IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI

Presentazione sul tema: "IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI"— Transcript della presentazione:

1 IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI
Il ruolo dei Calcioantagoonisti nella terapia antipertensiva. Filippo Maria Sarullo Dipartimento di Cardiologia Ospedale Buccheri La Ferla FBF Palermo Bagheria,

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3 IPERTENSIONE ARTERIOSA:
DEFINIZIONE Condizione caratterizzata da aumento stabile della pressione arteriosa nei soli valori massimi (sistolici), nei soli valori minimi (diastolici) o di entrambi con aumentato rischio cardiovascolare.

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5 IPERTENSIONE ARTERIOSA
(condizione di aumentato rischio cardiovascolare) Complicanze cliniche Malattia cerebrovascolare: ictus ischemico; emorragia cerebrale; encefalopatia ipertensiva Cardiopatia ischemica: infarto miocardico; angina pectoris. Scompenso cardiaco. Nefropatia ipertensiva fino all’uremia Retinopatia ipertensiva fino alla cecità Vasculopatie: aneurismi disseccanti e non; arteriopatia obliterante periferica

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8 Una prolungata differenza della PAD di + 5, + 7
Una prolungata differenza della PAD di + 5, + 7.5, e + 10 mm Hg è risultata associata ad un determinato aumento di rischio cardiovascolare MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. The Lancet Mar 31;335(8692): MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet Mar 31;335(8692): The associations of diastolic blood pressure (DBP) with stroke and with coronary heart disease (CHD) were investigated in nine major prospective observational studies: total 420,000 individuals, 843 strokes, and 4856 CHD events, 6-25 (mean 10) years of follow-up. The combined results demonstrate positive, continuous, and apparently independent associations, with no significant heterogeneity of effect among different studies. Within the range of DBP studied (about mm Hg), there was no evidence of any "threshold" below which lower levels of DBP were not associated with lower risks of stroke and of CHD. Previous analyses have described the uncorrected associations of DBP measured just at "baseline" with subsequent disease rates. But, because of the diluting effects of random fluctuations in DBP, these substantially underestimate the true associations of the usual DBP (ie, an individual's long-term average DBP) with disease. After correction for this "regression dilution" bias, prolonged differences in usual DBP of 5, 7.5, and 10 mm Hg were respectively associated with at least 34%, 46%, and 56% less stroke and at least 21%, 29%, and 37% less CHD. These associations are about 60% greater than in previous uncorrected analyses. (This regression dilution bias is quite general, so analogous corrections to the relations of cholesterol to CHD or of various other risk factors to CHD or to other diseases would likewise increase their estimated strengths.) The DBP results suggest that for the large majority of individuals, whether conventionally "hypertensive" or "normotensive", a lower blood pressure should eventually confer a lower risk of vascular disease.

9 Prospective Studies Collaboration
Meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di persone. The Lancet 2002; 360:

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12 TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE
Il beneficio atteso

13 2003 ESH-ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

14 Che beneficio si ottiene trattando soggetti affetti da ipertensione arteriosa essenziale con farmacoterapia anti-ipertensiva? W Elliot, Fifteenth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17/21, 2005 – Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2) Abs. N9B.2, p. S273

15 TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE
Controllo non farmacologico della pressione Modificazione della dieta Aumento del potassio Restrizione di sodio Riduzione di peso Alcool Restrizione di sodio Vi sono schiaccianti evidenze nell’animale e buone prove indirette nell’uomo che un alto introito di sodio costituisce importante fattore patogenetico dell’ipertensione essenziale. Aumento del potassio L’ aumento del consumo di potassio rende più facile l’aderenza del paziente alla restrizione di sodio. È controindicato nei pazienti ipertesi con insufficienza renale. Riduzione di peso Da studi epidemiologici non vi è alcun dubbio che esiste stretta relazione tra pressione arteriosa e indice di massa corporea. I pazienti obesi con alta pressione arteriosa hanno riduzione di pressione quando riducono il peso. Alcool Numerosi studi hanno evidenziato che quando etilisti o forti bevitori smettono di bere, la loro pressione si riduce rapidamente. Caffeina Qualche autore ritiene che bere caffè potrebbe causare elevazione acuta della pressione arteriosa. Non vi è comunque evidenza epidemiologica che mostri alcuna relazione tra consumo di caffeina e pressione arteriosa. Esercizio fisico Uno studio completato negli ultimi tempi ha dimostrato chiara riduzione della pressione arteriosa a seguito di regolare e moderato esercizio fisico, motivo per cui bisogna incoraggiare i pazienti a svolgere esercizio fisico, senza però ignorare determinati avvertimenti: sforzi violenti ed improvvisi possono essere dannosi, e gli esercizi dovrebbero essere sempre di tipo dinamico (nuoto, bicicletta, etc. incrementano la pressione sistolica e decrementano la diastolica) e non di tipo isometrico (la ginnastica isometrica incrementa sia pressione sistolica che diastolica). Fumo Esercizio fisico

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17 TERAPIA DELL’ IPERTENSIONE
Controllo non farmacologico della pressione Modificazione della dieta Aumento del potassio … ma se l’approccio non farmacologico, non basta… si dovrà intervenire con la farmacoterapia Restrizione di sodio Riduzione di peso Alcool Restrizione di sodio Vi sono schiaccianti evidenze nell’animale e buone prove indirette nell’uomo che un alto introito di sodio costituisce importante fattore patogenetico dell’ipertensione essenziale. Aumento del potassio L’ aumento del consumo di potassio rende più facile l’aderenza del paziente alla restrizione di sodio. È controindicato nei pazienti ipertesi con insufficienza renale. Riduzione di peso Da studi epidemiologici non vi è alcun dubbio che esiste stretta relazione tra pressione arteriosa e indice di massa corporea. I pazienti obesi con alta pressione arteriosa hanno riduzione di pressione quando riducono il peso. Alcool Numerosi studi hanno evidenziato che quando etilisti o forti bevitori smettono di bere, la loro pressione si riduce rapidamente. Caffeina Qualche autore ritiene che bere caffè potrebbe causare elevazione acuta della pressione arteriosa. Non vi è comunque evidenza epidemiologica che mostri alcuna relazione tra consumo di caffeina e pressione arteriosa. Esercizio fisico Uno studio completato negli ultimi tempi ha dimostrato chiara riduzione della pressione arteriosa a seguito di regolare e moderato esercizio fisico, motivo per cui bisogna incoraggiare i pazienti a svolgere esercizio fisico, senza però ignorare determinati avvertimenti: sforzi violenti ed improvvisi possono essere dannosi, e gli esercizi dovrebbero essere sempre di tipo dinamico (nuoto, bicicletta, etc. incrementano la pressione sistolica e decrementano la diastolica) e non di tipo isometrico (la ginnastica isometrica incrementa sia pressione sistolica che diastolica). Fumo Esercizio fisico

18 (31) (30) 1 20 61 soggetti ipertesi NO di eventi cardiovascolari,
Hamilton M, Thompson EM, Wisniewski TK. The role of blood-pressure control in preventing complications of hypertension. Lancet Feb 1;41:235-8 61 soggetti ipertesi (239.3/135.7 mmHg) (218.8/128.5 mmHg) Controllo (31) (30) Farmaci (ganglioplegici, tiazidici, alfa-metildopa) 16 5 NO di eventi cardiovascolari, in funzione dell’allocazione… …e della risposta alla terapia 1 20 Il primo trial clinico controllato che indaga sulla validità della farmacoterapia nell’ambito della ipertensione essenziale non maligna

19 Una prolungata differenza della PAD di +5, +7
Una prolungata differenza della PAD di +5, +7.5, e +10 mm Hg è risultata associata ad un determinato aumento di rischio cardiovascolare MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. The Lancet Mar 31;335(8692): MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet Mar 31;335(8692): The associations of diastolic blood pressure (DBP) with stroke and with coronary heart disease (CHD) were investigated in nine major prospective observational studies: total 420,000 individuals, 843 strokes, and 4856 CHD events, 6-25 (mean 10) years of follow-up. The combined results demonstrate positive, continuous, and apparently independent associations, with no significant heterogeneity of effect among different studies. Within the range of DBP studied (about mm Hg), there was no evidence of any "threshold" below which lower levels of DBP were not associated with lower risks of stroke and of CHD. Previous analyses have described the uncorrected associations of DBP measured just at "baseline" with subsequent disease rates. But, because of the diluting effects of random fluctuations in DBP, these substantially underestimate the true associations of the usual DBP (ie, an individual's long-term average DBP) with disease. After correction for this "regression dilution" bias, prolonged differences in usual DBP of 5, 7.5, and 10 mm Hg were respectively associated with at least 34%, 46%, and 56% less stroke and at least 21%, 29%, and 37% less CHD. These associations are about 60% greater than in previous uncorrected analyses. (This regression dilution bias is quite general, so analogous corrections to the relations of cholesterol to CHD or of various other risk factors to CHD or to other diseases would likewise increase their estimated strengths.) The DBP results suggest that for the large majority of individuals, whether conventionally "hypertensive" or "normotensive", a lower blood pressure should eventually confer a lower risk of vascular disease.

20 Una prolungata differenza della PAD di 5-6 mm Hg ottenuta farmacologicamente è risultata associata ad una precisa riduzione di rischio cardiovascolare Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. The Lancet Apr 7;335(8693): Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet Apr 7;335(8693): There are 14 unconfounded randomised trials of antihypertensive drugs (chiefly diuretics or beta-blockers): total 37,000 individuals, mean treatment duration 5 years, mean diastolic blood pressure (DBP) difference 5-6 mm Hg. In prospective observational studies, a long- term difference of 5-6 mm Hg in usual DBP is associated with about 35-40% less stroke and % less coronary heart disease (CHD). For those dying in the trials, the DBP difference had persisted only 2-3 years, yet an overview showed that vascular mortality was significantly reduced (2p less than ); non-vascular mortality appeared unchanged. Stroke was reduced by 42% SD 6 (95% confidence interval 35-50%; 289 vs 484 events, 2p less than ), suggesting that virtually all the epidemiologically expected stroke reduction appears rapidly. CHD was reduced by 14% SD 5 (95% CI 4-22%; 671 vs events, 2p less than 0.01), suggesting that just over half the epidemiologically expected CHD reduction appears rapidly. Although this significant CHD reduction could well be worthwhile, its size remains indefinite for most circumstances (though beta-blockers after myocardial infarction are of substantial benefit). At present, therefore, a sufficiently high risk of stroke (perhaps because of age, blood pressure, or, in particular, history of cerebrovascular disease) may be the clearest indication for antihypertensive treatment.

21 RICAPITOLANDO SULLA EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA...
Nei pazienti ipertesi ridurre mediamente la PAD di 5-6 mmHg si associa ad una riduzione del rischio di ictus cerebrale e di cardiopatia ischemica pari rispettivamente al 42% ed al 14% (Collins et al, The Lancet 1990)

22 Fino a quale valore di PA c’è un rischio cardiovascolare extra?
E' importante rendersi conto che il valore ottimale di pressione arteriosa, al di sopra del quale vi è un rischio aumentato di eventi cardiovascolari, è 115/75 mmHg e non 140/90 mmHg, valore che ha rappresentato la linea di demarcazione convenzionale tra pressione arteriosa "normale" e ipertensione arteriosa Hurst, Il Cuore, Arterie e vene, 9° Edizione – pag. 882 Prospective Studies Collaboration – meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di persone. The Lancet 2002; 360:

23 Relazione fra differenze di pressione arteriosa sistolica e rischio relativo di eventi vascolari maggiori e morte. I cerchi sono tracciati in corrispondenza del punto stimato relativo all’effetto sul rischio relativo per ogni tipo di evento in funzione della differenza di pressione media del follow-up nel primo gruppo elencato di trattamento rispetto al secondo gruppo elencato. Le linee verticali corrispondono agli intervalli di confidenza al 95%. CHD= coronary heart disease, coronaropatia . CVD= cardiovascular event, evento cardiovascolare CV death=cardiovascular death, decesso per cause cardiovascolari ARB = angiotensin-receptor blocker, sartani CCB =  calcium channel blocker, calcio-antagonisti A) CCB versus placebo B) ACE-inibitori versus placebo C) abbassamento della pressione più intenso versus meno intenso D) ARB versus placebo E) ACE-inibitori versus CCB F) CCB versus diuretici o β bloccanti G) ACE-inibitori versus diuretici e β bloccanti Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet Nov 8;362(9395):

24 ACE- inibitori e calcio-antagonisti comparati con placebo e confronto fra più o meno intensivi regimi anti-ipertensivi Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet Nov 8;362(9395):

25 Diuretici ACE inibitori Calcio-antagonisti Bloccanti AT1
La FARMACOTERAPIA DELL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si avvale di sei classi farmacologiche Diuretici ACE inibitori Calcio-antagonisti Bloccanti AT1   Alfa-bloccanti Beta-bloccanti

26 Diuretici ACE inibitori Calcio-antagonisti Bloccanti AT1
La FARMACOTERAPIA DELL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si avvale di sei classi farmacologiche Diuretici ACE inibitori Calcio-antagonisti Bloccanti AT1   Alfa-bloccanti Beta-bloccanti

27 muscolo liscio o striato, di ioni Ca++ nel citoplasma
I CANALI DEL CALCIO La contrazione muscolare, sia essa di muscolo liscio o striato, non può verificarsi senza la presenza di ioni Ca++ nel citoplasma delle fibrocellule muscolari

28 Il calcio-ione è il “grilletto” che fa scattare il sistema actino-miosinico
++ Ca sarcomero miosina actina

29 sarcoplasmatico Reticolo Membrana cellulare Nucleo Canali del calcio

30 si possono classificare in:
I CANALI DEL CALCIO I canali del calcio si possono classificare in: VOC (Voltage Operated Channel) ROC (Receptor Operated Channel)

31 L N, P, Q: I CANALI DEL CALCIO T sono presenti in particolare sulla
(lenti): membrana delle fibrocellule muscolari lisce vasali e cardiache. T (transitori): meno noti; si attivano in modo rapido e sembrano caratteristici livello, tra l’altro, di rene e cuore N, P, Q: caratteristici delle cellule nervose

32 g b d a V Ca ++ + D N 1 2 Tutti i canali del calcio sono comunque costituiti da complessi proteici, inseriti nello spessore delle membrane cellulari o di organelli intracellulari. Anche se le conoscenze in proposito non sono ancora complete, pare che tutti i canali del calcio possiedano siti di legame specifici per sostanze sia calcioagoniste (promotrici del flusso transmembrana di ioni Ca++), sia calcioantagoniste. Per le sostanze calcioantagoniste, sono stati identificati siti di legame, che interferiscono ognuno con una specifica classe di sostanze

33 Abernethy D. R., Schwartz J. B Drug Therapy: Calcium-Antagonist Drugs
N Engl J Med 1999; 341: , Nov 4, 1999 The four repetitive motifs (I, II, III, and IV) each consist of six putative transmembrane segments. Both the N terminal and the C terminal point to the cytoplasm. Gold rings separate the segments encoded by numbered exons. The transmembrane segments encoded by alternative exons 8 or 8A, 21 or 22, and 31 or 32 are shown. Sequences encoded by invariant exons 7, 33, and 45, which are subject to constitutive splicing, are blue. Exons 40, 41, and 42 are subject to alternative splicing. Putative sites of glycosylation and of phosphorylation involving protein kinase C (C) and protein kinase A (A) are shown, as are the discrete binding areas of the three types of calcium antagonists — phenylalkylamine (verapamil-like), benzothiazepine (diltiazem-like), and dihydropyridine (nifedipine-like).

34 CALCIOANTAGONISTI L’azione anti-ipertensiva dei calcio-antagonisti
(Calcium antagonists; Calcium Channel Blockers, CCB) è fondamentalmente attribuibile alla vasodilatazione arteriolare periferica, determinata dalla riduzione della disponibilità di ione calcio a livello della cellula muscolare liscia della tonaca media della parete arteriosa Il meccanismo d’azione dei Ca-antagonisti prevede blocco dei canali del calcio (si tratta di canali presenti sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico e sulle membrane cellulari: tramite essi il calcio diffonde nel citoplasma cellulare). Tale blocco è selettivo: vengono bloccati solo i canali cosiddetti "lenti" (L), caratteristici delle fibrocellule muscolari lisce e del tessuto di conduzione del cuore, mentre non c’è interferenza (se non a dosaggi molto elevati) con i canali del calcio T (brevi o transitori), caratteristici delle fibrocellule muscolari striate. Poichè i canali L sono presenti anche nel tessuto di conduzione del cuore, alcuni Ca-antagonisti esplicano anche effetto antiaritmico (ridotta disponibilità di Ca nel tessuto di conduzione = minor eccitabilità delle fibre).

35 CALCIOANTAGONISTI Possono essere classificati sulla base della
loro formula di struttura. Verapamil, Diltiazem e Nifedipina rappresentano i capostipiti delle tre classi, correlabili strutturalmente rispettivamente a papaverina, benzotiazepine e diidropiridine.

36 CALCIOANTAGONISTI 4 3 5 4 2 1 5 4 5 5 1 verapamil diltiazem
diidropiridinici Vasodilatazione (flusso coronarico) 4 3 5 Soppressione contrattilità cardiaca 4 2 1 Soppressione conduzione cardiaca (nodo AV) 5 4 Soppressione automaticità (nodo SA) 5 5 1 Modif. da Goodman & Gilman’s eleventh edition, copyright 2006, Tab pag

37 CALCIOANTAGONISTI Reazioni avverse Reazioni avverse
intera classe Ca antagonisti Ca antagonisti diidropiridinici cefalea e vampate di calore edemi periferici

38 vasodilatazione arteriorale con aumento della
CALCIOANTAGONISTI EDEMA ARTI INFERIORI vasodilatazione arteriorale con aumento della pressione capillare

39 Principali Ca-antagonisti diidropiridinici
CALCIOANTAGONISTI Principali Ca-antagonisti diidropiridinici nifedipina amlodipina lacidipina lercanidipina barnidipina ADALAT NORVASC LACIPIL ZANEDIP VASEXTEN Bayer Pfizer Glaxo Wellcome Recordati Italfarmaco

40 amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg
felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della Italfarmaco) 10mg & 20mg isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO» nisoldipina (SYSCOR) 10mg nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg diltiazem (TILDIEM, ecc. generico) verapamil (ISOPTIN, ecc. generico) gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg

41 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
ESC

42 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
Nel 2003 sono pubblicate su Journal of Hypertension le Linee-Guida europee scritte con la collaborazione della European Society of Hypertension (ESH) e della European Society of Cardiology (ESC) ESC

43 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003: pazienti anziani, ipertensione sistolica isolata, angina pectoris, malattia vascolare periferica, aterosclerosi carotidea, gravidanza ESC controindicazioni specifiche per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003: tachiaritmie, insufficienza cardiaca

44 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
Nel 2003 sono pubblicate su JAMA la settima versione delle Linee-Guida statunitensi del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure alle cui spalle sta il prestigioso the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

45 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG USA 2003 – JNC 7: elevato rischio coronarico diabete

46 Linee-Guida IPERTENSIONE ARTERIOSA
Nel 2006 è reso pubblico l’aggiornamento delle Linee-Guida del NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), in collaborazione con BHS (British Hypertension Society). Il NICE fa parte del Sistema Sanitario Nazionale Inglese (NHS, National Health Service) e promuove l'efficacia clinica (in termini di beneficio/costo) attraverso linee guida e audizioni. In sostanza, il NICE è una organizzazione statale vagamente assimilabile al Dipartimento del Farmaco dell'Istituto Superiore di Sanità, ma molto più “operativo”.

47 appartengono sostanzialmente a 3 classi farmacologiche:
I farmaci per la gestione dell’ipertensione arteriosa, secondo le LG NICE & BHS, appartengono sostanzialmente a 3 classi farmacologiche: gli ACE-inibitori, i diuretici e i calcio-antagonisti

48 Specialmente il futuro.
Quali sono le novità che ci può riservare il futuro, rispetto alla classe farmacologica dei calcio-antagonisti? Niels Bohr (Copenaghen 1885-ivi 1962): Prevedere è difficile. Specialmente il futuro. Fra le varie potenzialità, vi è quella che si concretizzi una nuova classe di una calcio-antagonisti, ovverosia quella dei cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers». Infatti, mentre la stragrande maggioranza degli odierni calcio-antagonisti – sia diidropiridinici che non diidropiridinici – interagiscono solo sul canale L del calcio, una serie sempre più cospicua di indizi suggerisce che vi sono molecole – alcune già in commercio, come manidipina ed altre di prossima commercializzazione come nilvadipine ed efonidipine che sono in grado di interagire non solo con il canale L, ma anche con il T. Il beneficio atteso di questi cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers» farebbe - ad esempio - riferimento a un effetto di elettiva protezione renale. M: -65.5% A: -20.0% P < 0.001 F. Javier Martinez-Martin, H. Rodrfguez-Rosas, I. Peiro-Martinez, P. Soriano, A. Macfas-Batista. Relationship between sympathetic activation, pulse pressure and heart rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria, treated with manidipine vs. amlodipina. Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2), pag 5376; p3.356