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Corso di “Farmacologia” “Farmacologia” Farmacocinetica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone.

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1 Corso di “Farmacologia” “Farmacologia” Farmacocinetica Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

2 LA FARMACOLOGIA COMPRENDE : FARMACODINAMICA Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi. FARMACOCINETICA Studia i movimenti del farmaco nell’organismo. FARMACOTERAPIA Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie. TOSSICOLOGIA Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica.

3 Fasi dell’azione farmacologica Somministrazione del farmaco Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi Assorbimento Distribuzione Escrezione Azione sui recettori nei tessuti bersaglio I Fase farmaceutica II Fase farmacocinetica III Fase farmacodinamica Effetto Farmaco disponibile per l’assorbimento Disponibilità farmaceutica Farmaco disponibile per l’azione Disponibilità biologica

4 Studia i movimenti del farmaco nell’organismo. Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono: Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato Eliminazione Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene FARMACOCINETICA

5 L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente dalla: 1.Via di somministrazione 2.Forma farmaceutica 3.Liposolubilità del farmaco 4.Per la via orale dal pH dell’ambiente e dalla costante di dissociazione del farmaco (pKa) ASSORBIMENTO

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7 ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA (es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4) Stomaco: pH = 1,4 Plasma: pH = 7,4

8 Enterali (in cui si utilizza l’apparato gastroenterico) 1.Orale 2.Sublinguale 3.Rettale Principali vie di somministrazione dei farmaci

9 Parenterali (diverse rispetto all’apparato gastroenterico) 1.Endovenosa 2.Intramuscolare 3.Sottocutanea 4.Intradermica 5.Inalatoria 6.Intratecale 7.Intrarteriosa Principali vie di somministrazione dei farmaci

10 Topiche 1.Percutanea 2.Transmucosa Principali vie di somministrazione dei farmaci

11 1.Endovenosa (non c’è la fase di assorbimento) 2.Inalatoria 3.Sublinguale 4.Sottocutanea 5.Intramuscolare 6.Intradermica 7.Rettale 8.Orale Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed entità dell’ASSORBIMENTO

12 Schema della morfologia strutturale delle membrane cellulari Proteine Canali Code molecolari lipofile Teste molecolari idrofile

13 Assorbimento attraverso carrier (trasportatore) di membrana

14 Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche Caratteristiche del farmacoPassaggio attraverso le membrane biologiche PROCESSO PASSIVO Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) - Filtrazione attraverso i pori Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai due lati della membrana MECCANISMO DI TRASPORTO Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro superiore a 4 Å (glucosio) - Diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore Acidi e basi organiche ionizzate-Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

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16  Semplice  Economica  Ben accetta dal paziente  Possibilità di intervenire in caso di errore  Utile nelle terapie protratte Via Orale (per os) Vantaggi

17  Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi digestivi  Possibile interazione con il cibo  Assorbimento variabile sia come entità che velocità  Effetto del primo passaggio epatico  Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano  Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato Via Orale (per os) Svantaggi

18 Schema della circolazione sanguigna dell’app. gastroenterico

19  Passaggio diretto (evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica  Effetto rapido  Utile per l’autosomministrazione al bisogno  Possibilità di interrompere l’effetto sputando la compressa Via Sublinguale Vantaggi

20  Irritazione della mucosa  Inadatta per uso regolare e frequente  Necessità di evitare la deglutizione Via Sublinguale Svantaggi

21  Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli  Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco  Per azione locale (es. purganti irritativi)  Si evita in parte il filtro epatico Via Rettale Vantaggi

22  Materiale fecale può interferire con l’assorbimento  Possibile irritazione locale  Non particolarmente gradita dai pazienti Via Rettale Svantaggi

23  Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un’elevata concentrazione di farmaco nel sangue  Precisione nel dosaggio  Possibilità di somministrare volumi notevoli  Possibilità di somministrare sostanze irritanti  Utilizzabile nei pazienti incoscienti Via Endovenosa (e.v. o i.v.) Vantaggi

24  Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico, infezioni)  Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati  Non particolarmente gradita dai pazienti Svantaggi Via Endovenosa (e.v. o i.v.)

25  Assorbimento rapido  Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti  Più sicura rispetto alla via e.v.  Adatta anche per preparati deposito (ritardo) Via Intramuscolare (i.m.) Vantaggi

26  Provoca talora dolore nella sede d’iniezione  Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti Svantaggi Via Intramuscolare (i.m.)

27  Assorbimento estremamente rapido  Si evita il filtro epatico  Possibilità di autosomministrazione  Utile anche per azione locale  Adatta per somministrazione di gas (anestetici) Via Inalatoria Vantaggi

28  Minor controllo del dosaggio  Necessità di apparecchiature particolare  Possibilità di irritazione locale Svantaggi Via Inalatoria

29  Azione rapida  Adatta per preparati deposito  Possibilità di autosomministrazione Via Sottocutanea Vantaggi

30  Non adatta per sostanze irritanti  Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica  Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento Svantaggi Via Sottocutanea

31  Utilizzata generalmente per un’azione locale a livello della cute stessa o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un effetto sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici). Per avere o aumentare questo effetto è possibile fare delle manipolazioni: l’occlusione prolungata della superficie cutanea con plastica risulta più efficace dell’operazione di stripping con nastro adesivo (cioè l’eliminazione dello strato corneo), e la combinazione dei due metodi ha un effetto sinergico. Ciò permette di raggiungere concentrazioni di farmaco superiori a quelle misurabili dopo somministrazione orale. Bisogna considerare che la diffusione in profondità avviene a forma di cono con la base verso l’alto e perciò per avere una esteso interessamento a livello di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla epidermide il farmaco in maniera estesa. L’assorbimento cutaneo di farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per palmo, caviglia, arco plantare. Via Percutanea

32  Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare l’assorbimento.  Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè l’impiego di corrente elettrica continua che favorisce l’assorbimento del farmaco. Via Percutanea

33  Naso (gocce, spray)  Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme)  Orecchio (gocce)  Occhio (colliri, pomate, bagni oculari) Altre comuni sedi di somministrazione di farmaci per azione locale

34  Interferenza con il cibo (vedi diapo successive)  Diarrea (aumentata peristalsi intestinale)  Vomito  Interazione tra farmaci  Condizioni di malassorbimento (anziani)  Resezioni gastriche o intestinali  Stenosi pilorica FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Orale

35  In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo.  La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose.  Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento.  Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto  Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto  Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto Farmaci e cibo

36 ============================================================ Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull'assorbimento di alcuni farmaci somministrati per via orale ============================================================ Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato Ampicillina Griseofulviana Amoxicillina Carbamazepina Rifampicina Propranololo Aspirina Metoprololo Isoniazide Spironolattone Levodopa Idralazina ============================================================

37 Esempi di interazioni con alimenti  Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi)  Warfarin + succo di mirtillo  Diversi farmaci + succo di pompelmo (vedi oltre)  Farmaci che agiscono sul SNC + alcool

38  Edemi e ascessi (via s.c.)  Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.)  Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena (e.v.)  Interazione tra farmaci (vasocostrittori, vasodilatatori) FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Parenterale

39  Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità)  Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene, ricevono il farmaco)  Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche  Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali (barriera placentare, barriera emato-encefalica) DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ORGANISMO Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo è influenzato da diversi fattori:

40 Farmaco idrosolubile Farmaco liposolubile Alla somministrazione Plasma Cellule Plasma Cellules All’equilibrio Cellule

41 Legame alle proteine Soprattutto alle albumine Il farmaco legato non attraversa le membrane Equilibrio continuo tra parte libera e legata

42 Legame farmaco-proteine 50% legato90% legato Farmaco libero (5) Farmaco legato (5) Farmaco totale (10) Farmaco libero (1) Farmaco legato (9) Farmaco totale (10)

43 Farmaci molto legati... Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: –FANS –warfarin –ceftiofur –doxiciclina –furosemide –chinidina –diazepam –propranololo

44 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: –Insufficienza epatica –Insufficienza renale –Enteropatie –Parassitosi –Ustioni Se aumenta la quota libera: –Aumento dell’effetto –Aumento della velocità di eliminazione

45  I farmaci possono legarsi anche con costituenti cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi, nucleoproteine.  Si possono così avere dei siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO  Esempi di tropismo:  Tetracicline (antibatterici) verso il tessuto osseo  Tiopentale (anestetico) verso il tessuto adiposo  Clorochina (antimalarico) verso il fegato  Amiodarone (antiaritmico) verso la tiroide Siti di deposito cellulare

46 Volume di distribuzione (Vd) Attraverso il “volume di distribuzione” si può interpretare la capacità di ciascun farmaco di distribuirsi di più o di meno nell’organismo Il Vd riflette la quantità di farmaco che rimane nel sangue dopo il suo asssorbimento –Più farmaco nel sangue minore il volume di distribuzione –Meno farmaco nel sangue maggiore il volume di distribuzione

47 Formula per calcolare il volume di distribuzione Vd = D C Vd = volume of distribuzione D = dose (assumendo 100% assorbimento) C =concentrazione farmaco nel sangue La conoscenza del volume di distribuzione di un farmaco consente di calcolare la sua concentrazione plasmatica in base alla dose somministrata

48 Supponiamo che il farmaco XXX dia una concentrazione plasmatica di 0,1 mg/ml dopo somministrazione di 1 g per via e.v. In genere il Vd si esprime come litri/kg peso corporeo. Se la persona dell’esempio pesa 50 kg il volume di distribuzione sarà: Vd = 10L/50kg = 0,2 L/Kg Volume di distribuzione Vd = 1000 mg 0,1 mg/ml = ml = 10 litri

49  Con il termine metabolismo si intendono le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell’organismo.  Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO per l’azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche.  Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza sono il rene, il polmone, l’intestino (anche per azione della flora batterica). METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

50  Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono: OSSIDAZIONE RIDUZIONE FASE I (Citocromo P450) IDROLISI CONIUGAZIONE FASE II  Pazienti con patologie epatiche possono avere dei problemi di metabolizzazione di farmaci. METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

51 Fase I Fase II Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol

52  Le caratteristiche lipofile, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il conseguente accesso ai siti d’azione, ostacolano la loro eliminazione dall’organismo.  La biotrasformazione dei farmaci ha un’importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e per l’eliminazione dall’organismo.  Generalmente le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che vengono più facilmente escreti dall’organismo. METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

53 Farmaco attivoMetabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco)Metabolita attivo Farmaco attivoMetabolita attivo Farmaco attivoMetabolita tossico LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

54  LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC.  CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nell’oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell’organismo in morfina.  ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato. ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI

55  E’ costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nM.  La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari, farmaci.  La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico.  A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Attualmente nell’uomo conosciamo 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni codificanti. SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI

56 Nomenclatura dei citocromi P450, esempio: CYP2D6  CYP = citocromo P450  2 = famiglia  D = sub-famiglia  6 = specifico isoenzima (specifico gene) La nomenclatura è basata sui geni e non ha implicazioni funzionali

57 CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2 CYP2D6 (19%) CYP2C9 CYP2C19 Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450

58  Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione)  Stati fisiologici (età, sesso)  Stati patologici  Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI

59 SNPs Si parla di Single Nucleotide Polymorphism (SNPs) quando un sito di un gene presenta diversi nucleotidi (e la proteina diversi aminoacidi) in individui della stessa specie. Polimorfismi Genetici Aplotipo Set di SNPs correlati tra loro che vengono ereditati assieme

60 Basi molecolari della variabilità umana (Sachinanandan, Nature 2001) 1.4 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide 1.4 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide in zone codificanti in zone codificanti

61 Polimorfismi Genetici Farmacodinamica Farmacocinetica Recettori Canali ionici Enzimi Sistema immunitario Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22 :

62 Evans et al., NEJM 2003; 348: Effetto dei polimorfismi: -Farmacocinetica Metabolismo -Farmacodinamica Efficacia/Tossicità

63 Deficit della pseudocolinesterasi o pseudocolinesterai atipiche  Apnea da succinilcolina Deficit della Glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi (G6PD)  Anemia emolitica da antimalarici o da altri farmaci ossidanti Carenza di metaemoglobina reduttasi  Metaemoglobinemia da clorochina Carenza di glutatione  Epatotossicità da paracetamolo Acetil-tranferasi (acetilatori lenti)  Neuropatie da isoniazide Esempi di polimorfismi enzimatici non legati al citocromo P450

64 Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) - CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina) - CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina -Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell’individuo normale Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450

65 Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente Fosfoglicoproteina di surperfice Fosfoglicoproteina di surperfice Trovata nell’intestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: Trovata nell’intestino, rene, fegato, cervello, testicoli, placenta, surrenali Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: ATP GLICOPROTEINA-P

66 Spazio Interstiziale Spazio intravascolare GLICOPROTEINA-P e FARMACOCINETICA Intestino riduce ASSORBIMENTO GI riduce DISTRIBUZIONE aumenta ELIMINAZIONE

67 Evans et al., NEJM 2003; 348: Influenza della Variabilità genetica della p-Gp sulla farmacocinetica

68 Recettore (difetto genetico) Rilevanza clinica Androgeni Risposta alla terapia antiandrogenica Recettore delle sulfuniluree (SUR) Iperinsulinismo Infantile, diabete (1) β 2 -Adrenocettori (mutazioni missense)Alterata risposta ad antiasmatici; mortalità nell’insufficienza cardiaca Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Canali del sodio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Recettore (difetto genetico) Rilevanza clinica Androgeni Risposta alla terapia antiandrogenica Recettore delle sulfuniluree (SUR) Iperinsulinismo Infantile, diabete (1) β 2 -Adrenocettori (mutazioni missense)Alterata risposta ad antiasmatici; mortalità nell’insufficienza cardiaca Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Canali del sodio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS) Polimorfismi genetici di alcuni recettori e loro rilevanza clinica Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

69 Evans et al., NEJM 2003; 348: Variabilità genetica e risposta agli agonisti β2

70 Sindrome del QT Lungo (LQTS)

71 Canali e repolarizzazione Na + K+K+ K+K+

72 Habriel H et al., Swiss Med Wkly 2004, 134; Un rallentamento eccessivo della fase 3 può portare all’insorgenza di un potenziale d’azione precoce. Ciò determina un’aumento del rischio di Torsioni di Punta (TdP) che possono interrompersi o dar luogo a fibrillazione ventricolare con l’aumento del rischio rispettivamente di sincope o morte improvvisa

73 IPERTERMIA MALIGNA Caratterizzata clinicamente da febbre, contratture muscolari, tachicardia, aumento della CO 2 espiratoria, lattacidosi e ipertermia La mutazione R614C della proteina codificata da ryr1 è responsabile dell’ipertermia maligna umana (Gillard et al., 1991) Raro disturbo del muscolo scheletrico, potenzialmente fatale, che può essere scatenato dall’uso di anestetici volatili e miorilassanti depolarizzanti (~ sindrome maligna da neurolettici) Il gene ryr1 sul cromosoma 19q13.1 (locus MSH-1) è associato a più del 50% di tutte le forme familiari di ipertermia maligna (McCarthy et al., 2000)

74 Recettore alla rianodina (RyR1) e ipertermia maligna Il gene ryr1 codifica per un canale al Ca 2+ a larga conduttanza (RyR1) che media il rilascio di Ca 2+ dal reticolo sarcoplasmatico Le mutazioni di RyR1 determinano un’aumentata sensibilità delle fibre muscolari scheletriche agli stimoli che attivano il rilascio di Ca 2+ attraverso tale recettore Tale fenomeno determinerebbe un abnorme aumento del Ca 2+ citosolico e un’iperattivazione del metabolismo muscolare aerobico e anaerobico

75  Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli influenzando la farmacocinetica o la farmacodinamica dei farmaci stessi. Le interazioni conosciute sono moltissime tuttavia quelle di rilevanza clinica maggiore (da ricordare) sono relativamente poche.  Le interazioni più frequenti sono quelle a livello del metabolismo dei farmaci, dovute a meccanismi di induzione o inibizione enzimatica  Alcune volte le interazioni tra farmaci possono essere sfruttate per avere un maggiore effetto terapeutico o per contrastare fenomeni di intossicazione. Nella maggioranza dei casi, tuttavia, le interazioni sono alla base della comparsa di reazioni avverse.  I pazienti vanno educati a non aggiungere farmaci (ad esempio per autoprescrizione) alla terapia prescritta dal medico, in modo da evitare interazioni tra farmaci. INTERAZIONI TRA FARMACI

76 Interazioni tra farmaci  Sommazione Farmaco A Farmaco B Meccanismo A Meccanismo B Effetto finale = Effetto A + Effetto B  Addizione Farmaco A Farmaco B Meccanismo comune Effetto finale = Effetto (A+B) Effetto (A+B)

77 Interazioni tra farmaci Potenziamento Farmaco A Recettore Effetto finale > effetto A AssorbimentoAssorbimento EliminazioneEliminazione Spiazzamento dall’accettoreSpiazzamento dall’accettore Inibizione enzimaticaInibizione enzimatica Farmaco B Sinergismo Farmaco A Farmaco B Risposta terapeutica Effetto finale > effetto A + effetto B

78 Interazioni tra farmaci  Antagonismo fisiologico Farmaco A Farmaco B Recettore A Recettore B Effetti opposti Effetti opposti a quelli di A a quelli di A Effetto finale < effetto A  Antagonismo recettoriale Farmaco A Farmaco B (agonista) (antagonista) Recettore Effetto finale < effetto A  Antagonismo Chimico = farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B*

79 Interazioni tra farmaci  Degradazione Farmaco A  Assorbimento  Eliminazione  Induzione enzimatica Recettore Recettore Effetto finale < effetto A  Neutralizzazione Farmaco A + Farmaco B Effetto finale assente Farmaco B Inattivazione Chimico- fisica

80  I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante.  Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima.  La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il ketoconazolo e l’itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche l’eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo differente; si lega con legame covalente all’enzima e lo inattiva in modo che l’effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato.  L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere dopo poche ore dall’assunzione). L’effetto dell’inibizione sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore.  Tuttavia, nonostante che l’inibizione insorga rapidamente, la comparsa dell’effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata.  L’inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto all’induzione enzimatica. INIBIZIONE ENZIMATICA

81  Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima (da parte degli induttori enzimatici).  Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.  Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque anche dall’emività del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga. INDUZIONE ENZIMATICA

82 INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI INIBITORI Amiodarone Antimicotici imidazolici Alcuni farmaci anti-HIV Cimetidina Macrolidi (NO azitr.) Isoniazide Fluorochinoloni Alcuni SSRI Inibitori pompa proton. Chinidina Succo di pompelmo INDUTTORI Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina/rifabutina Erba di San Giovanni (iperico)

83 Succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

84 Succo di pompelmo La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

85 Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi ↓ capacità psicomotorie, ↑ della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

86  La principale via di eliminazione dei farmaci (e dei loro metaboliti) è il RENE  Altre vie di eliminazione possono essere la VIA RESPIRATORIA, ad esempio per i farmaci gassosi o la VIA BILIARE (escrezione con le feci)  I farmaci che vengono eliminati tramite la bile possono venire in parte riassorbiti a livello intestinale: si viene cosi a creare il cosidetto CIRCOLO ENTERO-EPATICO  Altra via di eliminazione dei farmaci è rappresentata dal LATTE MATERNO. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrivono farmaci a madri che allattano, per i possibili rischi di tossicità a cui si può esporre il neonato  Fattori che possono modificare l’eliminazione dei farmaci, con possibile ACCUMULO, sono: presenza di patologie renali (insufficienza renale), l’età del paziente (neonati e anziani), ostacolo al deflusso biliare (per farmaci eliminati per questa via). ELIMINAZIONE DEI FARMACI

87 Il Nefrone Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

88 Farmaco filtrato Secrezione attiva alcuni farmaci Riassorbimento alcuni farmaci Flusso sangue nel rene normale: 1500ml/min Filtrazione glomerulare normale:100ml/min

89 ELIMINAZIONE DEI FARMACI PER VIA RENALE 1)I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

90 CLEARANCE (ml/min) = U x V P U = Concentrazione del farmaco nell’urina V = Volume urina in 1 min. P = Concentrazione del farmaco nel plasma Quantità di plasma che in un minuto viene depurata da una sostanza CLEARANCE

91 La capacità di eliminazione (clearance) del rene varia con l’età. E’ bassissima alla nascita ma è poi molto alta nella prima infanzia fino a scendere gradualmente nell’età adulta. (vedi figura) Variazioni della clearance renale

92 Nella grande maggioranza dei casi, l’eliminazione dei farmaci dal corpo segue una cinetica monoesponenziale con base e. Questo significa che viene eliminata nell’unità di tempo una percentuale fissa del farmaco presente nel corpo Quindi, se un certo farmaco è eliminato al 10% all’ora e la sua concentrazione è di 10 mg/l alle ore 15.00, alle ore sarà 9 mg/l; alle sarà 8,1 mg/l; alle sarà 7,3 mg/l; alle sarà 6,6 ecc. ecc Quando una curva monoesponenziale viene disegnata su un grafico semilogaritmico (asse x lineare; asse y logaritmico in cui ogni tacca della stessa lunghezza corrisponde ad un raddoppio del valore) essa diventa una retta Il dato cinetico più informativo di una cinetica monoesponenziale è l’emivita L’emivita di un farmaco è il tempo necessario perché la concentrazione diventi la metà di quella che era al primo punto ELIMINAZIONE DEI FARMACI

93 Poiché la riduzione della concentrazione in scala semilogaritmica è una retta, il valore di emivita è sempre lo stesso, indipendentemente dal momento in cui si considera il primo punto (vedi figura sottostante)

94 Emivita *** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%*** N° di t½Frazione di farmaco rimanente % 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% %

95 L’insufficienza renale può modificare sensibilmente i processi di eliminazione dei farmaci. Negli esempi sottostanti si può vedere come aumenta l’emivita di eliminazione (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria. ELIMINAZIONE DEI FARMACI

96 Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state) EMIVITA Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo steady-state Sono necessarie almeno 7-10 emivite per ottenere il wash-out del farmaco L’emivita permette di stimare quanto tempo deve passare perchè buona parte del farmaci sia eliminata. Per un farmaco con emivita di 1 ora, la sua concentrazione diventa il 50% dopo un’ora, il 25% dopo due ore; il 12,5 dopo 3 ore, il 6,25 dopo 4 ore e il 3,12 dopo 5 ore. Se il farmaco ha emivita di 8 ore, la sua concentrazione si sarà ridotto al 3% 40 ore (5 emivite moltiplicato 8 ore)

97  I farmaci possono avere differenti durate d’azione (si parla di farmaci ad azione breve, talora ultrabreve, intermedia, lunga). La durata d’azione di un farmaco dipende principalmente: o Dalla velocità di eliminazione o Dai processi di biotrasformazione (metaboliti inattivi o attivi)  La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli organi emuntori, dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o dei metaboliti (in particolare l’idrosolubilità), dalla forma farmaceutica, dalla via di introduzione. Normalmente la dose non influenza la velocità di eliminazione tranne che non si somministrino dosi molto elevate, tali da saturare i processi di eliminazione. DURATA D’AZIONE DEI FARMACI

98  Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel sangue nel tempo.  Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione. In altre parole vi è corrispondenza tra i livelli ematici e l’effetto farmacologico. Ad esempio il massimo effetto di un farmaco si avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del farmaco nel sangue. LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI

99  I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali:  la via di somministrazione  la quantità e velocità dell’assorbimento  la velocità di eliminazione  la modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo l’intervallo di tempo tra le somministrazioni)  la quantità di farmaco somministrata (DOSE) LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI

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103 RANGE TERAPEUTICO L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose- dipendenti CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range terapeutico CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.

104 PICCO EMATICO La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad esempio il picco ematico dell’aspirina somministrata per via orale si ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione EMIVITA (T½) Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi la metà. Normalmente si esprime in ore TEMPO DI LATENZA Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione terapeutica

105 FINE DELL’EFFETTO TERAPEUTICO Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al di sotto di quella minima terapeutica DURATA D’AZIONE L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico

106  L’indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica.  Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi:  Risulta evidente che quanto più l’indice terapeutico di un farmaco è basso (vicino all’unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco. INDICE TERAPEUTICO

107  L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco dal punto di vista dell’efficacia e/o della tollerabilità ma ci indica soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella terapeutica.  Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin) devono essere monitorati. Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè prelevando dei campioni di sangue e determinando la quantità di farmaco presente, o indirettamente attraverso dei parametri di laboratorio, ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti misurando il tempo di coagulazione del sangue. In base ai risultati ottenuti si aggiusta la dose da somministrare. INDICE TERAPEUTICO

108  La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio).  Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi).  Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici). RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

109 DOSAGGIO: DEFINIZIONI DOSE Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto terapeutico POSOLOGIA Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco Esempio di posologia: Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni DOSE MASSIMA La massima quantità di farmaco tollerata, senza cioè che si verifichino effetti tossici DOSE GIORNALIERA La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore

110  Modalità di somministrazione  Peso (per farmaci ad alto rischio con basso indice terapeutico meglio utilizzare la superficie corporea)  Età  Patologie concomitanti  Gravidanza  Contemporanea somministrazione con altri farmaci che interagiscono FATTORI DA CONSIDERARE NELLA DETERMINAZIONE DELLA DOSE

111  Microgrammo (  g o mcg) o gamma (  ): millesima parte del milligrammo  Milligrammo (mg): millesima parte del grammo  Grammo (g) Esempi: 400 mcg = 0,4 mg; 2 mg = 2000 mcg; 500 mg = 0,5 g; 3 g = 3000 mg  Unità internazionali (UI): quantità di farmaco che provoca un determinato effetto biologico [esempi di farmaci per cui si utilizzano le UI: insulina, eparina, eritropoietina, fattori della coagulazione, penicillina G, interferone, immunoglobuline, calcitonina] PRINCIPALI UNITA’ DI MISURA DEI FARMACI

112  Microlitro (  l): millesima parte del millilitro  Millilitro (ml): millesima parte del litro  Centilitro (cl): centesima parte del litro  Decilitro (dl): decima parte del litro  Litro (L) Esempi:400  l = 0,4 ml; 2 ml = 2000  l; 500 ml = 0,5 L; 50 cl = 0,5 L; 10 dl = 1 L MISURE DI CAPACITA’

113  Soluzione al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 ml  Soluzione al 2% = 2 grammi di farmaco in 100 ml  Soluzione al 9 per mille = 9 grammi in 1000 ml (1 L) questi sono esempi di concentrazioni peso/volume, nel caso di pomate o unguenti le concentrazioni sono peso/peso ad esempio pomata al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 g di pomata SOLUZIONI DEI FARMACI


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