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Le revisioni di letteratura in medicina. Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia.

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1 Le revisioni di letteratura in medicina. Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia Anno accademico

2 Perché fare revisioni della letteratura scientifica - I 1 ) Laggiornamento scientifico continuo in medicina è necessario ma difficilmente praticabile: Le conoscenze scientifiche diventano rapidamente obsolete (già dopo 5 anni dalla laurea) ed è universalmente riconosciuta la necessità di continui aggiornamenti Ogni anno vengono pubblicate nuove ricerche su circa riviste del campo bio-medico La semplice lettura di articoli originali (letteratura primaria) si è dimostrata scarsamente efficace nel modificare le conoscenze e i comportamenti dei medici

3 2 ) Lavanzare delle conoscenze scientifiche non è un processo rapido e facile: E sempre difficile cambiare atteggiamenti/conoscenze/comportamenti consolidati (pregiudizi) I risultati di una singola ricerca spesso non sono sufficienti a modificare le conoscenze, e servono conferme indipendenti (possibilità di falsi positivi) I risultati di studi di piccole dimensioni possono essere negativi per solo effetto del caso, in mancanza di una potenza sufficiente a evidenziare leffetto che si voleva indagare (possibilità di falsi negativi) La ricerca scientifica può essere affetta da diversi tipi di bias, sia nella metodologia di conduzione della ricerca che nella pubblicazione del lavoro o nellinterpretazione dei risultati. Perché fare revisioni della letteratura scientifica - II

4 Sanguinamento e salassi (più di 2 secoli) Effetto negativo del salasso nelle polmoniti (circa 70 anni) Pneumotorace nella tisi (tecnica del Forlanini,) Lobotomia frontale per disturbi psichiatrici (20 anni) Infezione malarica per neurosifilide Albumina nei pazienti critici (tuttora) Terapia sostitutiva in menopausa (prove di efficacia di scarsa qualità, tuttora) Supplementazione routinaria di vitamina K, calcio e magnesio in gravidanza (tuttora) Procedure prive di documentazione di efficacia ma largamente utilizzate

5 Ritardo nella accettazione di prove di documentata efficacia Vitamina C nella prevenzione dello scorbuto (circa 40 anni) Lavaggio delle mani per la prevenzione della febbre puerperale (circa 40 anni) Idratazione nel colera (70-80 anni) Corticosteroidi nel neonato prematuro (10-15 anni) Terapia trombolitica nellinfarto (circa 15 anni) Terapia con beta-bloccanti nella prevenzione secondaria di pazienti infartuati (15 anni) Somministrazione di folati nel periodo periconcezionale (tuttora)

6 Come sintetizzare i risultati di più studi? Revisioni letterarie: non hanno una metodologia definita (in genere riportano solo gli studi ritenuti più importanti dallestensore dellarticolo) Revisioni sistematiche: hanno una metodologie definita e descritta dettagliatamente riguardo a: ricerca degli studi, estrazione dei dati, valutazione dei risultati; non sempre forniscono una combinazione quantitativa dei risultati Meta-analisi: Sono revisioni sistematiche che producono misure sommarie dei risultati delle ricerche mettendo insieme i dati dei singoli studi in termini quantitativi

7 Rassegna letteraria (classica) –assenza regole esplicite e condivise –assenza regole esplicite e condivise di: strategia di ricerca degli studi criteri di selezione degli studi sulla base della qualità estrazione dei dati sintesi dei dati (di solito qualitativa) influenza dellautore –rischio di influenza dellautore nella: selezione degli studi valutazione critica sintesi dei risultati interpretazione della sintesi

8 Revisione sistematica e meta-analisi presenta regole esplicite: definizione degli obiettivi ricerca sistematica delle fonti esaustività della ricerca di studi (esaustività della ricerca di studi (studi non pubblicati) arco temporale ben definito definizione dei criteri di inclusione e di esclusione degli studi critical appraisalvalutazione e scelta degli studi (critical appraisal) estrazione dei dati con un form prefissato valutazione della qualità metodologica degli studi sintesi qualitativa delle informazioni valutazione delleterogeneità tra gli studi sintesi quantitativa dei risultati (meta-analisi) se fattibile e appropriata peer reviewing

9 I principali tipi di revisioni sistematiche associati al disegno di studio più appropriato per rispondervi. Gli studi primari StudioObiettivoDisegno EziologiaIndividuare la responsabilità di un agente ambientale o farmacologico nel determinismo di malattia Studi di coorte e studi caso controllo DiagnosiDefinire la performance dei test diagnostici (valutare lefficacia di un test) Studi trasversali (es. resa della mammografia in confronto ad altri test); Controllati randomizzati (se si valuta limpatto di un intervento di prevenzione secondaria basata sulluso della mammografia diagnostico inteso come intervento) PrognosiDefinire la storia naturale delle malattie ed individuare la potenza dei fattori prognostici Studi longitudinali di coorte TerapiaValutare lefficacia dei trattamenti preventivi, terapeutici e riabilitativi Studi clinici controllati randomizzati o longitudinali di coorte

10 Meta-analisi di dati aggregati e individuali Meta-analisi di dati aggregati utilizzo dei soli dati aggregati ricavati direttamente dalle pubblicazioni originali o derivate da essi: la stima complessiva si ottiene e come media pesata dei singoli studi Meta-analisi di dati individuali (analisi pooled) Utilizzo dei data set originali messi insieme in un unico file e analizzati come se si trattasse di un unico studio. E possibile procedere in questo modo con studi già pubblicati o con studi ancora da realizzare (progetti multicentrici). La stima complessiva si ottiene da una ri-analisi dei dati originali tutti insieme.

11 Tipi di studi inclusi nelle meta-analisi Studi sperimentali (trial randomizzati controllati) -Riguardano soprattutto studi su trattamenti (anche preventivi) -Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) anche se le misure originali sono rischi relativi (RR) Studi osservazionali (coorte e caso-controllo) -Riguardano soprattutto studi epidemiologici e studi clinici non sperimentali (es. studi di farmaco-epidemiologia) -Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) o il rischio relativo (RR) a seconda degli studi inclusi (caso-controllo o coorte)

12 Risultati di 16 studi che hanno valutato lefficacia della profilassi antibiotica nel ridurre il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti ricoverati in terapia intensiva StudiProfilassi antibioticaControlloStima effetto del trattamento N° pazienti con infezione N° pazienti totaliN° pazienti con infezione N° pazienti totaliRR (95%CI) Abel-Smith (0.17,0.49) Aerdts (0.01,0.51) Blair (0.18,0.61) Boland (0.49,1.37) Cockerill (0.11,0.99) Finch (0.23,2.01) Jacobs (0.01,2.04) Kerver (0.7,0.36) Palomar (0.21,0.73) Rocha (0.15,0.68) Sanchez (0.40,0.81) Stoutenbeek (0.47,0.78) Ulrich (0.13,0.59) Verwaest (0.33,0.85) Verwaest (0.47,1.09) Winter (0.5,0.59)

13 Rappresentazione dei risultati degli stessi studi e della loro combinazione mediante forrest plot

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15 Limpiego di revisioni sistematiche e meta-analisi Sono lo strumento oggi più utilizzato per la produzione di conoscenze scientifiche basate su prove di efficacia (Evidence Based Medicine) Sono attualmente il metodo più rapido e di riconosciuta attendibilità per laggiornamento continuo in medicina Vengono sempre più utilizzate da società scientifiche, task force e gruppi di lavoro ad hoc per esprimere raccomandazioni e linee guida Vengono sempre più utilizzate per indirizzare le politiche sanitarie

16 Caratteristiche di una meta-analisi ideale Esaustiva = include tutti gli studi (compresi quelli non pubblicati) Obiettiva = indipendente da chi la efettua Quantitativa = misura complessiva delleffetto in esame Sistematica = procedimento di estrazione e analisi rigoroso (assenza di bias)

17 Clinica e ricerca Gerarchia evidenza Percorso ClinicaRicerca Opinione di esperti 0 Case report, case series 1 Studi osservazionali 2 Singoli RCT 3 Rassegne sistematiche 4 Linee-guida- L-g locali, altri materiali E-B -

18 I pregi delle meta-analisi Sono lunico modo – se pure imperfetto – di sintetizzare levidenza scientifica complessivamente prodotta su di un determinato aspetto Sono relativamente rapide e poco costose Costituiscono una misura oggettiva e riproducibile e quindi evitano i problemi dei conflitti di interesse e dei pareri autorevoli (ipse dixit) Consentono di ottenere una stima complessiva delleffetto che supera i limiti di numerosità dei singoli studi Un mega trial è meglio di una meta-analisi di tanti piccoli trial ?

19 I limiti delle meta-analisi La qualità delle meta-analisi dipende dalla qualità degli studi Spesso si evidenzia eterogeneità tra i diversi studi, che non sempre è possibile spiegare Una meta-analisi può individuare ma non correggere bias di pubblicazione (bias di selezione) o errori metodologici di conduzione degli studi (bias di informazione/selezione) Le meta-analisi possono fornire risultati discordanti a seconda del peso assegnato ai diversi studi e dei metodi di analisi Le meta-analisi dovrebbero tenere conto della qualità degli studi esaminati, ma a tuttoggi non esiste alcun criterio standardizzato di valutazione della qualità dei lavori scientifici Richiedono lo stesso rigore metodologico degli studi primari e possono essere egualmente affette da errori sistematici

20 TIPI DI INDAGINE EPIDEMIOLOGICA SPERIMENTALI OSSERVAZIONALI (OSSERVAZIONI PIANIFICATE) NON RCT STUDI ANALITICI STUDI DESCRITTIVI * RCT *RCT= Randomised controlled trial

21 TIPI DI INDAGINE EPIDEMIOLOGICA STUDI SPERIMENTALI (studi di intervento) Trial controllati randomizzati (sperimentazioni cliniche) Trial sul campo (field trial) Trial di intervento di comunità (community intervention trial) STUDI ANALITICI (studi eziologici) Studi di coorte (studi longitudinali o di follow up) Studi caso-controllo Studi trasversali (studi di prevalenza) Studi di correlazione geografica o temporale STUDI DESCRITTIVI Distribuzione spaziale Andamento temporale STUDI OSSERVAZIONALI

22 TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELLOSSERVAZIONE Inizio dello studio 1 Inizio esposizione 2 Inizio malattia 3 Inizio esposizione Inizio malattia 1 e 2 = studi prospettici 3 = studi retrospettivi

23 DISEGNO DELLO STUDIO IN BASE AL TIPO DI FATTORE Braccio di controllo Randomizzazione Fattore in studio protettivo di rischio Studi sperimentaliStudi osservazionali RCTNon RCT Nessun braccio di controllo Non randomizzazione

24 ESEMPI DI STUDI SPERIMENTALI E OSSERVAZIONALI IN BASE AL TIPO DI FATTORE IN STUDIO Fattore protettivoFattore di rischio Farmaci: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali (farmaco- epidemiologia) Vaccini: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali Screening: - RCT - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali Interventi di comunità (clorazione e fluorazione dellacqua, riduzione delle polveri fini nellaria, ecc.): - Studi sperimentali non RCT - Studi osservazionali Fattori dellindividuo: - stili di vita (fumo, alcol, dieta) - fattori endogeni (genetici, costituzionali) Fattori ambientali: - agenti microbici (virus epatitici, Helicobacter) - agenti chimici (cancerogeni, tossici, distruttori endocrini) - agenti fisici (radiazioni ionizzanti, campi elettromagnetici)

25 LA QUALITA DELLEVIDENZA SCIENTIFICA NELLA RICERCA MEDICA META ANALISI TRIAL (RCT) STUDI EPID.CASO-CONTROLLO STUDI EPID. COORTE STUDI EPID. DESCRITTIVI REVISIONI CRITICHE OSSERVAZIONI CLINICHE STUDI SPERIMENTALI SULLANIMALE SCIENZE DI BASE

26 Il confondimento negli studi osservazionali Vitamina C e malattie cardiovascolari 1) Studio EPIC (Khaw; Lancet 2001): Coorte prospettica osservazionale –Il consumo di frutta correla con i livelli ematici di Vit C –I livelli ematici di Vit C correlano con una riduzione di incidenza degli eventi cardiovascolari –RR per livelli elevati verso bassi: M=0.63; F=0.72 2) RCT 2002 (Health protection study; Lancet 2002): Studio randomizzato e controllato sulla efficacia della supplementazione con Vit C per la protezione cardiovascolare –I supplementi di Vit C correlano con un aumento di incidenza degli eventi cardiovascolari –RR per assunzione verso non assunzione: 1.06

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30 Il confondimento negli studi osservazionali Terapia ormonale sostitutiva ( HRT) e rischio cardiovascolare 1991 – Meta-analisi di studi osservazionali (Stampler; Prev Med 1991): –Luso di HRT is associated con una riduzione nellincidenza di eventi cardiovascolari ischemici: –RR: 0.50 ( ) 2002 – RCT (Beral; Lancet 2002) – WHI Womens Health Initiative RCT of HRT vs placebo Lassunzione di HRT è associata con un aumento dellincidenza di eventi cardiovascolari: –RR: 1.11 ( )

31 Perché le rassegne (a volte) non aiutano? complessità dellinterpretazione differenziazione dellevidenza disponibile complessità dellorganizzazione ruolo di attori diversi …

32 Rassegna di 106 rassegne sui rischi del fumo passivo (Barnes, 1998) Qualità delle rassegne di letteratura

33 FORMULAZIONE DEL QUESITO La revisione è basata su un quesito preciso, ben formulato e comprensibile? Viene fornito un convincente background per la formulazione di tale quesito? RICERCA DELLE FONTI E CRITERI DI ELEGGIBILITA DEGLI STUDI Viene descritta in dettaglio la strategia di ricerca bibliografica adottata? Sono specificati i criteri di ammissibilità e non ammissibilità degli studi primari? Vengono fornite le motivazioni che hanno portato alleventuale esclusione di studi dapprima eleggibili? VALUTAZIONE DELLA QUALITA METODOLOGICA DEGLI STUDI PRIMARI E stata valutata la qualità degli studi primari? Vengono fornite informazioni sulle modalità di valutazione di qualità degli studi primari? METODI PER LA SINTESI DELLE INFORMAZIONI Se non sono stati combinati quantitativamente i risultati dei diversi studi ne viene data giustificazione? Sono state effettuate tutte le sottoanalisi importanti? E stata valutata e discussa la presenza di eterogeneità (clinica, metodologia, statistica) INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI Viene discussa la plausibilità dei risultati in relazione alla qualità degli studi primari? Viene discussa la possibile influenza del bias di pubblicazione? Viene discusso il significato e le implicazioni della revisione per la pratica clinica corrente e per lindirizzo della ricerca futura? Elementi essenziali da considerare nel valutare la qualità di una revisione sistematica (e/o MA)

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35 The Cochrane Library The Cochrane Database of Systematic Reviews The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness The Cochrane Controlled Trials Register The Cochrane Methodology Register Pubblicate ad oggi da CDSR (vs 4/2003): Reviews=1837 Protocols=1344

36 Rassegne Cochrane efficacia di trattamenti medici e chirurgici efficacia di interventi preventivi (individuali e di popolazione) efficacia di interventi organizzativi costo/efficacia di interventi … diagnosi... torna

37 Publication bias (I) differential probability of publication of positive (expected)Def: differential probability of publication of positive (expected) results compared to negative ones It causes a bias (usually an increase in RR) in the estimated means of the results –funnel-plot can identify it –systematic reviews –systematic reviews are able to manage it

38 Publication bias (II): costruzione di un funnel plot RR Nb di soggetti RR vero

39 Funnel-plot for detection of publication bias

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43 1) Lo studio era descritto come randomizzato? (1=si; 0=no) 2) Lo studio era descritto come in doppio cieco? (1=si; 0=no) 3) Erano descritti i pazienti che abbandonavano lo studio o ne erano esclusi? (1=si; 0=no) Punto addizionale se: Per la domanda 1, il metodo con cui è stata generata la sequenza di randomizzazione era descritto ed era appropriato (tavole di randomizzazione, generazione al computer, ecc.); Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era appropriato (placebo identico, placebo attivo, riproducibilità della somministrazione, ecc); Sottrarre un punto se: Per la domanda 1, il metodo con cui è stata generata la sequenza di randomizzazione era descritto ed era inappropriato (pazienti allocati alternativamente, secondo la data di nascita, il numero di ammissione ospedaliera, ecc.); Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era inappropriato (confronto tra farmaco per via orale e farmaco parenterale, più somministrazioni contro singola somministrazione, ecc) La qualità dei trial: la scala di Jadad (1996)

44 Bias nellanalisi dei dati e/o nellinterpretazione dei risultati absence of proof is not proof of absence (lassenza di prove non è una prova di assenza di un effetto): i risultati negativi non implicano necessariamente la mancanza di una relazione in diverse meta-analisi si è visto che gli studi sponsorizzati da aziende private hanno, rispetto a quelli non sponsorizzati: maggiore probabilità di avere un risultato positivo una maggiore frequenza di analisi dei dati per sottogruppi uninterpretazione spesso più positiva sulleffetto indagato rispetto a quanto effettivamente risulta dallo studio


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