la NAUSEA e il VOMITO dopo il primo periodo di terapia. I PRINCIPALI TIMORI SULLUSO DEGLI OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI!

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32 Sostanze la cui assunzione è proibita in occasione delle competizioni S6. Stimolanti S7. Narcotici Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina S8. Cannabinoidi S9. Glucocorticosteroidi

33 Narcotici (termine non corretto) Non aumentano la performance ma anzi la deprimono. Luso tra gli atleti è di tipo voluttuario Vengono utilizzati nello sport anche per consentire lattività dopo traumi che causano ancora dolore Non facendo percepire il dolore possono aggravare il trauma esistente


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