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Dolore EPIDEMIOLOGIA lOMS ritiene che almeno 4 milioni di persone soffrano di dolore da malattia tumorale. Circa il 70 % dei pazienti con un tumore in.

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1 Dolore EPIDEMIOLOGIA lOMS ritiene che almeno 4 milioni di persone soffrano di dolore da malattia tumorale. Circa il 70 % dei pazienti con un tumore in fase avanzata presenta dolore dovuto alla malattia. Uno studio dimostra che più del 41% dei pazienti con tumori metastatici solidi lamenta dolori dovuti alla malattia e che il 42% di essi riceve un trattamento analgesico inadeguato. Da rilevamenti effettuati nella regione Toscana, nel 1996 ci sono stati 9000 casi di pazienti terminali oncologici pazienti (il 70-90%) hanno avuto un decorso della malattia caratterizzato da sintomatologia dolorosa.

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3 Linformazione nocicettiva nasce in periferia in seguito a diversi stimoli ed è convogliata al midollo spinale (corno posteriore) da fibre afferenti amieliniche di tipo C a conduzione lenta (dolore sordo, non localizzato) e da piccole fibre mieliniche A, tipo delta (dolore acuto). Le fibre afferenti entrano nel midollo spinale attraverso le radici dorsali e terminano nelle corna posteriori (sostanza grigia). Dal midollo spinale, linformazione nocicettiva arriva al talamo ad opera di neuroni di trasmissione. Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive trasmesse dal talamo ed integrate a livello corticale e limbico. Le strutture coinvolte sono la corteccia (anteriore cingolata, somatico-sensoriale, prefrontale), lipotalamo, il talamo, la sostanza grigia periacqueduttale, il cervelletto ed i gangli della base. Dolore

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5 LA TERAPIA DEL DOLORE Da sempre luomo ha cercato nuove strade per far fronte al dolore. Per il trattamento del dolore si fa una distinzione tra : Dolore acuto Dolore cronico benigno Dolore cronico da cancro Dolore acuto Post--operatorio Trauma Viscerale (infarto, colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica Si utilizzano FANS ed oppiacei, a seconda della gravità del dolore Tempo di somministrazione breve ed effetti collaterali trascurabili

6 Dolore cronico. DOLORE CRONICO BENIGNO Articolare Neuropatico (Post-herpetico, trigemino) Centrale Cefalea A differenza del dolore da cancro, il trattamento è di lunga durata e gli effetti collaterali sono importanti. I farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori), il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF, gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti. Si sta facendo strada limpiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno, soprattutto: - quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es. nellanziano, nel nefropatico) - quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

7 IL DOLORE CRONICO DA CANCRO Leziologia del dolore da cancro può essere: Correlata al cancro 60-90% Correlata al trattamento 5-20% Non dipendente dal cancro 3-10%

8 Farmaci per la terapia del dolore Analgesici Non Oppioidi Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei Analgesici Oppioidi Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo) Agonisti / antagonisti(pentazocina) Agonisti parziali (buprenorfina) Farmaci Adiuvanti Antidepressivi triciclici Antiepilettici Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone) Farmaci noradrenergici (clonidina, terazosina) Miorilassanti Corticosteroidi Anestetici locali Altri (capsaicina, somatostatina) Ansiolitici

9 Analgesici periferici antiinfiammatori FANS, compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio, ma esercita una azione antidolorifica centrale.

10 Antidolorifici potenti, i farmaci del malato di cancro, ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non così drammatiche e finali come il dolore del malato terminale Morfina e derivati dell'oppio Molecole di sintesi morfino-mimetiche: levorfano, pentazocina, buprenorfina Succedanei della morfina: petidina, metadone Analgesici centrali oppioidi

11 Agonisti: - Morfina - Codeina - Meperidina - Metadone - Tramadolo - Fentanyl - Ossicodone Agonisti parziali: - Buprenorfina Agonisti- antagonisti: -Pentazocina Antagonisti: -Naloxone Analgesici oppioidi DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIA OPPIOIDI AGONISTI PURI: hanno un effetto stimolante sul loro recettore, che viene attivato in modo massimale. Presentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tetto. OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI: agiscono sul recettore in modo sub-massimale, per limitata efficacia intrinseca. Delineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti, laumento ulteriore non provoca aumento delleffetto.

12 Papaver somniferum Leu-encefalina Oppio, oppiacei ed oppiodi La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri già nel 3400 a. C. Solo nel 1803 un chimico tedesco, Friedrich Sertuener, identificò il principio attivo, la morfina. Nel 1827 la Meck & Co. iniziò a produrre la morfina per scopi commerciali. La morfina, gli altri alcaloidi naturali delloppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiacei. Lunico uso legale degli oppiacei è il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro. Morfina

13 Recettori per gli oppiodi

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15 Effetti clinici degli oppioidi Analgesia Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che su quello cronico, con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico. Efficacia minore sul dolore neuropatico.

16 La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni). L'effetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello a)spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori. b) sopraspinale (bulbo, ponte, mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie. A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore è meno intenso e più sopportabile. c) periferico (Recettori µ funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali) Meccanismo dazione

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18 Effetti collaterali degli oppioidi Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi); Nausea, vomito; Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno, della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale; Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari); Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporea; Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina, diminuzione del precarico, effetto inotropo e cronotropo negativo; Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilità del centro respiratorio alla pressione parziale di CO 2. La morte per sovradosaggio è dovuta alleffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria!!!

19 Oppioidi deboli nel trattamento del dolore… La codeina, è circa dieci volte meno potente della morfina, ma ne condivide tutti gli effetti. Rispetto alla morfina, la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale. Bassa affinità per i recettori mu Buona disponibilità per os. Metabolismo epatico: il 10% viene dimetilata a morfina. Dosi abituali di somministrazione di mg per os ogni 4-6 ore; 10 mg sono sufficienti a determinare unattività antitussigena Effetto-tetto per dosi complessive giornaliere di 360 mg Lassociazione di Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg (Co-efferalgan,Tachidol), somministrata fino ad un masssimo di 6 cp/die, ha prodotto un buon sinergismo. Effetti collaterali Stipsi

20 Il tramadolo (Contramal®, Fortradol®) (derivato della codeina) è un debole agonista del recettore oppiaceo µ, ma ha anche la capacità di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici. Leffetto analgesico del tramadolo è comparabile a quello della codeina, ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici. Rispetto agli oppiacei il tramadolo: minore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza. Potenza farmacologica: 1/5-1/10 della morfina Biodisponibilità orale: % Emivita : 5-6 ore Metabolismo: epatico Eliminazione: renale Effetto-tetto per dosi complessive giornaliere di mg Oppioidi deboli nel trattamento del dolore…

21 TRAMADOLO (Contramal® Fortradol®) INDICAZIONI Cervicalgie Dolori articolari Dolore associato ad osteoporosi Dolore post operatorio Dolore da colica Dolore da cancro (II scalino) Dolore ostetrico Dolore toracico (compresi angina ed infarto) Oppioidi deboli nel trattamento del dolore…

22 Oppioidi forti La morfina è il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico. Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi: analgesia, depressione respiratoria, nausea, vomito, modulazione endocrina, antitosse, rallentamento del transito intestinale, effetti sul sistema immunitario. La durata di azione della morfina è di circa 4 ore; sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore. Il metabolismo è prevalentemente epatico, dove si coniuga con lacido glicuronico dando luogo a due metaboliti, la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M- 6-G). La M-3-G non ha più lazione farmacologica degli oppioidi La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina.

23 Morfina Eliminazione per via renale. Molecola idrofila: passaggio lento della barriera emato-encefalica La dose terapeutica presenta variabilità individuale (entità e tipologia del dolore, farmaci precedentemente assunti, età del soggetto, funzionalità renale) Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione Vie di somministrazione : os, ev, im, sc, rettale e più raramente epidurale, spinale, intrarticolare Bassa biodisponibilità orale Non effetto-tetto

24 Morfina Morfina cloridrato:fiale da 10 e 20 mg Morfina solfato SR (MS-ContinoSkenan): discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore Morfina solfato IR (ORAMORPH): soluzione orale concentrata ( 8gtt=10 mg, in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg, in flaconi da 100 ml e da 250 ml); sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume) La formulazione IR è indicata nellinduzione di un nuovo trattamento, per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento. La formulazione SR è utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

25 Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilità orale. Non ha effetto tetto Il metadone è 6/7 volte più potente della morfina. Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore, ma leffetto analgesico è più precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola, che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica Il metadone si lega alle proteine plasmatiche, e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva, una specie di deposito a lento rilascio. Attualmente, il metadone sta trovando un impiego sempre più comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio. Vie di somministrazione: os, im, ev, epidurale. Metadone

26 Il destropropossifene è un analgesico molto più debole del metadone, di potenza paragonabile a quella della codeina, caratterizzato però dalla stessa lunga durata di azione del metadone; è generalmente usato in associazione ai FANS.

27 Il fentanyl (derivato della meperidina) è un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica ( volte maggiore della morfina). Può essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilascio. E un agonista puro per i recettori degli oppioidi, possedendo elevata affinità per i recettori mu Elevata rapidità dazione (30 sec dopo ev) e limitata durata dazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev) Il catabolismo è interamente epatico e non dà luogo a metaboliti attivi Lelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esterno Vie di somministrazione: im, epidurale, spinale, transdermica e trans- mucosale No somministrazione per os: il metabolismo epatico al primo passaggio è pari del 70% Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed è usato in infusione negli interventi chirurgici. Alla sospensione dellinfusione post-operatorio, non si osserva depressione respiratoria. La rapidità di azione del remifentanil è dovuta al fatto che è metabolizzato dalle esterasi ematiche. La meperidina (petidina) è un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi.

28 Il cerotto va sostituito ogni 72 ore Se non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa 24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl; utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione Se era già in atto un trattamento con oppioidi può accadere una fase di scopertura analgesica con una possibile fase di astinenza; utile ridurre loppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl Somministrazione transdermica Sezione schematica del cerotto DUROGESIC

29 La buprenorfina è bene assorbita per via orale. Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualità analgesiche. E un oppioide agonista parziale con elevata affinità per i recettori mu e k: è volte più potente della morfina, ma meno efficace. Se somministrato insieme ad un agonista puro può antagonizzare gli effetti dellagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu, con possibile comparsa di crisi di astinenza. Attualmente in Italia è utilizzata in somministrazione per via sublinguale, con unazione analgesica che si realizza in minuti o in fiale per via ev. Anche in Italia è disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35, 52.5, 70 mcg/h pari rispettivamente a 0.8 mg, 1.2 mg, 1.6 mg nelle 24 ore)

30 Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Nausea/vomito Sedazione/sonnolenza Secchezza delle fauci Stipsi Prurito Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento Sedazione Allucinazioni Miosi Stipsi Alterazioni cognitive Disforia Depressione respiratoria Mioclono Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Edema polmonare

31 Farmaci per la gestione degli effetti collaterali Nausea e vomito Metoclopramide (Plasil) : 30 mg/die Ondansetron (Zofran) : 8-16 mg/die Aloperidolo (Serenase) : 1-2 mg/die Profilassi dellulcera gastrica Misoprostol (Cytotec) : ? x 4/die Stipsi Dieta ricca di fibre, idratazione adeguata, lassativi osmotici (lattulosio, mannitolo), ammorbidenti per le feci

32 Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia, effetto euforizzante, ma anche effetti collaterali, in particolare depressione respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè è estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche Il meccanismo non è metabolico (diminuito assorbimento, aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi. Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

33 Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilità che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza. La dipendenza psichica è invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha all'idea di "interrompere" l'uso di una sostanza. Nel caso della morfina e degli altri analgesici- narcotici la dipendenza è fisica oltre che psichica e l'interruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza, spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza. Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

34 Naloxone. E antagonista su tutti i recettori. Ha una emivita di circa 1-2 ore, leffetto si ottiene già dopo 1-2 min. Già a dosi di 1 mg sopprime lazione degli oppiacei. Utilizzato nelle sindromi da overdose da oppiacei. La sua breve emivita rende necessaria la somministrazione ripetuta, in casi di avvelenamenti gravi. Naltrexone. Emivita più lunga, quindi basta una sola somministrazione. Può essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura preventiva nei confronti di recidive. Antagonisti degli oppiacei

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36 MORFINA: PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE La morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggio. La morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania). La morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranza. La somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforici. La morfina non accorcia la vita. La morfina non compromette la qualità di vita.

37 Cannabis e cannabinoidi 9 -THC Anandamide Cannabis sativa

38 Cannabinoidi Analoghi della anandamide Derivati cannabinioidi inducono nelluomo sensazione di benessere, aumento dellappetito, bradicardia, vasodilatazione, bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici. Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla. Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilità dolorosa. CannabinoidiCannabinoidi

39 Effetti antidolorifici dei cannabinoidi Effetto antinocicettivo centrale. Innalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore). Efficaci sul dolore neuropatico. Effetto antinocicettivo periferico di tipo antinfiammatorio, mediato dall'inibizione del rilascio di sostanze algogene proinfiammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario.

40 Recettori per i cannabinoidi

41 ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronico Si tratta di farmaci, che pur non essendo propriamente analgesici, vengono utilizzati insieme agli analgesici tradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose Corticosteroidi Antidepressivi Anticonvulsivanti Bisfosfonati Alfa 2 agonisti Calcio-antagonisti Anestetici locali in somministrazione locale

42 Antidepressivi triciclici Sono attivi come antidolorifici forse perché interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina, due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore. Riducono ansia e depressione Migliorano il legame degli oppioidi ai recettori specifici (

43 Antidepressivi triciclici Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica. Possono anche essere utilizzati per potenziare leffetto analgesico della morfina, ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli delloppiaceo. Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso.

44 Anticonvulsivanti Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore. La carbamazepina è attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale.

45 INDICAZIONI: Trattamento dellipercalcemia Trattamento del dolore da metastasi ossee Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato (Aredia : mg in 1-2 ore o Zometa : 4 mg in minuti una volta al mese) Bifosfonati

46 Bloccanti degli aminoacidi eccitatori Ketamina: Questo farmaco, utilizzato soprattutto in anestesia, è tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano limpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi.

47 WHO If pain occurs, there should be prompt oral administration of drugs in the following order: nonopioids (aspirin and paracetamol); then, as necessary, mild opioids (codeine); then strong opioids such as morphine, until the patient is free of pain. To calm fears and anxiety, additional drugs – adjuvants – should be used. To maintain freedom from pain, drugs should be given by the clock, that is every 3-6 hours, rather than on demand. This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90% effective. Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective. (Last update: May 3, 2002)

48 Uso dei farmaci analgesici (WHO ladder) Uso dei farmaci analgesici (WHO ladder) Analgesici non oppioidi +/- Adiuvanti Oppioidi deboli +/- Non oppioidi +/- Adiuvanti Dolore persistente o aumentato Oppioidi forti +/- Non oppioidi +/- Adiuvanti Libertà dal dolore

49 Oppioidi Monoammine FANS Oppioidi Amminoacidi ParacetamoloCannabinoidi


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