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Le Glicogenosi Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e muscolo!) Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale:

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Presentazione sul tema: "Le Glicogenosi Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e muscolo!) Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale:"— Transcript della presentazione:

1 Le Glicogenosi Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e muscolo!) Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale: mantengono bassa osmolarità nel citosol AmilosoPolimero lineare di glucoso (1 4) Amilopectina Polimero ramificato di glucoso (1 4) e (1 6) Cellulosa Polimero lineare di glucoso (1 4) GlicogenoPolimero ramificato di glucoso: + ramif. dellamilopectina (1 ramif. ogni 8-12 residui) (1 4) e (1 6)

2 Fegato: glicogeno tot. ~600 kcal Densità > muscolo Muscolo: glicogeno tot. ~1200 kcal Glicogeno molto idratato: 1g lega 2 g dacqua! Trigliceridi tot. ~ kcal (anidri!) Gli enzimi che sintetizzano e demoliscono il glicogeno sono associati ai granuli

3 Glicogeno-lisi Avviene a partire dalle estremità non riducenti. Glicogeno n + P i Glicogeno n-1 + glucoso 1-P glicogeno fosforilasi (fosforil-transferasi) tanto! poco! P i /G1P 100 G1P G6P fosfoglucomutasi G6P entra nel reticolo endoplasmatico (traslocasi) e viene defosforilato (solo nel fegato!) G6P + H 2 O glucoso + P i glucoso 6-fosfato fosfatasi (inducibile) Glucoso rientra nel citosol attraverso trasportatore ad alta capacità ed esce nel sangue. La glicogeno fosforilasi agisce fino a 4 residui da una ramificazione. Poi interviene enzima de-ramificante: bifunzionale transferasi (su ultimi 3 residui) idrolasi su legame (1 6)

4 Glicogeno-sintesi Glicogeno n + UDP-glucoso Glicogeno n+1 + UDP glicogeno sintasi (glucosil transferasi) Glucosio-1-P + UTP UDP-glucoso + PP i UDP-glucoso pirofosforilasi reazione resa irreversibile dallidrolisi del PP i a 2P i Enzima ramificante Trasferisce ultimi 7 residui da una catena su unaltra catena, in posizione (1 6), a distanza di almeno 4 residui da unaltra ramificazione È una transferasi Aumenta i punti di attacco sulla molecola del glicogeno per enzimi che lo sintetizzano e demoliscono velocità turnover glicogeno Glicogenina Proteina di 37 kDa, funziona da primer x la sintesi del glicogeno (-OH di Tyr) Catalizza autoglicosilazione di 8 residui (da UDP-G), poi subentra la glicogeno sintasi

5 Regolazione del ciclo del glicogeno (sintesi-demolizione) Glicogeno fosforilasi Glicogeno sintasi AllostericaCovalenteAllostericaCovalente MuscoloAMPADRENALINAG6PADRENALINA FegatoGLUCOSOGLUCAGONEINSULINAG6PGLUCAGONEINSULINA Solo nel fegato la [glucoso] intracellulare rispecchia la [glucoso] sangue perché il fegato ha un trasportatore del glucoso ad alta capacità e insulino- indipendente (Glut-2)

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7 Le glicogenosi malattie congenite causate da difetti del metabolismo del glicogeno 8 forme (epatiche e muscolari) carattere autosomico recessivo incidenza complessiva 1: nati vivi tipi I-II-III-IX + frequenti

8 GlicogenosiDeficitOrgani colpitiSintomi I Von Gierke Glucosio 6-fosfato fosfatasi (Ia) Trasportatore del G6P (Ib) 1: nati fegato Esordio clinico 3-4 mesi. Epatomegalia Accrescimento Ipoglicemia (convulsioni, coma) chetosi a digiuno Iperuricemia, iperlipidemia. Adenomi epatici 2 a -3 a decade II Pompe 1-4 glucosidasi lisosomiale muscolo (cuore) Esordio nel lattante. Cardiomegalia, ipotonia muscol. Morte prima dei 2 anni x insuff. cardiorespiratoria Anche forme lievi con debolezza muscol. nelladulto III Cori Enzima de- ramificante (amilo 1-6 glucosidasi) 1: nati muscolo fegato Simile al tipo I, meno grave, con miopatia. Ipoglicemia a digiuno. Iperglicemia dopo pasto, risposta al glucagone IV Andersen Enzima ramificante Molto rara fegato Esordio 1-2 mesi. Epatomegalia, Accrescimento Morte prima dei 2 anni per insufficienza epatica da cirrosi.

9 GlicogenosiDeficitOrgani colpitiSintomi V McArdle Fosforilasi muscolo Diagnosi su giovani adulti (20-30 aa.). Intolleranza muscolare allo sforzo: crampi e mioglobinuria (da rabdomiolisi) VI Hers Fosforilasi cinasi (VI A) 80% Fosforilasi (VI B) 20% fegato Evoluzione clinica molto sfumata (simile tipo I) VII Tarui Fosfofruttocinasi Molto raramuscolo Simile al tipo IV IXFosforilasi cinasifegato Epatomegalia e ritardo della crescita. Decorso benigno. 0Glicogeno sintasi Molto rara fegato Ipoglicemia, chetonemia convulsioni. No epatomegalia no iperlipidemia Iper-glicemia e –lattacidemia dopo i pasti

10 GlicogenosiDiagnosiTerapia Tipo 0 dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica; difetto genetico su cr. 12 trattamento dietetico (pasti frequenti; integrazione orale di amido crudo) Tipo I anche prenatale; analisi della mutazione genica su biopsia epatica (G6P fosfatasi, cr. 17; trasportatore, cr. 11) trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino naso- gastrico, integrazione orale di amido crudo); trapianto di fegato; allopurinolo per ridurre iperuricemia Tipo II anche prenatale; diverse mutazioni (cr. 17) responsabili delleterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su fibroblasti o biopsie muscolari trattamento sintomatico; tentativi di terapia sostitutiva mediante enzima ricombinante Tipo III anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica o su fibroblasti (cr. 1) trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino nasogastrico, integrazione orale di amido crudo serale)

11 Tipo IV anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico e glicogeno anormale su biopsia epatica Mantenimento normo-glicemia; trapianto di fegato Tipo V diverse mutazioni (cr. 11), responsabili delleterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia muscolare allenamento fisico controllato (x potenziare capacità ossidativa mitocondriale muscolare), dieta iperglucidica programmata in base allesercizio fisico Tipo VI deficit enzimatico su biopsia epatica (mutazione subunità regolatoria enzima) Tipo VII deficit enzimatico su biopsia muscolare (diverse mutazioni, cr.1)

12 GLUT 1 e 3presenti in tutti i tipi cell K m 1 mM ([glucoso] nel sangue 4-8 mM) trasportano continuamente glucoso GLUT 2solo fegato e pancreas endocrino K m mM trasporto proporzionale a [glucoso] ematico GLUT 4muscolo e tessuto adiposo insulina n° trasportatori K m 5 mM La famiglia dei trasportatori del glucoso 5 tipi: GLUT 1 5 Differiscono x K m e distribuzione tessutale Trasporto PASSIVO per modifica conformazionale 12 eliche transmembrana 50 kDa

13 GLUT 5epitelio intestinale (polo vascolare)

14 CFTR = Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator


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