La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi basilari La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi basilari La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore."— Transcript della presentazione:

1 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi basilari La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore Pindaro

2 AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Cellula Staminale Ematopoietica Cellula del sistema ematopoietico capace di: per dare origine ad altre CSE totipotenti (automantenimento) Proliferare per dare origine ad altre CSE totipotenti (automantenimento) per dare origine a cellule mature specializzate: Differenziare per dare origine a cellule mature specializzate: - eritrociti (Hb) - eritrociti (Hb) - leucociti - leucociti - piastrine - piastrine

3 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP

4 AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

5 AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Obbiettivo - Ricostituzione di una normale funzione ematopoietica alterata da: - Patologia a carico della cellula staminale emopoietica - Occupazione del tessuto osseo da parte di malattia neoplastica - Controllo della patologia: - Controllo della crescita neoplastica - Immunoterapia

6 AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità Somministrazione di una chemio-radioterapia mieloablativa avente lo scopo di: - Creare lo spazio midollare per lattecchimento del trapianto (++++Allo; + Auto) - determinare limmunosppressione necessaria per impedire il rigetto del trapianto (++++ Allo) - Eradicare il clone neoplastico (++ Allo; ++++ Auto) Infusione per via endovenosa delle CSE Assistenza e terapia di supporto nel periodo successivo al trapianto

7 Somministrazione di una chemio- radioterapia mieloablativa AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità Somministrazione di una combinazione di farmaci antiblastici + radioterapia alla massima dose tollerabile in funzione di una tossicità extramidollare Somministrazione di una combinazione di farmaci antiblastici + radioterapia alla massima dose tollerabile in funzione di una tossicità extramidollare

8 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Caratteristiche Effetto citocida indipendente dalla fase del ciclo cellulare Efficaci in maniera dimostrata nei confronti della patologia trattata Caratterizzati dalla esistenza di un rapporto diretto tra dose somministrata e effetto

9 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità Somministrati in associazione e a dosi tali da superare possibili meccanismi di resistenza cellulare Con caratteristiche di bersaglio diversi tra loro Caratterizzati da una scarsa tossicità extramidollare

10 Ciclo Cellulare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

11 Farmacoterapia AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Farmaci Ciclo-non specifici (Classe I) Farmaci Ciclo specifici Fase Specifici (Classe II) Fase non-specifici (Classe III)

12 Farmacoterapia AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Fase Specifici (Classe II) Antimetaboliti (Ara-C, MTX) Bleomicina Epipodofillotossine (VP16, VM26) Alcaloidi della Vinca rosea (Vcr, Vbl)

13 Farmacoterapia AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Fase non-Specifici (Classe III) Alchilanti, (Ciclo, Bus, L-PAM), Cisplatino Antibiotici (Act-d, Adr) Nitrosuree

14 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Modalità TBI - Acceleratore Lineare (LINAC) 800 cGy in unica somministrazione Per pazienti di peso >40 Kg e/o altezza >140 cm - Telecobaltoterapia (Co60) 1000 cGy in 3 dosi frazionate o 1200 cGy in 6 dosi iperfarzionate In tutti gli altri casi Ugualmente efficace sia dal punto di vista della immunosoppressione sia dal punto di vista della azione citocida.

15 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Modalità TBI Vantaggi - spiccata azione immunosoppressiva - killing cellulare anche nei così detti santuari (testicoli e SNC) - Crea spazio nelle cavità ossee contenenti il MO favorendo il ripopolamento da parte delle cellule delle cellule trapiantate - Non cross-resistenza con altri farmaci - E efficace a livello cellulare indipendentemente dal flusso ematico

16 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Modalità TBI TBI Svantaggi Svantaggi - Aumenta il rischio di VOD - Aumenta il rischio di cataratta - Aumenta il rischio di Polmonite Interstiziale - Aumenta il rischio di infertilità

17 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Modalità Altri farmaci immunosoppressori: - Busulfano alchilante radiomimetico usato in maniera alternativa alla TBI quando la somministrazione di questultima non è raccomandata (precedente irradiazione, eccesso di tossicità, mancata disponibilità di TBI) - Ciclofosfamide - Thiotepa - Fludarabina - Siero antilinfocitario

18 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Tipo di Donatore Autologo Allogenico

19 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Fonti di Cellule Staminali Ematopoietiche Midollo Osseo Sangue Periferico Sangue Placentare Fegato Fetale (sperimentale)

20 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Indicazioni LMA in I o II RC LLA in II RC dopo recidiva isolata extramidollare Linfomi maligni recidivati o resistenti Neuroblastoma IV stadio Sarcoma di Ewing ad alto rischio Altri tumori solidi in fase avanzata: tumori cerebrali rabdomiosarcoma tumore di Wilms tumore a cellule germinali Malattie autoimmuni gravemente invalidanti - Sclerodermia, AR, Sclerosi Multipla

21 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine Midollare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP - - In toto - Purgato (LAnL, LAL) - Farmaci Mafosfamide 4 HC Vcr + Prednisone - Selezionato (Tumori solidi) - Selezione immunomagnetica positiva (CD34+) negativa (GD2 in NBL)

22 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine Midollare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP - Raccolta - Agoaspirazioni multiple in anestesia generale a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3). - Raccogliere non meno di milioni di cellule nucleate/kg di peso corporeo - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere microaggregati e spicule ossee. - Trasferimento in laboratorio per la manipolazione.

23 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine Midollare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP - - Manipolazione in Laboratorio - Deeritrocizzazione - Deplasmazione - Purging - T-deplezione - Selezione positiva e/o negativa - Valutazione del contenuto in CD34+ - Prove di vitalità - Prove di clonogenicità - Criopreservazione

24 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine Midollare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP - - Criopreservazione - Deeritrocizzazione e concentrazione fino a 200 milioni /ml. - Risospensione in una soluzione di plasma omologo contenete il 10% di Dimetilsulfossido (DMSO crioprotettore). - Congelamento automatico a caduta controllata fino a –120°C. - Stoccaggio delle cellule a temperature di –190°C La permanenza in queste condizioni può durare fino ad almeno 10 anni

25 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine Midollare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Reinfusione - Le cellule vengono scongelate in bagnomaria a 37-38°C. - Una volta scongelate devono essere reinfuse entro 30 minuti per evitare eccesso di mortalità cellulare. - Prima dellinfusione il paziente deve essere premedicato con cortisone perché il DMSO può indurre manifestazioni allergiche. - Linfusione avviene mediante filtro per evitare il passaggio di clumps formatisi per attivazione delle DNAasi derivante dalle cellule rotte. - Durante linfusione è necessario monitorare attività cardiaca e respiratoria per scongiurare i rischi connessi con linfusione di DMSO soprattutto a dosi superiori ai 2 mg/kg.

26 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Aferesi di CSE da Sangue Periferico

27 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Vantaggi eliminazione del rischio anestesiologico riduzione del rischio di contaminazione neoplastica attecchimento rapido Svantaggi ipotetico rischio promuovente connesso ala somministrazione del G-CSF rischi trombotici legati alla procedura alla somministrazione del G-CSF

28 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità di Raccolta I Mediante procedura aferetica utilizzando separatori cellulari dopo: - Chemioterapia antiblastica: I farmaci più mobilizzanti sono la Ciclofosfamide e lEtoposide. Escludere gli antraciclinicici (Adriamicina) - Chemioterapia + Fattori di Crescita Emopoietici: Il G-CSf si è dimostrato il più efficace alla dose di 5-10 mcg/kg/di peso corporeo - Fattori di Crescita Emopoietici (allogenico e autologo) G-CSF alla dose di mcg/kg/di peso corporeo

29 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità di Raccolta II Le raccolte iniziano quando nel sangue periferico sono presenti almeno 20 cellule CD34+/mcl e ciò avviene mediamente dopo: giorni dallinizio della chemioterapia giorni dallinizio della somministrazione del G-CSF

30 Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Modalità di Raccolta III - - Al momento della raccolta il donatore deve avere almeno 30 di Hct (10 gr di Hb/dL) e Plt. - - Se il donatore pesa meno di 25 kg la procedura deve essere innescata da una unità di GRC isogruppo irradiati e filtrati. - Le raccolte procedono fino a quando non siano state raccolte una quantità di cellule CD34+ sufficienti ad effettuare il programma trapiantologico e cioè almeno: - 2,5 milioni/kg di peso corporeo per ogni procedura nellautologo

31 TRAPIANTO AUTOLOGO DI CSE NEI TUMORI SOLIDI DELLETA PEDIATRICA: REGISTRO AIEOP-TMO Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

32 Registro AIEOP TMO Numero di trapianti per anno CO AIEOPAprile 2002 AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

33 Caratteristiche dei pazienti Analisi Dicembre 01 Centri AIEOP18 Pts registrati905 Pts valutabili880 Trapianti registrati1183 II TMO249 III TMO46 IV TMO8 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

34 Regimi Ablativi ed Outcome NB Pts391 TRM2.8% (0.8) OS a 5 aa36.3% (2.9) Regimi Ablativi: VCR+L-Pam+TBI85 Bus+L-Pam49 EDX+L-Pam42 IFO+Carbo+VP % VP16+Thio+EDX28 Bus+Thio+L-Pam27 Mitox+L-Pam27 Bus+VP16+Thio25 Altro67 in 22 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

35 Regimi Ablativi ed Outcome T.SNC Pts179 TRM6.0% (1.3) OS a 5 aa30.6% (5.9) Regimi Ablativi: Thiotepa 55 VP16+Carbo40 75% Thiotepa+VP1634 VP16+Thiotepa+EDX11 Thiotepa+L-Pam2 Altro39 in 20 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

36 Regimi Ablativi ed Outcome S. Ewing Pts118 TRM0.9% (0.8) OS a 5 aa50.3% (5.4) Regimi Ablativi: Carbo+L-Pam 36 Bus+L-Pam30 75% Mitox+L-Pam12 Thiotepa+L-Pam11 Altro29 in 15 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

37 Regimi Ablativi ed Outcome RMS Pts64 TRM3.2% (2.2) OS a 5 aa28.6% (6.6) Regimi Ablativi: Thio+L-Pam 26 EDX+L-Pam12 60% Altro26 in 16 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

38 Regimi Ablativi ed Outcome Wilms Pts43 TRM4.9% (3.4) OS a 5 aa46.1% (8.4) Regimi Ablativi: VP16+Thio+EDX 12 28% Altro21 in 14 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

39 Regimi Ablativi ed Outcome Osteosarcoma Pts43 TRM2.4% (2.3) OS a 5 aa26.3% (8.6) Regimi Ablativi: VP16+Carbo 37 86% Altro6 in 6 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

40 Regimi Ablativi ed Outcome Tessuti Molli Pts33 TRM6.3% (4.3) OS a 5 aa34.4% (10.5) Regimi Ablativi: VP16+Thio+EDX 9 Thio+L-Pam5 54% EDX+L-Pam4 Altro15 in 12 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

41 Regimi Ablativi ed Outcome TcG Pts9 TRM0% OS a 5 aa44.4% (16.6) Regimi Ablativi: VP16+Carbo+EDX 3 VP16+Thio+EDX3 66% Altro3 in 3 RA Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

42 CO AIEOPAprile 2002 Registro AIEOP TMO Mortalità a 100 giorni per tipo di trapianto AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

43 Outcome AIEOP vs EBMT 5 yrs OS AIEOPEBMT NB T. SNC Sarcoma di Ewing Rabdomiosarcoma Tumore di Wilms Osteosarcoma26.3<20 Tessuti molli non RD T. Cellule Germinali Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

44 Istologia Registro BO V/M NB /20 T. SNC /5 Sarcoma di Ewing /15 Rabdomiosarcoma6416 6/10 Tumore di Wilms43 2 0/2 Osteosarcoma43 2 0/2 Tessuti molli non RD33 0 T. Cellule Germinali9 0 TOTALE /54 (11%) (44%) Trapianto Autologo di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

45 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

46 Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP

47 AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Donatore di Cellule Staminali Ematopoietiche - Singenico - Singenico - Allogenico - Allogenico - familiare - HLA identico - HLA mismatched per 1 o 2 Ag - HLA Aploidentico - non familiare

48 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Selezione del Donatore Tipizzazione tissutale Sistema degli Antigeni Leucocitari Umani (HLA) - Ag di I classe A, B, C - Ag di II classe DR, DQ e DP Ricerca Famiglia (3 settimane) Registri Internazionali Donatori Volontari (da 2 a 6 mesi) Banche di sangue placentare (da 4 a 6 settimane)

49 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Selezione del Donatore Valutazione Idoneità biologica (HLA) - Valutazione di HLA A, B (sierologia), DRB1 e DQB1 in molecolare se donatore familiare. - Valutazione di HLA A, B,DRB1 e DQB1 in molecolare se donatore non familiare. psico-fisica

50 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Donatore Allogenico di CSE: Compatibilità HLA Gemello monozigote (Singenico) Genotipicamente identico correlato Fenotipicamente identico correlato Identico non correlato Non identico correlato - mm per 1 o 2 Ag HLA - mm per 3 Ag HLA o aploidentico Non identico non correlato

51 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Midollo Osseo Allogenico - Raccolta - Agoaspirazioni multiple a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3) in anestesia generale. - Raccogliere non meno di milioni di cellule nucleate/kg di peso corporeo del ricevente. - Non oltrepassare il limite del 25% della volemia del donatore - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere microaggregati e spicule ossee.

52 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Midollo Osseo Allogenico - Manipolazione in Laboratorio Incompatibilità di gruppo AB0 maggiore: - Donatore A o B o AB vs Ricevente 0 - *Deeritrocizzazione - Donatore A vs Ricevente B - Donatore A vs Ricevente AB - Donatore B vs Ricevente A - Donatore B vs Ricevente AB - *Deeritrocizzazione e Deplasmazione *In tutti i casi la quantità di Hb reinfusa non deve superare 1 grammo/kg/peso corporeo.

53 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Midollo Osseo Allogenico - - Manipolazione in Laboratorio Incompatibilità di gruppo AB0 minore: - Donatore 0 vs Ricevente A o B o AB - Deplasmazione - T-deplezione (aploidentico) - Selezione positiva delle CD34+ (aploidentico) - Valutazione del contenuto in CD34+ - Prove di vitalità - Prove di clonogenicità

54 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Indicazioni al Trapianto Allogenico LLA in I*, II o successiva RC LMA in I o II RC Leucemia mieloide cronica Sindromi mielodisplastiche Anemia aplastica severa Emoglobinopatie ereditarie Immunodeficienze primitive (combinate, gravi, sindromiche) Disordini Lisosomiali (Mucopol. Sfingolip.) e non (Adrleuc) *Pazienti ad alto rischio di recidiva

55 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Sangue Placentare

56 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Trapianto di CSE da Sangue Placentare Vantaggi: Più rapida disponibilità del donatore Barriera immunologica immatura Minor incidenza di GVHD acuta e cronica Svantaggi: Ritardo nellattecchimento Ritardato recupero immunologico Ridotta disponibilità assoluta di progenitori CSE che ne condiziona limpiego nelladulto

57 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Modalità Somministrazione di una chemioradioterapia mieloablativa o regime di condizionamento avente lo scopo di: - Creare lo spazio midollare per lattecchimento del trapianto (++++Allo; + Auto) - determinare limmunosppressione necessaria per impedire il rigetto del trapianto (++++ Allo) - Eradicare il clone neoplastico (++ Allo; ++++ Auto) Infusione per via endovenosa delle CSE Assistenza e terapia di supporto nel periodo successivo al trapianto

58 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Terapia di supporto Supporto trasfusionale Supporto trasfusionale Supporto nutrizionale Supporto nutrizionale Profilassi delle infezioni Profilassi delle infezioni - Virali - Batteriche - Fungine - Protozoarie Antibioticoterapia Antibioticoterapia Fattori di crescita ematopoietici Fattori di crescita ematopoietici - G-CSF - GM-CSF - EPO

59 Registro AIEOP TMO Numero di trapianti per anno CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

60 Registro AIEOP TMO Numero di trapianti per centro CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

61 Registro AIEOP TMO TMO Allogenico Numero di trapianti per tipo di donatore CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

62 Registro AIEOP TMO TMO Allogenico Numero di trapianti per fonte di cellule staminali CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

63 Registro AIEOP TMO TMO Autologo Numero di trapianti per fonte di cellule staminali CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

64 Registro AIEOP TMO Numero di trapianti per patologia CO AIEOPAprile 2002 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

65 CO AIEOPAprile 2002 Registro AIEOP TMO Mortalità a 100 giorni per tipo di trapianto AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

66 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

67 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP

68 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

69 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

70 AIEOP-TMOAIEOP-TMO AIEOP-TMOAIEOP-TMO

71 Complicanze legate al Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Primum vivere deinde philosophari Primum vivere deinde philosophari

72 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Complicanze precoci Danni indotti dalla chemioterapia Complicanze infettive - Batteriche - Fungine - Virali - Protozoarie Malattia veno-occlusiva epatica aGVHD Rigetto Cistite emorragica Complicanze polmonari AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

73 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Danni indotti dalla chemioterapia Tossicità cardiaca: riduzione della contrattilità cardiaca e pericardite nel 25% dei pazienti che ricevono >1600 mg/mq di Ciclofosfamide. Tossicità polmonare: Dispnea, infiltrati polmonari, tosse e ipossia nel 15-20% dei pazienti che ricevono Busulfano e/o Ciclofosfamide. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

74 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Danni indotti dalla chemioterapia Tossicità gastrointestinale: Mucosite e diarrea nel 100% dei pazienti trapiantati. Farmaci maggiormente tossici sono la TBI, il Thiotepa e lEtoposide che essendo metabolizzato a livello delle ghiandole salivari viene rimesso in circolo più a lungo. Tossocità renale: TBI, Ciclofosfamide, Cisplatino, Ciclosporina A, Acyclovir, Amikacina, Amphotericina B sono tutti farmaci nefrotossici. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

75 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Malattia Veno-occlusiva Epatica DEFINIZIONE Conseguenza di un danno tossico, di varia eziologia, che più frequentemente succede alla somministrazione di chemioterapia ad alte dosi e infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe o allogeniche configurando una complicanza precoce, e spesso grave, del trapianto di CSE che riconosce una patogenesi: PRO-COAGULANTE E PRO-INFIAMMATORIA. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

76 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Eziopatogenesi I: Lepidemiologia, gli aspetti clinici, gli studi farmacologici indicano nel danno epatico, microvascolare e cellulare, a carico degli epatociti della zona 3 dellacino epatico il movente primario della VOD. Le lesioni iniziali sono rappresentate da occlusione concentrica delle venule epatiche centrolobulari, congestione dei sinusoidi, sofferenza e necrosi cellulare. Successivamente, se il danno non regredisce, si manifestano fibrosi con obliterazione concentrica del lume venulare con scomparsa parziale o completa dellendotelio e comparsa di depositi di fibrina, e piastrine AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

77 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Eziopatogenesi II: Gli epatociti della zona 3 possiedono la più grande concentrazione di citocromo P450 ed enzima glutatione-S- transferasi La via metabolica glutatione-dipendente consente la detossificazione dai radicali liberi dellossigeno che si formano dopo RxT o somministrazione di BUS, le riserve di glutatione vengono depletate, e si determina necrosi epatocitaria. Lelevata concentrazione epatocitaria di citocromo P450 consente la trasformazione della EDX nei suoi metaboliti tossici. La acroleina e la 4-HC sono sia responsabili di tossicità a carico delle cellule sinusoidali endoteliali, sia di necrosi epatocitaria mediata dalla deplezione di glutatione ridotto. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

78 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Fattori di rischio della VOD. Chemioterapia ad alte dosi con: Chemioterapia ad alte dosi con: TBI + Ciclofosfamide Busulfano + Ciclofosfamide BCNU + Cciclofosfamide + Etopos Tipo di trapianto (allogenico versus autologo) Tipo di trapianto (allogenico versus autologo) Secondo trapianto Secondo trapianto AST elevate al momento del trapianto AST elevate al momento del trapianto Pregressa malattia epatica recente Pregressa malattia epatica recente Karnofski performance score < 80% al momento del trapianto Karnofski performance score < 80% al momento del trapianto Disparità HLA donatore/ricevente ? Disparità HLA donatore/ricevente ? Tipo di donatore (unrelated versusu related) ? Tipo di donatore (unrelated versusu related) ? AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

79 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Criteri diagnostici clinici di VOD Criteri di Jones Criteri di Jones - Iperbilirubinemia > 2 mg/dL (34,2 mol/L) prima del 21° giorno post trapianto, associata ad almeno 2 dei seguenti segni: a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore destro delladdome b. Ascite d. Aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +21 post trapianto d. Aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +21 post trapianto AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

80 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Criteri diagnostici clinici di VOD Criteri di Mc Donald Criteri di Mc Donald - Iperbilirubinemia > 2 mg/dL (34,2 mol/L), associata a 1 dei seguenti segni: a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore destro delladdome b. Ascite o aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +28 post trapianto b. Ascite o aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +28 post trapianto AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

81 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Diagnosi differenziale della VOD GVHD GVHD Sepsi Sepsi Insufficienza cardiaca destra Insufficienza cardiaca destra Epatopatia Iatrogena: Epatopatia Iatrogena:Ciclosporina Nutrizione Parenterale Totale Uso di alcuni antibatterici o antifungini Metotrexate. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

82 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Lincidenza della VOD desunta dalle varie casistiche pubblicate è estremamente variabile, con valori percentuali che vanno dall1 al 54%. In una certa percentuale di casi la VOD può essere lieve, autolimitantesi e guarire senza richiedere alcun trattamento specifico. In una più alta percentuale di pazienti, affetti da VOD di grado moderato, sono invece necessari interventi sintomatici e di supporto, volti ad attenuare il dolore dellepatomegalia e a limitare lascite. Infine vengono definite VOD di grado severo, quelle forme che a dispetto di trattamenti di supporto aggressivi, portano rapidamente allinteressamento di altri organi (rene, polmoni, cuore) che sfociano in una sindrome da multi organ failure, caratterizzata da elevata letalità. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

83 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Prevenzione della VOD Eparina Eparina somministrata in infusione continua alla dose di 100 U/kg/die In somma lefficacia delleparina, sia a basse dosi, sia a basso peso molecolare, nella prevenzione della VOD rimane ampiamente dibattuta Ursodiol (Acido Ursodesossicolico) Ursodiol (Acido Ursodesossicolico) In definitiva non solo è poco chiaro il meccanismo dazione che dovrebbe fare dellursodiol un agente in grado di prevenire la VOD, ma è estremamente dubbia la sua efficacia. Prostaglandina E1 (PGE1) Prostaglandina E1 (PGE1) Glutatione ridotto e suoi precursori Glutatione ridotto e suoi precursori L-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteina, L-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteina, AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

84 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Terapia medica della VOD Attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante umano (rh-tPA) + eparina Attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante umano (rh-tPA) + eparina In definitiva, pur avendo ottenuto qualche risultato, la maggior parte degli Autori ritiene che la somministrazione di rh-tPA risulti eccessivamente rischiosa, al punto da annullarne i benefici. Antitrombina III e proteina C Antitrombina III e proteina C Almeno quando sommininistrati in maniera isolata ed al di fuori di una strategia di terapia di supporto, non hanno fornito prove esaustive della loro efficacia e non hanno avuto successo Defibrotide Defibrotide AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

85 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Terapia medica della VOD Defibrotide farmaco provvisto di attività anti ischemica, senza importanti effetti anticoagulanti, in grado di proteggere il fegato e le cellule endoteliali, senza compromettere gli effetti della terapia citotossica. farmaco provvisto di attività anti ischemica, antinfiammatoria, antitrombotica, trombolitica senza importanti effetti anticoagulanti, in grado di proteggere il fegato e le cellule endoteliali, senza compromettere gli effetti della terapia citotossica. Lestrema maneggevolezza e tollerabilità, nonché lassenza di effetti anticoagulanti sistemici significativi, suggeriscono che il Defibrotide possa essere il farmaco di scelta nella terapia della VOD anche nella sua forma più grave. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

86 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Terapia non farmacologica della VOD - Shunt porto-sistemico intraepatico e transgiugulare (TIPS). Questa procedura potrebbe essere considerata come una terapia ponte in attesa del trapianto di fegato. - Trapianto di fegato La procedura potrebbe essere considerata come un tentativo estremo nei casi più gravi, con insufficienza epatica, assolutamente non responsivi alla terapia farmacologica. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

87 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Cistite Emorragica Epidemiologia: Infiammazione a carico dellurotelio vescicale Compare tra 48 ore e 3 mesi dal trapianto con unincidenza compresa tra il 7e il 10% maggiore per le forme allogeniche. Eziologia: Danno da ACROLEINA metabolita tossico della Ciclofosfamide. Fattori di rischio: GVHD acuta, Busulfano, Infezioni virali da Adenovirus e Papovavirus. Diagnosi: Disuria, Stranguria, Pollachiuria, Ematuria, Globo vescicale da ostruzione. Terapia: Profilassi con MESNA, Iperidratazione e Diuresi forzata. Terapia di supporto, Terapia Iperbarica AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

88 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Complicanze polmonari Polmoniti batteriche Polmoniti micotiche Polmonite interstiziale Pneumocistosi polmonare Edema polmonare Embolia polmonare Emorragia polmonare Malattia veno-occlusiva polmonare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

89 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Malattia Veno-occlusiva Polmonare Eziopatogenesi: Ostruzione non trombotica delle venule polmonari causata dalla proliferazione fibrosa della parete vascolare Incidenza: rara ma caratterizzata da elevatissima mortalità Clinica: Comparsa entro i 3-4 mesi dal trapianto con Tachipnea, Dispnea, Ipossia in assenza di reperti auscultatori e radiografici peculiari Diagnosi Differenziale: PI, Shock settico, GVHD acuta o Cronica Terapia: Cortisone ad alte dosi, Supporto, rh-tPA, Defibrotide AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

90 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Definizione: Malattia da trapianto verso lospite determinata dalla reazione dei T-linfociti del donatore che non riconoscono come propri gli antigeni maggiori e minori dellHLA del ricevente. AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

91 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Fisiopatologia: - Il danno tissutale prodotto dal regime di condizionamento porta alla produzione di citochine come TNF-a e IL-1 - I linfociti T del donatore vengono attivati dal non riconoscimento come propri, di Ag HLA - Danno a carico dei tessuti del ricevente prodotto sia da una azione cellulare diretta, sia da citochine che inducono apoptosi o morte cellulare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

92 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Incidenza % assoluto con un - 40% delle forme II-IV grado Fattori di rischio - Grado di disparità HLA - Donatore F in ricevente M - Età del donatore - Alloimmunizzazione del donatore (trasfusioni- gravidanze) - Età del ricevente - TBI - Sieropositività CMV - Fonte di CSE AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

93 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Stadio Cute Fegato Intestino/diarrea 0 no rash Bilir.<2mg <500 ml/die + rash 500 ml/die ++ rash 25-50% Bilir. 3-6 mg >1000 ml/die +++ rash 100% Bilir mg >1500 ml/die ++++ Der. Boll. Bilir.>15 mg Dolore e Ileo Grado Cute Fegato Intestino/diarrea I + a II + a III ++ a a a +++ IV ++ a a a ++++ AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

94 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP GVHD acuta PM 11/2002 fALLO NMT for NB

95 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Sintomi: Febbre, Riduzione del performance Status, Calo Ponderale Diagnosi: Biopsia Cutanea, Intestinale ed Epatica Profilassi: - CSA - CSA+MTX - PDN - FK 506 (tacrolimus, Prograf) - MMF (Mofetil Micofenolato) - Deplezione dei T linfociti - Regimi non mieloablativi AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

96 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD Acuta Terapia: - CSA+PDN Dopo 3-5 giorni di inefficacia - ATG oppure - OKT3 o anti CD25 oppure - FK 506 oppure - MMF oppure - -Fotoferesi extracorporea (psoralene) Terapia di supporto: - NPT, Controllo del dolore, Profilassi delle infezioni AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

97 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Rigetto e Perdita del Trapianto Definizione: - Mancato attecchimento delle cellule del donatore Fattori di Rischio: - Disparità HLA - T- deplezione - Bassa carica cellulare Profilassi: - Tanto maggiore è il carico cellulare infuso tanto minore è il rischio di rigetto AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

98 Morti Tossiche Trapianti Bologna271 Pazienti23031 (13.5%) Autologo16511 (6.6%) Allogenico10620 (18.9%) Sibling625 MUD338 Cordone63 Aploidentico54 AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Tossicità

99 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Criteri per la dimissione © © Capacità di assumere alimenti solidi e liquidi © Non necessità di idratazione endovenosa © Nausea e vomito sotto controllo con terapia orale © Diarrea sotto controllo © Non febbre e/o terapia antibiotica endovenosa © Crasi ematica in miglioramento (Hb e Plt) © Capacità di assumere medicinali per bocca © Idoneità dellambiente familiare AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

100 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Suggerimenti per evitare le infezioni © © Fare un bagno o una doccia una volta al giorno © Tenere la casa (ambiente) pulita il più possibile © Lavarsi le mani spesso © Mantenere una buona igene orale © Evitare i luoghi affollati © Evitare contatti ravvicinati con persone infette © Evitare contatti con persone appena vaccinate © Evitare vaccinazioni per almeno un anno © Chiamare il Pediatra al primo segno di infezione AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

101 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Suggerimenti per evitare le emorragie © © Evitare i giochi che possono procurare lesioni © Usare spazzolini da denti a seta mordida © Non soffiare vigorosamente il naso © Evitare la stitichezza © Non somministrare medicinali che interferiscano con la coagulazione © Riferire ai medici immediatamente ogni eventuale segno di emorragia AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

102 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Complicanze Tardive EndocrinologicheOculari Della Cute Delle Mucose OsseeDentarie PolmonariRenali CardiacheNeurologiche cGVHD SNM AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

103 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Complicanze Endocrinologiche © Rallentamento od arresto della crescita © Deficit di produzione di GH © Ipotiroidismo compensato o conclamato © Ipertiroidismo e tiroiditi © Pubertà ritardata o precoce © Ipogonadismo © Alterazioni della funzione gonadica azoospermia amenorrea secondaria © Alterazioni funzionalità surrenalica AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

104 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Alterazioni dellaccrescimento nei soggetti sottoposti a TBI Incidenza:80-90% vs 40-50% no TBI Latenza:1-2 anni ridotta velocità di crescita (n.s.) e diminuita produzione di GH (n.s.) 3 anni velocità di crescita e diminuita produzione di GH Fattori influenti:Dose e Dose Rate della TBI EtàPatologia AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

105 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Ipotiroidismo Incidenza:Compensato 30% Conclamato 15% Latenza:Compensato 1-5 anni Conclamato 5-10 anni Fattori influenti:Dose e Dose Rate della TBI AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

106 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche GVHD cronica Stadiazione Stadiazione limitata: lesioni cutanee localiz. e/o alteraz. funz. epatica limitata: lesioni cutanee localiz. e/o alteraz. funz. epatica estesa: lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz. epatica e estesa: lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz. epatica e epatite cronica epatite cronica interessamento oculare interessamento oculare interessamento ghiandole salivari interessamento ghiandole salivari interessamento delle mucose interessamento delle mucose interessamento di altri organi bersaglio interessamento di altri organi bersaglio AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

107 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Alterazioni cardio-vascolari Forme cliniche:Insufficienza cardiaca congestizia Aritmie Morte improvvisa Latenza:6-7 anni Fattori influenti:Dose e Dose Rate della TBI Dose antraciclinici AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

108 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Alterazioni polmonari Forme cliniche:Sindromi restrittive ( Alveoliti iatrogene, Pneumotorace, Spondilite anchilosante, Sclerodermia) Sindromi ostruttive (Bronchiolite, Edema, Enfisema) Latenza:3-24 mesi Fattori influenti:Dose e Dose Rate della TBI Busulfano e BCNU cGVHD AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

109 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Seconda Neoplasia Maligna Forme cliniche:Tumori del SNC Leucemie e Linfomi Altre Neoplasie Latenza:5-20 anni Fattori influenti:Patologia di base Terapia radiante AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

110 Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Strategia vaccinale post-trapianto © Determinazione del titolo anticorpale Titolo Basso Titolo Basso Titolo Normale Titolo Normale Valutazione dello stato immunologico Valutazione dello stato immunologico © Terapia immunosoppressiva attuale cGVHD cGVHD Evitare vaccini vivi anche nei conviventi Evitare vaccini vivi anche nei conviventi AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP

111 l l Superamento barriera HLA - - Trapianto da donatore non familiare - - Trapianto aploidentico T-depletato - - Infusione dei linfociti del donatore dopo recidiva - Trapianto non mieloablativo l l Manipolazione ex-vivo delle CSE - Espansione ex-vivo - Immunoterapia cellulare della LPD-EBV indotta - Gene transfer - Immunoterapia con cellule dendritiche - Immunoterapia con cellule NK AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP AIEOP-FONOPAIEOP-FONOP Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Nuove Prospettive


Scaricare ppt "Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi basilari La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore."

Presentazioni simili


Annunci Google