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1 IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI Il ruolo dei Calcioantagoonisti nella terapia antipertensiva. Filippo Maria Sarullo Dipartimento di Cardiologia.

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1 1 IPERTENSIONE E PATOLOGIE CONCOMITANTI Il ruolo dei Calcioantagoonisti nella terapia antipertensiva. Filippo Maria Sarullo Dipartimento di Cardiologia Ospedale Buccheri La Ferla FBF Palermo Bagheria,

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3 Condizione caratterizzata da aumento stabile della pressione arteriosa nei soli valori massimi (sistolici), nei soli valori minimi (diastolici) o di entrambi con aumentato rischio cardiovascolare aumentato rischio cardiovascolare.

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5 IPERTENSIONE ARTERIOSA (condizione di aumentato rischio cardiovascolare) Complicanze cliniche Malattia cerebrovascolare: ictus ischemico; emorragia cerebrale; encefalopatia ipertensiva Cardiopatia ischemica: infarto miocardico; angina pectoris. Scompenso cardiaco. Nefropatia ipertensiva fino alluremia Retinopatia ipertensiva fino alla cecità Vasculopatie: aneurismi disseccanti e non; arteriopatia obliterante periferica

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8 8 Una prolungata differenza della PAD di + 5, + 7.5, e + 10 mm Hg è risultata associata ad un determinato aumento di rischio cardiovascolare MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. The Lancet Mar 31;335(8692):

9 Prospective Studies Collaboration Meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di persone. The Lancet 2002; 360:

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12 TERAPIA DELL IPERTENSIONE Il beneficio atteso

13 2003 ESH-ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

14 Che beneficio si ottiene trattando soggetti affetti da ipertensione arteriosa essenziale con farmacoterapia anti-ipertensiva? W Elliot, Fifteenth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17/21, 2005 – Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2) Abs. N9B.2, p. S273

15 Controllo non farmacologico della pressione Modificazione della dieta TERAPIA DELL IPERTENSIONE Fumo Esercizio fisico Restrizione di sodio Aumento del potassio Riduzione di peso Alcool

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17 Controllo non farmacologico della pressione Modificazione della dieta TERAPIA DELL IPERTENSIONE Fumo Esercizio fisico Restrizione di sodio Aumento del potassio Riduzione di peso Alcool … ma se lapproccio non farmacologico, non basta… si dovrà intervenire con la farmacoterapia

18 61 soggetti ipertesi (31) (30) ControlloFarmaci (ganglioplegici, tiazidici, alfa- metildopa) …e della risposta alla terapia 120 (218.8/128.5 mmHg) (239.3/135.7 mmHg) Il primo trial clinico controllato che indaga sulla validità della farmacoterapia nellambito della ipertensione essenziale non maligna Hamilton M, Thompson EM, Wisniewski TK. The role of blood-pressure control in preventing complications of hypertension. Lancet Feb 1;41: N O di eventi cardiovascolari, in funzione dellallocazione…

19 19 Una prolungata differenza della PAD di +5, +7.5, e +10 mm Hg è risultata associata ad un determinato aumento di rischio cardiovascolare MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. The Lancet Mar 31;335(8692):

20 20 Una prolungata differenza della PAD di 5-6 mm Hg ottenuta farmacologicamente è risultata associata ad una precisa riduzione di rischio cardiovascolare Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. The Lancet Apr 7;335(8693):

21 21 RICAPITOLANDO SULLA EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA... Nei pazienti ipertesi ridurre mediamente la PAD di 5-6 mmHg si associa ad una riduzione del rischio di ictus cerebrale e di cardiopatia ischemica pari rispettivamente al 42% ed al 14% (Collins et al, The Lancet 1990)

22 Fino a quale valore di PA cè un rischio cardiovascolare extra? E' importante rendersi conto che il valore ottimale di pressione arteriosa, al di sopra del quale vi è un rischio aumentato di eventi cardiovascolari, è 115/75 mmHg e non 140/90 mmHg, valore che ha rappresentato la linea di demarcazione convenzionale tra pressione arteriosa "normale" e ipertensione arteriosa Hurst, Il Cuore, Arterie e vene, 9° Edizione – pag. 882 Prospective Studies Collaboration – meta-analisi condotta su 61 studi prospettici e su un milione di persone. The Lancet 2002; 360:

23 Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet Nov 8;362(9395): Relazione fra differenze di pressione arteriosa sistolica e rischio relativo di eventi vascolari maggiori e morte. I cerchi sono tracciati in corrispondenza del punto stimato relativo alleffetto sul rischio relativo per ogni tipo di evento in funzione della differenza di pressione media del follow-up nel primo gruppo elencato di trattamento rispetto al secondo gruppo elencato. Le linee verticali corrispondono agli intervalli di confidenza al 95%. CHD= coronary heart disease, coronaropatia. CVD= cardiovascular event, evento cardiovascolare CV death=cardiovascular death, decesso per cause cardiovascolari ARB = angiotensin-receptor blocker, sartani CCB = calcium channel blocker, calcio-antagonisti A) CCB versus placebo B) ACE-inibitori versus placebo C) abbassamento della pressione più intenso versus meno intenso D) ARB versus placebo E) ACE-inibitori versus CCB F) CCB versus diuretici o β bloccanti G) ACE-inibitori versus diuretici e β bloccanti

24 Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood- pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively- designed overviews of randomised trials. Lancet Nov 8;362(9395): ACE- inibitori e calcio- antagonisti comparati con placebo e confronto fra più o meno intensivi regimi anti- ipertensivi

25 1.Diuretici 2.ACE inibitori 3.Calcio-antagonisti 4.Bloccanti AT1 5.Alfa-bloccanti 6.Beta-bloccanti La FARMACOTERAPIA DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si avvale di sei classi farmacologiche

26 1.Diuretici 2.ACE inibitori 3.Calcio-antagonisti 4.Bloccanti AT1 5.Alfa-bloccanti 6.Beta-bloccanti La FARMACOTERAPIA DELL IPERTENSIONE ARTERIOSA secondo le Linee-Guida Europee si avvale di sei classi farmacologiche

27 La contrazione muscolare, sia essa di muscolo liscio o striato, senza la presenza di ioni Ca ++ nel citoplasma delle fibrocellule muscolari I CANALI DEL CALCIO non può verificarsi

28 Il calcio-ione è il grilletto che fa scattare il sistema actino-miosinico sarcomero miosina actina

29 Reticolo Nucleo sarcoplasmatico Membrana cellulare Canali del calcio Canali del calcio

30 I canali del calcio si possono classificare in: VOC (Voltage Operated Channel) ROC (Receptor Operated Channel) I CANALI DEL CALCIO

31 L T N, P, Q: (lenti): (transitori): sono presenti in particolare sulla membrana delle fibrocellule muscolari lisce vasali e cardiache. meno noti; si attivano in modo rapido e sembrano caratteristici livello, tra laltro, di rene e cuore caratteristici delle cellule nervose I CANALI DEL CALCIO

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33 Abernethy D. R., Schwartz J. B Drug Therapy: Calcium-Antagonist Drugs N Engl J Med 1999; 341: , Nov 4, 1999

34 CALCIOANTAGONISTI Lazione anti-ipertensiva dei calcio-antagonisti (Calcium antagonists; Calcium Channel Blockers, CCB) è fondamentalmente attribuibile alla vasodilatazione arteriolare periferica, determinata dalla riduzione della disponibilità di ione calcio a livello della cellula muscolare liscia della tonaca media della parete arteriosa

35 Possono essere classificati sulla base della loro formula di struttura. Verapamil, Diltiazem e Nifedipina rappresentano i capostipiti delle tre classi, correlabili strutturalmente rispettivamente a papaverina, benzotiazepine e diidropiridine. CALCIOANTAGONISTI

36 verapamildiltiazemdiidropiridinici Vasodilatazione (flusso coronarico) Soppressione contrattilità cardiaca Soppressione conduzione cardiaca (nodo AV) Soppressione automaticità (nodo SA) CALCIOANTAGONISTI Modif. da Goodman & Gilmans eleventh edition, copyright 2006, Tab pag

37 Reazioni avverse Reazioni avverse intera classe Ca antagonisti Ca antagonisti diidropiridinici cefalea e vampate di calore edemi periferici CALCIOANTAGONISTI

38 EDEMA ARTI INFERIORI vasodilatazione arteriorale con aumento della pressione capillare CALCIOANTAGONISTI

39 Principali Ca-antagonisti diidropiridinici nifedipina amlodipina lacidipina lercanidipina barnidipina ADALAT NORVASC LACIPIL ZANEDIP VASEXTEN Bayer Pfizer Glaxo Wellcome Recordati Italfarmaco CALCIOANTAGONISTI

40 amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della Italfarmaco) 10mg & 20mg isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO» nisoldipina (SYSCOR) 10mg nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg diltiazem (TILDIEM, ecc. generico) verapamil (ISOPTIN, ecc. generico) gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg

41 ESC

42 Nel 2003 sono pubblicate su Journal of Hypertension le Linee-Guida europee scritte con la collaborazione della European Society of Hypertension (ESH) e della European Society of Cardiology (ESC) ESC

43 1.pazienti anziani, 2.ipertensione sistolica isolata, 3.angina pectoris, 4.malattia vascolare periferica, 5.aterosclerosi carotidea, 6.gravidanza indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003: 1.tachiaritmie, 2.insufficienza cardiaca controindicazioni specifiche per i calcio-antagonisti secondo le LG EU 2003:

44 Nel 2003 sono pubblicate su JAMA la settima versione delle Linee-Guida statunitensi del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure alle cui spalle sta il prestigioso the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

45 1.elevato rischio coronarico 2.diabete indicazioni elettive per i calcio-antagonisti secondo le LG USA 2003 – JNC 7:

46 Nel 2006 è reso pubblico laggiornamento delle Linee-Guida del NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), in collaborazione con BHS (British Hypertension Society). Il NICE fa parte del Sistema Sanitario Nazionale Inglese (NHS, National Health Service) e promuove l'efficacia clinica (in termini di beneficio/costo) attraverso linee guida e audizioni.

47 I farmaci per la gestione dellipertensione arteriosa, secondo le LG NICE & BHS, appartengono sostanzialmente a 3 classi farmacologiche: gli ACE-inibitori, i diuretici e i calcio-antagonisti

48 Niels Bohr (Copenaghen 1885-ivi 1962): Prevedere è difficile. Specialmente il futuro. Quali sono le novità che ci può riservare il futuro, rispetto alla classe farmacologica dei calcio-antagonisti? Fra le varie potenzialità, vi è quella che si concretizzi una nuova classe di una calcio- antagonisti, ovverosia quella dei cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers». Infatti, mentre la stragrande maggioranza degli odierni calcio-antagonisti – sia diidropiridinici che non diidropiridinici – interagiscono solo sul canale L del calcio, una serie sempre più cospicua di indizi suggerisce che vi sono molecole – alcune già in commercio, come manidipina ed altre di prossima commercializzazione come nilvadipine ed efonidipine che sono in grado di interagire non solo con il canale L, ma anche con il T. Il beneficio atteso di questi cosiddetti «T- & L- channel calcium blockers» farebbe - ad esempio - riferimento a un effetto di elettiva protezione renale. M: -65.5% A: -20.0% P < F. Javier Martinez-Martin, H. Rodrfguez-Rosas, I. Peiro-Martinez, P. Soriano, A. Macfas- Batista. Relationship between sympathetic activation, pulse pressure and heart rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria, treated with manidipine vs. amlodipina. Journal of Hypertension 2005, Vol 23 (suppl 2), pag 5376; p3.356


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