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Ippocampo Si tende a focalizzare l’attenzione sull’Ippocampo per diverse ragioni: esprime elevati livelli di recettori per i glucocorticoidi svolge un.

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Presentazione sul tema: "Ippocampo Si tende a focalizzare l’attenzione sull’Ippocampo per diverse ragioni: esprime elevati livelli di recettori per i glucocorticoidi svolge un."— Transcript della presentazione:

1 Ippocampo Si tende a focalizzare l’attenzione sull’Ippocampo per diverse ragioni: esprime elevati livelli di recettori per i glucocorticoidi svolge un ruolo di feedback inibitorio sull’HPA il quale controlla il rilascio di glucocorticoidi da parte della ghiandola surrenale Stress acuto o livelli elevati di glucocorticoidi possono provocare atrofia o morte dei neuroni ippocampalii => si viene a ridurre il feedback inibitorio che esercitano su HPA. Quali sono le regioni del cervello che appaiono maggiormente implicate nella patologia depressiva? Studi di BRAIN IMAGING hanno permesso di osservare come in pazienti depressi vi siano aree del cervello che presentano anomalia nel flusso sanguigno: -Coteccia prefrontale e cingolata -Ippocampo -Amigdala - Talamo

2 Cosa succede quando ci si trova in condizioni di stress? La depressione è spesso descritta come patologia legata allo stress e ci sono evidenze che confermano come episodi depressivi si verifichino in condizione stressante; comunque lo stress di per se, non è sufficiente per causare depressione.

3 I glucocorticoidi prodotti da HPA a loro volta svolgono un meccanismo a feedback: Feedback negativo in condizioni normali ( = quando non c’è stress): essi stimolano l’inibizione ippocampale dell’HPA => questo produce meno CFR => meno glucocorticoidi prodotti dalla ghiandola surrenale. Feedback positivo in condizioni di stress cronico o intenso: in queste condizioni si hanno elevate concentrazioni di glucocorticoidi i quali possono generare atrofia dei neuroni ippocampali che vanno incontro a degenerazione della ramificazione dendritica => essi perdono la capacità inibitoria su HPA => questo continua a produrre CFR => continuano a essere prodotti glucocorticoidi => ECCESSIVA ATTIVAZIONE di HPA.

4 Come si è arrivati all’ipotesi monoaminergica della depressione? Si è visto il principale effetto dei farmaci antidepressivi è quello di aumentare la disponibilità di neurotrasmettitori ( in particolare NA e 5-HT) a livello del vallo sinaptico. Cosa succede quando gli antidepressivi aumentano la biodisponibilità di neurotrasmettitori nel vallo sinaptico? Essi agiscono sui loro rispettivi recettori innescando una cascata di reazioni che si conclude con la fosforilazione di diverse proteine bersaglio. Vi è però una discrepanza: il meccanismo d’azione di questi farmaci è un fenomeno acuto ovvero il loro aumento nella disponibilità di neurotrasmettitori si manifesta in breve tempo (minuti-ore) e questo mal si concilia con la realtà clinica in cui gli effetti terapeutici dei farmaci utilizzati iniziano a manifestarsi dopo tempi prolungati ( settimane- mesi). Questo aspetto ha fatto presupporre che alla base della depressione vi siano bersagli a lungo termine su cui i farmaci antidepressivi vanno ad agire.

5 Ma quali sono queste proteine bersaglio che vengono fosforilate? Una delle più fosforilate è il fattore di trascrizione CREB ( cAMP Response Element Binding) il quale una volta fosforilato da PKA su Ser.133, si va a legare alla sequenza CRE a livello della zona promotrice di importanti geni implicati nella sopravvivenza cellulare e nella rigenerazione assonale ( si ricordi infatti che l’eccessiva concentrazione di glucocorticoidi in condizioni di stress cronico porta a danno a livello neuronale). Tra i molteplici geni target di CREB si è osservato che nella fisiopatologia depressiva sembra giocare un ruolo chiave il gene che codifica per la neurotrofina BDNF ( Brain Derived Neurotrophic Factor) => ciò ha portato allo sviluppo di una nuova teoria depressiva: l’IPOTESI NEUROTROFICA. Quali sono i geni target di CREB nella depressione?

6 In cosa consiste l’ipotesi neurotrofica? Secondo questa ipotesi i neuroni per rimanere in vita e per poter svolgere le loro funzioni necessitano di diversi fattori neurotrofici e diversi studi hanno mostrato come nei pazienti affetti da depressione vi sia una ridotta disponibilità del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale BDNF in particola modo a livello del giro dentato e dei neuroni ippocampali. Ma cosa sono i fattori neurotrofici Nts? Si tratta di peptidi isolati prevalentemente nel SNC. Sono generati come precursori neurotrofici lunghi circa AA nel RE. Questi precursori in seguito a processazione divengono fattori neurotrofici a tutti gli effetti i quali vengono poi rilasciati nello spazio extracellulare. Essi regolano: Crescita neuronale Differenziazione neuronale Sopravvivenza neuronale e delle cellule gliali. Plasticità neuronale Cosa si intende per plasticità neuronale? Meccanismo attraverso il quale il cervello si adatta ai cambiamenti ambientali. A livello del SNC la plasticità si manifesta a livello cellulare con modifiche della crescita dendritica, dello sviluppo delle arborizzazioni assonali, del rimodellamento sinaptico e della creazione di nuove sinapsi.

7 Le Nts una volta prodotte, su quali recettori vanno ad agire? Possono agire su 2 diverse famiglie di recettori: Recettori Trks : sono recettori tirosin-chinasici. Ne esistono di diversi tipi; BDNF si va a legare al TrkB il quale è assai diffuso a livello della corticale e questo è un aspetto che tende ad avvalorare l’importanza di BDNF nella patologia depressiva. Recettore p75 : è il recettore per il fattore di necrosi tumorale TNF. Esso lega la forma immatura delle Nts. Cosa succede quando le Nts si legano ai recettori Trks? Il recettore dimerizza => subisce un cambio conformazione => si ha attivazione del suo dominio tirosin-chinasico => inizia la cascata di trasduzione del segnale.

8 Quale delle 2 vie prevale? - in condizioni normali: quando p75 è coespresso a Trk esso aumenta l’affinità delle Nts per il recettore Trk => viene promossa la sopravvivenza cellulare; - in condizioni patologiche: prevale la morte apoptotica o perché vi è uno squilibrio tra i due recettori => Trk è down-regolato mentre p75 è up-regolato => quest’ultimo prevale sull’altro; o perché vi è una maggiore concentrazione di Nts immature rispetto a quelle mature ( si ricordi infatti che le pro-Nts si legano al p75 => questo viene iperattivato). \ Cosa succede quando le Nts si legano al recettore p75? Il recettore p75 ha duplice attività => può portare ad innescare due vie contrapposte: Produzione del fattore di trascrizione NF-KB che promuove sopravvivenza cellulare Produzione di jun-chinasi+ sfingomilinasi acidica che promuovono la morte apoptolica.

9 Quali sono le diverse vie di trasduzione del segnale attivate dalla formazione del complesso Nt - Trk? 3 diverse vie: Via della proteina Ras: un residuo tirosinico sul recettore fosforila la proteina Shc la quale recluta nei pressi della membrana il complesso Grb-2/ SOS il quale a sua volta permette di attivare la proteina Ras. Questa può andare ad agire rispettivamente sulla PI3K ( chinasi - 3 -fosfatidil -inositolo) o sulla via delle MAPK ( MAP chinasi). Quest’ultima rappresenta il principale pathway ed ha come bersaglio finale la fosforilazione di CREB responsabile della trascrizione di geni antiapoptotici oltre che a geni che codificano per fattori neurotrofici stessi Via della PI3K ( chinasi- 3-fosfatidil-inositolo): un residuo tirosinico sul recettore fosforila la proteina Shc la quale recluta a livello della membrana il complesso Grb-2/SOS che a sua volta va ad attivare la PI3K la quale genera prodotti lipidici che a livello della membrana reclutano PDKs ( chinasi-3-fosfoinositidiche dipendenti) le quali fosforilato la chinasi Akt. Questa a sua volta permette la fosforilazione di altre proteine coinvolte nella sopravvivenza neuronale. Via della PLC-  1: produce DG + IP3. IP3 permette il rilascio di Ca dai depositi intracellulari il quale attiva una PKC che a sua volta fosforila una MAPK => porta alla fosforilazione di CREB responsabile della trascrizione di geni apoptotici oltre che a geni che codificano per fattori neurotrofici stessi. Questa via è implicata nell’aumento della plasticità neuronale.

10 Come fanno le Nts a permettere crescita assonale + plasticità assonale + sopravvivenza neuronale? Le Nts a livello delle sinapsi assoniche si legano ai loro recettori e una volta formato il complesso Nt - recettore, questo viene internalizzato in vescicole dette endosomi le quali intraprendono il flusso retrogrado assone  corpo cellulare. In questo modo si generano 2 diversi tipi di segnale:  SEGNALE LOCALE : a livello del terminale assonico a prescindere dalla formazione degli endosomi. È responsabile della crescita assonale.  SEGNALE RETROGRADO: segnale che si propaga lungo tutto l’assone fino al soma grazie proprio alla formazione delle vescicole endodosomiche che intraprendono il flusso retrogrado e in questo modo il segnale si può propagare a tutta la cellula senza rimanere vincolato a livello della sinapsi assonica. È responsabile della crescita assonale ( lungo l’assone) + sopravvivenza neuronale ( a livello del soma).

11 Uno sguardo ravvicinato a BDNF: È una Nt che agisce: - su SNC: regola la sopravvivenza + differenziazione neuronale - su SNP: regola la differenziazione + modulazione delle funzioni neuronali La pro-BDNF viene convertita in BDNF grazie all’enzima FURINA. Dove si trova BDNF? Prevalentemente nelle popolazione neuronali ippocampali + neocortex + amigdala + ipotalamo + cervelletto Tessuti e organi periferici non neuronali : reni, ovaie, retina, muscoli, ghiandole sottomandibolari, milza.. Circolo ematico: cellule endoteliali, macrofagi, linfociti attivati, piastrine: la funzione del BDNF contenuto in queste popolazioni cellulari e nelle piastrine ( non producono direttamente loro il BDNF ma lo contengono in grandi quantità che viene secreto quando esse vengono attivate per il processo della coagulazione) è quella di supportare la sopravvivenza e la riparazione neuronale e assonale nei siti di infiammazione e nei siti in cui vi sono delle ferite. Come cambia la concentrazione di BDNF nelle diverse patologie de SNC? BDNF grazie alla sua natura neurotrofica promuove plasticità neuronale + crescita, differenziamento, sopravvivenza neuronale => cambiamenti della sua concenrazione endogena potrebbero essere causa o contribuire all’eziopatogenesi di svariate malattie. Diversi studi hanno mostrato : - Alzheimer + Morbo di Parkinson presentano  concentrazione di BDNF nel SNC - depressione + malattie dell’umore presentano  concentrazione di BDNF nel SNC + periferia ( sangue) - malattie infiammatorie es. sclerosi multipla presentano  concentrazione di BDNF nei siti infiammatori Inoltre diversi studi post-mortem hanno dimostrato: - pazienti depressi morti suicidi presentano  concentrazione di BDNF centrale + periferico - pazienti depressi morti ma che al tempo del decesso erano in terapia farmacologica presentano  concentrazione di BDNF.

12 Gli studi condotti su BDNF a quale parametro si riferiscono? Il parametro usato è la concentrazione sierica di BDNF. Questa però presenta una limitazione: attribuisce significato al BDNF che si trova all’esterno del cervello. Molti studi dimostrano come diverse Nts siano in grado di attraversare la BEE => si può pensare che anche BDNF ( soprattutto quello a livello del sangue) sia in grado di fare ciò e quindi di andare a influenzare le funzioni del SNC. Che risultati hanno mostrato studi condotti su BDNF sierico in pazienti depressi? Pazienti depressi presentano una  concentrazione di BDNF rispetto a pazienti non depressi  Pazienti depressi non in trattamento presentano una  concentrazione di BDNF rispetto a pazienti depressi in terapia farmacologica.


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