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DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO Dr Franco Fea XX Congresso Nazionale ANCE Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi Sirmione.

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1 DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO Dr Franco Fea XX Congresso Nazionale ANCE Sirmione, 7-10 Ottobre Centro Congressi Sirmione

2 LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA IN 30 ANNI ( LEPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? ) Prevalenza dello SC nellEuropa Occidentale (milioni) New Medicine Reports 1997 ; 1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA I MOTIVI, LE COLPE LINVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A EVENTI ACUTI LA MINOR MORTALITA PER LE ALTRE CAUSE CV LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A PATOLOGIE CRONICHE NON CARDIACHE LA MAGGIOR FREQUENZA DELLA DIAGNOSI LE FORME DI SCOMPENSO NON DOVUTE A DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VSx I DIVERSI CRITERI DIAGNO- STICI

3 SU QUALI PARAMETRI CONFRONTARE DONNA E UOMO NELLAMBITO DELLO SCOMPENSO CARDIACO ? MORTALITA SINTOMI QUALITA DI VITA CAPACITA FUNZIONALE DEPRESSIONE RICOVERI BENEFICI DELLE TERAPIE EZIOLOGIA BENEFICI DELLE PROCEDURE T IPOLOGIA DISFUNZIONE VENTRICOLARE UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE EPIDEMIOLOGIA REMODELLING SEVERITA DISFUNZIONE VENTRICOLARE

4 Levy D et al N Engl J Med ;347(18): TREND A LUNGO TERMINE NELL INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO

5 FATTORI DI RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO I.A. Rischio attribuibile alla populazione (%) I.M. AnginaValvulopatieIVS Diabete Hazard ratio U D UominiDonne Levy et al. JAMA. 1996;275: Framingham Heart Study

6 EUROHEART FAILURE SURVEY Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214 EUROHEART FAILURE SURVEY Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214 Caratteristiche e storia clinica dei pz con funzione sistolica VSx preservata (PLVF) e disfunzione sistolica VSx (LVSD) (n pz = ) Caratteristiche e storia clinica PLVF (n=3148 ) LVSD (n=3658) P Età (m, ds)71±1267±13< Donne (%)1739 (55)1065 (29)< Ipertensione (%)1845 (59)1829 (50)< Diabete mellito (%)816 (26)1016 (28)0.09 CAD (%)1851 (59)2508 (69)< Pregressa rivascolarizzazione (%)377 (12)674 (18)< IRC (%)155 (5)220 (6)0.05 Pregresso stroke (%) 492 (16) 501 (14)0.02 FA cronica (%)795 (25)827 (23)0.01 LVEF56±9.833±10.9 < 0.001

7 1. Galvao et al. J Card Fail 2006;12: Friedman. Heart Lung 2003;32: Frazier et al. JACC 2007;49: SINTOMI ¤ ¤ ADHERE: Non differenze clinicamente significative nella severità dei sintomi di SC (edema, dispnea, affaticabilità, rantoli) (1) ¤ ¤ 138 adulti anziani (69 M/69 F): sintomi relati allo SC simili come quantità & tipologia (2) ¤ ¤ Dati cumulativi di 5 trial nella disfunzione VS sistolica: donne con sintomi più severi (3)

8 Riegel et al: 640 soggetti (320 uomini/320 donne); analisi secondaria Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in basale e dopo 3 mesi ; QOL simile in uomini e donne se stato funzionale, età, FE e stato coniugale sovrapponibili A-HeFT: donne in basale con score indicativi di QOL peggiore; miglioramento simile agli uomini col trattamento Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8 QUALITA DELLA VITA

9 2) Elmariah et al. J Am Coll Cardiol 2006;47: ) Chin et al. Med Care 1998;36: CAPACITA FUNZIONALE ¤ U ¤ Uomini & donne con ridotta capacità funzionale, ma compromissione > nelle donne (1) ¤ Donne con > compromissione della capacità funzionale dopo un episodio di scompenso cardiaco (2) ¤ ¤ HF-ACTION trial (2331 pz, 28% donne) : ; Riscontri : VO2 di picco e 6 MWT significativamente < nelle donne; VO2 di picco < che negli uomini con FEVS e classe funzionale simili Piňa IL et al. Am Heart J 2009;158:S16-23

10 1 Friedman. Heart Lung 2003;32: Gottlieb et al. J Am Coll Cardiol 2004;43: Lesman-Leegte et al. J Cardiac Fail 2009;15:17-23 DEPRESSIONE 138 adulti anziani (69 M/69 F) con SC: tassi sovrapponibili di depressione (1) 155 pz con SC: > propensione delle donne alla depressione (64% vs 44%) (2) 781 pz con SC in Europa: depressione nel 45% delle donne e nel 36% degli uomini (3)

11 NON DIFFERENZE Mullens et al A-HeFT EPOCH Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project) DIFFERENZE ADHERE: > donne ricoverate per SC acuto OPTIMIZE HF: degenza > nelle donne AHA (ricoveri 2006) : Uomini 523,000 Donne 583,000 OSPEDALIZZAZIONI

12 ¤ ACEI: Poche donne nei trial di riferimento - Metanalisi: trend verso un > sopravvivenza - I benefici nelle donne restano incerti ¤ ARB: Candesartan (CHARM): < morte CV e durata ospedalizza- zioni per SC - Valsartan (Val-HEFT): < durata della ospedalizza- zioni per SC e I° evento morboso ¤ β-bloccanti: Allanalisi post-hoc benefici dei 3 β-bloccanti approvati per lo SC nelle donne (quando associati agli ACEI) ¤ Antagonisti dellaldosterone : Analisi post-hoc in sottogruppi documentano < della mortalità nelle donne ¤ Isosorbide dinitrato/Idralazina: Non dati pubblicati sul loro utilizzo in alternativa ad ACEI/ARB nelle donne - A-HeFT : benefici sulla sopravvivenza se associati ad ACEI/ARB & β-B ¤ Digossina: > mortalità nelle donne (DIG trial), relato ai livelli del farmaco - Livelli di ng/ml considerati sicuri per uomini e donne BENEFICI DELLE TERAPIE PER LO SC Hsich & Pina. JACC 2009;54:494

13 BENEFICI DELLE PROCEDURE PER LO SC CRT : benefici nelle donne per mortalità totale e durata degenza ospedaliera ICD : limitate analisi post-hoc per le donne non dimostrano in maniera chiara un beneficio sulla mortalità - SCD-HeFT: beneficio non chiaro (non ponderato per sesso ) - MADIT II: trend non significativo per una < della mortalità nelle donne, ma lanalisi è limitata dal numero troppo basso di donne - Meta-analisi: 934 donne in 5 trial; non differenze nella mortalità per tutte le cause nelle donne con ICD vs terapia medica VAD : donne poco rappresentate negli studi-sopravvivenza correlata meglio con la severità dello SC prima dellimpianto che non col sesso Trapianti : nel 2007, donne donatrici del 28% dei cuori e riceventi il 26% dei trapianti - Dati complessivi di sopravvivenza (UNOS) : leggermente < per le donne Hsich & Pina.JACC 2009;54:494;Ghanbari et al. Arch Int Med 2009;169(16):1500-6

14 OPTIMIZE-HF: ACEI, ARB e β-bloccanti simili come utilizzo Mullens et al, SC acuto: non differenze nella terapia medica Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project): differenze di genere nel trattamento piccole ed in molti casi insignificanti (pz >65 anni) (1) ADHERE: lieve sottoutilizzo dei β-bloccanti nelle donne con SC sistolico 1 ) Gold & Krumholz. Cardiol Rev 2006;14:180-6 UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (1) Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006 EURO HEART SURVEY ON HEART FAILURE

15 TERAPIE CONCOMITANTI (%) Betabloccanti ACE-inibitori Diuretici Digitale ASA Spironolattone Amiodarone Farmaci ipolipemizzanti < < <0.001 UominiDonnep OMeara et al. Circ 2007 UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (2) Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400 donne)

16 UTILIZZO DELLE PROCEDURE Ricorso alla CRT non significativa- mente differente tra pz maschi e femmine Ricorso allICD significativamente minore nelle femmine Fonarow GC et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: the IMPROVE HF performance improvement registry. Am Heart J 2007;154: CRTICD maschi femmine P < P= Pazienti (%)

17 BEST: CAD e FEVS predittori di sopravvivenza; sopravvivenza > nelle donne con SC non ischemico CIBIS II: sesso femminile predittore significativo di > sopravvivenza a lungo-termine MERIT-HF: donne con rischio di morte del 37% < agli uomini, dopo aggiustamento per variabili basali ed eziologia Olmstead County (1) and Framingham (2) : mortalità a 5 anni aggiustata per letà migliorata sia per gli uomini che per le donne – donne con sopravvivenza > agli uomini Framingham, età anni: il 59% degli uomini ed il 45% delle donne con diagnosi di SC moriranno in 5 anni Analisi comulativa (PRAISE, PRAISE-2, MERIT-HF, VEST, PROMISE) di 2851 donne con IC sistolica cronica (3) : donne con > sopravvivenza sia nella cardiopatia ischemica che non-ischemica (uomini & donne con FEVS simile) SC acuto: - ADHERE registry: non differenze nella mortalità intra-ospedaliera - Mullens et al: non differenze nella mortalità per tutte le cause; una analisi di sottogruppi mostrava una > sopravvivenza per le donne con eziologia non-ischemica (4) 1. Roger et al. JAMA 2004;292: Frazier et al. JACC 2007;49: Levy et al. NEFM 2002;347: Mullens et al. Am J Cardiol 2008;102:454-8 MORTALITA

18 Levy D et al N Engl J Med ;347(18): DAYS1-YEAR5-YEARS MMMFFF MORTALITA DOPO LESORDIO DELLO SC IN UOMINI E DONNE DI ETA ANNI

19 INSUFFICIENZA CARDIACA NELLE DONNE VS UOMINI: SINTESI RISPOSTE AI QUESITI SOPRAVVIVENZA > SINTOMI =/> QUALITA DELLA VITA =/< CAPACITA FUNZIONALE 0/< TENDENZA ALLA DEPRESSIONE > DURATA RICOVERi =/> ACEI BENEFICIO < IPERTENSIONE > CAD < BENEFICIO ICD INCERTO DISFUNZIONE DIASTOLICA VS > UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE =/ < INCIDENZA PREVALENZA < REMODELLING IPERTROFICO > SEVERITA DISFUNZIONE VS SIST < DIAST > Perche ?? UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE < ICD

20 Età Ischemia Stress ossidativo Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Danno Favorevole Sfavorevole Variazioni di: -spessore parietale -volumi endocavitari -contrattilità Ipertrofia Concentrica FE% preservata Ipertrofia Eccentrica FE% ridotta Biondi-Zoccai GGL et al. Ital Heart J 2004 Scompenso Cardiaco Sistolico Remodelling IPOTESI DELLA DIVERSITA NEL REMODELLING CORRELATA AL SESSO

21 CONDIZIONI STUDIATE : TIPOLOGIA STUDI : clinici osservazionali sulluomo post-mortem su animali Invecchiamento Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Infarto miocardico Scompenso cardiaco QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE AL SESSO NEL REMODELLING CARDIACO ? REMODELLING definito come una serie di modificazioni molecolari e cellu- lari successive a danno miocardico (ad es. ischemia, sovrac- carico di pressione, infezioni, etc,) un processo che coinvolge sia il miocardio affetto che quello non affetto dalla patologia che porta a variazioni emodinamiche inizialmente favorevoli (ad es. recupero di uno stroke volume adeguato ) ma che tende a portare ad evoluzioni sfavorevoli per le dimensioni, la geometria e la funzione cardiaca

22 Miociti (x10 9 ) VD VS Olivetti et al. J Am Coll Cardiol donne53 uomini DIFFERENZE DIGENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELLINVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO AUTOPTICO) DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELLINVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO AUTOPTICO) Età

23 Mallat et al. J Gerontol A Biol Sci 2001 Uomini vs donne P<0.01 Non correlazione con letà 41 soggetti selezionati allautopsia (19 donne) Causa di morte non-cardiaca uomini donne Indice di apoptosi (%) DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING : IMPATTO DELLINVECCHIAMENTO (2)

24 Zhang et al. J Mol Cell Cardiol 2007 P<0.01 In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis) % Apoptosi DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: (3) IMPATTO DELLINVECCHIAMENTO (3)

25 (4) DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO DELLINVECCHIAMENTO (4) ¤ Perdita di miociti (apoptosi) ¤ ¤ > negli uomini rispetto alle donne ¤ ¤ associata, almeno in parte, con linvecchiamento

26 CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (1) Kostkiewics et al. Int J Cardiol 1999 ¤ 195 pz con stenosi aortica severa studiati con ecocardiografia ¤ in confronto agli uomini, le donne avevano: ¤ gradiente transvalvolare ed area ¤ gradiente transvalvolare ed area valvolare = ¤ dimensioni telediastolica e telesistolica < ¤ accorciamento frazionale e FEVS > ¤ spessore parietale relativo VS >

27 Pfeffer JM et al. Am J Physiol HCP 1982 CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (2) ¤ Topi spontaneamente ipertesi (SHR) ¤ SHR sono topi con IA geneticamente determinata ¤ I SHR maschi e femmine hanno valori di PAS simili ¤ In confronto ai maschi SHR, le femmine SHR hanno: - frazione di eiezione ed indice cardiaco > - volumi telediastolico e telesistolico < ¤ Le femmine SHR (6-18 mesi) hanno dimensioni e funzione cardiaci assolutamente normali

28 Weinberg et al. J Am Coll Cardiol 1999 Bendaggio dellaorta ascendente nei ratti (cuori isolati) Valutazione della riserva contrattile VS nel cuore isolato (LVDevP in risposta a Ca++* ) Le femmine di controllo sviluppavano pressioni (forza contrattile) > maschi di controllo Le femmine con IVS avevano una riserva contrattile preservata, mentre i maschi con IVS avevano una riserva contrattile depressa MALES FEMALES CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (3) * LV DevP/g) = left ventricular (LV) developed pressure per gram LV femmine di controllo maschi di controllo femmine con LVH maschi con LVH

29 CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (4) ¤ Perciò, in risposta al sovraccarico di pressione : ¤ ¤ il sesso femminile appare associato con una funzione preservata ¤ ¤ mentre il sesso maschile non lo è

30 Rohde et al. Am J Card Fail 1997 ¤ 33 pz con rigurgito aortico severo isolato (9 donne) ¤ Nonostante un grado simile di rigurgito aortico, le donne avevano: -un VTDi < (98 ml/m 2 vs 127 ml/m 2, P<0.05) -un VTSi < (46 ml/m2 vs 62 ml/m2, P<0.05) -FEVS e spessore parietale = CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (1)

31 P<0.001 Gardner et al. J Card Fail 2002 I maschi avevano una mortalità 10-volte > rispetto alle femmine, nono- stante un incremento simile della portata cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS > nei maschi CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (2) Topi con sovraccarico di volume secondario a fistola aorto-cavale sottorenale

32 CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (3) ¤ Perciò,in risposta al sovraccarico di volume, : ¤ rispetto ai maschi, le femmine appaiono protette nei confronti di: ¤ dilatazione cardiaca ¤ morte

33 Biondi-Zoccai, Abbate, et al. Heart soggetti con recente IMA studiati alla autopsia (8 donne – tutte in post-menopausa) Apoptosi correlata con la dilatazione VS Le donne hanno un tasso di apoptosi significativamente < CARDIOPATIA ISCHEMICA (1) uominidonne Indice di apoptosi (%) p=0.003 uominidonne Indice di apoptosi (%) p=0.066 Area infartualeAree remote

34 Cavasin et al. Life Sci 2004 Remodelling post-IM nel topo Mortalità nei M 3-volte più elevata nonostante una estensione simile dellinfarto Mortality (%) Accorciamento frazionale (SF) 1.5 volte maggiore nelle F FEMALE S MALES CARDIOPATIA ISCHEMICA (2) FEMALES FEMALES MALESMALES Diametri diastolico e sistolico nei M > rispetto alle F

35 CARDIOPATIA ISCHEMICA (3) ¤ Perciò, dopo un IMA ¤ ¤ il sesso femminile sembra associarsi ad una: ¤ ¤ minor perdita di miociti ¤ funzione sistolica preservata

36 Guerra et al. Circ Res cuori espiantati da soggetti con SC in stadio terminale (9 donne – tutte in post-menopausa) Gli uomini con SC avevano un numero doppio di cellule apoptotiche vs le donne (P<0.001) SCOMPENSO CARDIACO (1)

37 OMeara et al. Circ 2007 – CHARM Study 7599 pz con SC (2400 donne) Cerano 44 significative differenze nelle caratteristiche basali !!!! Uomini e donne sono differenti !!!! ) Le donne tendono ad avere una FEVS > (43% vs 37%, P<0.001) e solo il 9% delle donne ha una FEVS<25% (vs 15% tra gli uomini, P<0.001) SCOMPENSO CARDIACO (2)

38 Progr Cardiovasc Dis 2007 Regitz-Zagrosek et al. Progr Cardiovasc Dis 2007 SCOMPENSO CARDIACO (3) ¤ SC con FEVS preservata (SCpresFE) ¤ Le donne hanno probabilità > di presentare sintomi congestizi indipendentemente dal valore di FEVS % ¤ Le donne con SCpresFE hanno una compliance VS < agli uomini con caratteristiche cliniche simili ( PTDVS>, VTDVS<, Stroke volume<)

39 Leri et al. Heart Dis 2000; IGF-1 ? 1) Nei gatti femmina livelli di IGF-1 significativamente più elevati 2) Minore il livello di IGF-1,maggiore il tasso di fibrosi 3) IGF-1 ed IGF-1R si riducono con linvecchiamento Akt ? 1) IGF-1 (come pure lestradiolo) induce lattivazione di Akt che favorisce la sopravvivenza cellulare Camper-Kirby et al. Circ Res 2001; Sugden and Clerk, Circ Res 2001 Akt Sopravvivenza cellulare FISIOPATOLOGIA (1)

40 Grohe et al. J Endocrinol 1998, Cardiovasc Res Pelzer et al. BioBioResComm Babiker et al. Circ 2004, Arterioscl Thromb Vasc Biol 2006 PRODUZIONE MIOCARDICA DI ESTROGENI ? 1) Lestradiolo ed il suo recettore alfa sono sintetizzati nei miociti (femmine > maschi) 2) lespressione di iNOS è influenzata dagli estrogeni secondo modalità basate sul sesso 3) Lestradiolo previene lapoptosi ed induce FNA nella ipertrofia cardiaca PTH-rP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ? 1) PTHrP espresso nel cuore (femmine > maschi) dopo ischemia FISIOPATOLOGIA (2) NESSO TRA VIE METABOLICHE E SOPRAVVIVENZA? 1) Le cellule provenienti da animali femmina esaminati in vitro mostrano vie di attivazione differenti rispetto alle cellule provenienti da animali maschi 2) I fibroblasti cardiaci derivati da animali femmina sono più resistenti allipossia in vitro Zhao and Eghbali-Webb, Endocrine 2002

41 In risposta al danno cardiaco, pattern di remodelling più favorevole nelle donne ( IVS concentrica e funzione sistolica preservata ) Mantenimento della massa miocardica per riduzione dellapoptosi nelle donne Differenze sesso-correlate indipendenti dallo stimolo che le innesca Maggior incremento della stiffness VS nelle donne Differenze indipendenti dalla menopausa di per sè, benchè alcune variazioni possano essere mediate da estrogeni (prodotti localmente) Differenze nella risposta cellulare allo stress alla base della sopravvivenza cellulare nelle donne CONCLUSIONI


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