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1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.

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1 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009

2 2 EPIDEMIOLOGIA 3% di tutti i tumori Incidenza: casi / per anno M:F = 2:1 In aumento dal 1975 di 2-4% allanno Maggiore frequenza: anni, razza nera 2% forme multiple sincrone o metacrone ITALIA: 4000 casi/anno

3 3 CLASSIFICAZIONE ADENOCARCINOMI (95%)ALTRI TUMORI (5%) Ca a cellule chiare 70% Ca papillare (cromofilo) 12% Ca cromofobo 8% Ca dei dotti di Bellini 1% Oncocitoma 4% Ca non classificabili 5% Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi Nefroblastoma (Tumore di Wilms) Sarcoma Linfoma Tumori iuxtaglomerulari Emangiopericitoma Angiomiolipoma

4 4 FATTORI DI RISCHIO Familiarità positiva (x4) Forme ereditarie Fumo (x2) Ipertensione, obesità Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina) Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica) Fattori occupazionali cadmio, asbesto, tricloroetilene

5 5 FORME EREDITARIE Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) Ca a cellule chiare ereditario Ca papillare ereditario (c-met) Ca renale da malattia cistica ereditaria Sclerosi tuberosa Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)

6 6 Malattia di Von Hippel-Lindau Frequenza 1:36000 Mutazione gene VHL (3p ) Multipli tumori in giovane età Ca renale a cellule chiare bilaterale Cisti renali multiple

7 7 Proteina VHL Alterata nell80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3

8 8 - - Alterazione VHL Aumento HIF 1,2,3 VEGF elevato nei Ca renali

9 9 ALTRE ANOMALIE GENETICHE Delezione 3p- (gene VHL) Traslocazione t(3;8) (gene FHIT) Traslocazione t(3;11) Trisomia 7 Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC) Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)

10 10 STORIA NATURALE Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale) Pseudocapsula fibrosa Talvolta riscontrato incidentalmente Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi) Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)

11 11 Vie di diffusione

12 12 Metastasi a distanza Polmoni e mediastino 55% Linfonodi regionali 34% Fegato 33% Ossa 32% Surreni 19% Rene controlaterale 11% SNC 6% Possono insorgere anche alcuni anni dopo lasportazione del primitivo

13 13 QUADRO CLINICO Varicocele improvviso Edema arti inferiori 5%

14 14 SINDROMI PARANEOPLASTICHE

15 15 IPERTENSIONE ARTERIOSA POLICITEMIA IPERCALCEMIA - secrezione di renina - fistole arterovenose - ipercalcemia - policitemia secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP) secrezione di eritropoietina

16 16 Sindrome di Stauffer Epatosplenomegalia reversibile Alterazioni indici di funzionalità epatica Aree di necrosi epatica senza metastasi Febbre Astenia Calo ponderale Leucopenia Presente nel 15% dei tumori renali

17 17 DIAGNOSI Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi Anamnesi ed esame obiettivo Ecografia TC addome cmc o RMN Rx urografia (in presenza di macroematuria) Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto di trombosi venosa neoplastica) Rx/TC torace Scintigrafia ossea PET Biopsia renale

18 18 TC ADDOME C.M.C. E la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti complessa.

19 19 RMN ADDOME Impiego in casi selezionati Allergia al mezzo di contrasto Insufficienza renale Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava Migliore valutazione di piccole masse solide

20 20 Differenziale cisti renale adenoma benigno angiomiolipoma nefroblastoma sarcoma renale linfoma metastasi da altro tumore infarto renale infezioni / ascessi

21 21 STADIAZIONE TNM (AJCC, 2002) Classificazione di Robson Grado istopatologico sec. Fuhrman

22 22 Tumore primitivo (T)

23 23 Linfonodi regionali (N)

24 24 Metastasi a distanza (M)

25 25 Classificazione di Robson

26 26

27 27 Grado istopatologico sec. Fuhrman Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare G1 G2 G3 G4 Basso grado prognosi favorevole Alto grado prognosi sfavorevole

28 28 FATTORI PROGNOSTICI Cattiva prognosi per T 3 o N+ Cattiva prognosi per diametro > 10 cm Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman Dimensioni del tumore Stadio patologico Grading citologico Tipo istologico Performance status

29 29 Sopravvivenza Dimensioni e Stadio patologico

30 30 Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

31 31 Grado tumorale Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

32 32 Amin et al. Am J Surg Pathol 2002 Tipo istologico Cellule chiare PapillareCromofobo Non classif. Sopravvivenza

33 33 ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per listotipo papillare NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo

34 34 TERAPIA Chirurgia Radioterapia Immunoterapia Farmaci biologici Ormonoterapia Chemioterapia

35 35 CHIRURGIA Malattia localizzata Interessamento di vena renale / vena cava Malattia con metastasi a distanza

36 36 Malattia localizzata Nefrectomia radicale GOLD STANDARD Asportazione di: Rene Surrene Tessuto adiposo perirenale Fascia di Gerota Linfonodi regionali

37 37 Nefrectomia parziale Pz monorene Ca renale bilaterale Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale

38 38 Interessamento vena renale/vena cava Nefrectomia radicale Asportazione trombo neoplastico Cavotomia Se trombo in atrio destro: circolazione extracorporea arresto cardiaco ipotermico

39 39 Malattia con metastasi a distanza Nefrectomia semplice Palliativa Citoriduttiva Metastasectomia metastasi unica (polmone) >1 anno dalla nefrectomia 30% sopravvivenza a 5 anni

40 40 IFN-alfa 2b +/- nefrectomia Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171: La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia No Nephrectomy NephrectomyP Value 7.8 mos13.6 mos.002

41 41 Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171: Nefrectomia No nefrectomia Sopravvivenza Mesi

42 42 RADIOTERAPIA Adiuvante Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza Preoperatoria Non codificata, di dubbia utilità Palliativa Trattamento sintomatico Metastasi ossee e cerebrali

43 43 ORMONOTERAPIA Anni 50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale Medrossiprogesterone acetato Tamoxifene Privo di attività antitumorale Solo beneficio sintomatico Modulatore di citochine Risposte occasionali

44 44 CHEMIOTERAPIA Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili Gene MDR1 (Multi Drug Resistant) Glicoproteina di membrana gp-170 pompa di efflusso Vinblastina 5% di risposta 5-FU; Floxuridina 10-20% di risposta Gemcitabina

45 45 IMMUNOTERAPIA Prima terapia efficace nella malattia metastatica RAZIONALE La funzione immunitaria dellospite può controllare la crescita del tumore può essere stimolata Tumori immunogeni Melanoma Carcinoma renale

46 46 Immunoterapia PASSIVA Immunoterapia ATTIVA Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali Immunizzazione dellospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia Citochine: IFN e IL-2 Cellule LAK TILs Trapianto allogenico

47 47 Interferone-alfa 2a / b Mediatore di diverse funzioni immunitarie dellorganismo umano Risposte oggettive 15% Durata mediana della risposta 6-10 mesi Assenza di chiara relazione dose-risposta Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina Fattori predittivi di risposta: massa tumorale limitata lesioni secondarie solo polmonari buone condizioni generali

48 48 Interleuchina-2 (IL-2) Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute Tossicità dose dipendente: –Più frequente marcata ipotensione –Astenia, diarrea, febbre, rash Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola

49 49 Cellule LAK IL-2 + Cellule LAK Prelievo di linfociti Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK Reinfusione di cellule LAK Risposta 14,8% Risposta completa 6,3% Non migliore rispetto a IL-2 da sola Aumento tossicità polmonare

50 50 TILs IL-2 +TIL Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore) Attivazione dei TIL con IL-2 Reinfusione dei TIL attivati

51 51 Trapianto di midollo osseo allogenico Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive Da familiare HLA-identico Da familiare HLA-non identico Da donatore volontario ALLOGENICO: Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento

52 52 Lorgano immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor

53 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA- identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC Attecchimento linfoide precoce 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV TRM (transplant related mortality): 12%

54 54 FARMACI BIOLOGICI Anticorpi anti-VEGF –Bevacizumab Inibitori di VEGFR –Sunitinib –Sorafenib Analoghi della Rapamicina –Temsirolimus –Everolimus

55 55 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) VEGF-A –Primariamente coinvolto nellangiogenesi –Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari) Proteina multifunzionale Induce la crescita delle cellule endoteliali Promuove langiogenesi Aumenta la permeabilità vascolare Prodotta e secreta da diversi tumori Azione paracrina a supporto della crescita tumorale

56 56 Hypoxia or Abnormal pVHL Function Induction of hypoxia-inducible genes, eg, VEGF, PDGF Constitutively expressed HIF translocates into the nucleus Proteasome Normoxia and Normal pVHL Function Ubiquitin attachment HIF degradation pVHL hp HIF

57 57 Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare AutoreVEGF mRNAVEGF proteina Takahashi %NR Nicol %93% Tomisawa %NR Hemmerlein %NR Lee 2001 NR81% Igarashi %NR Na 2003 NR100% Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:

58 58 BEVACIZUMAB (Avastin ® ) Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG 1 ) –Regione legante VEGF murina (7%) –Regione costante IgG 1 umana (93%) Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF Inibisce langiogenesi

59 59 Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349: Bevacizumab vs placebo Placebo q2W (n = 40) Bevacizumab 3 mg/kg q2W (n = 37) Bevacizumab 10 mg/kg q2W (n = 39) PD Patients with treatment-refractory, metastatic RCC (N=116) Endpoints –Time to progression –Response rate –Survival –Toxicity

60 60 Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Response rate0% 10% TTP (months) OS (months) Bevacizumab vs placebo Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:

61 61 Bevacizumab vs placebo Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi) Aumento del tempo alla progressione (TTP) –Alte dosi: HR = 2.55; P <.001 –Basse dosi: HR = 1.26; P <.053 Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS) Risultati

62 62 Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3) Placebo Low-Dose Bevacizumab High-Dose Bevacizumab Hypertension5%3%36%* (21%*) Proteinuria38%41% (5%)64%* (8%) Epistaxis3%14%21%* Hematuria0%3%13% Hemoptysis5%3% Pulmonary embolism3%0% Bevacizumab vs placebo Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:

63 63 1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab Studio randomizzato di fase III in doppio cieco Patients with previously untreated, metastatic RCC Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status (Planned N = 700) IFN-alfa 9 MU 3 times weekly IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10: Primary endpoint: PFS

64 64 Risultati 1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10: Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab Trend di vantaggio anche in OS RR p PFS (months) HRp IFN-alfa12,8% <0,0001 5,4 0,63<000,1 IFN-alfa + Bevacizumab31,4%10,2

65 65 SUNITINIB (Sutent ® ) Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor VEGF PDGFR alfa/beta c-KIT FLT-3 CSF1-R RET Attività antitumorale Inibizione angiogenesi

66 66 Receptor Tyrosine KinaseCellular IC 50 (μM) VEGFR20.07 VEGFR VEGFR PDGFRa/b0.002 KIT0.022 FLT3 ITD0.05 FLT30.25 RET0.1 Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:

67 67 Sunitinib in pz refrattari alle citochine Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo (Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106) Sunitinib 50 mg/day* Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy Continue Sunitinib treatment unless progression or intolerability 4 weeks on, 2 week off (4/2) Dosing schedule *Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).

68 68 Sunitinib in pz refrattari alle citochine N (%) ResponseTrial 1 (N = 63) Trial 2 (N = 105)* Trials 1 and 2 Pooled (N = 168) Overall response25 (40)46 (44)71 (42) Complete response0 (0)1 (1)1 (< 1) Partial response25 (40)45 (43)70 (42) SD 3 mos17 (27)23 (22)40 (24) PD, SD < 3 mos or not evaluable 21 (33)36 (34)57 (34) Risultati Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:

69 69 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356: Patients with previously untreated, measurable, clear-cell metastatic RCC (N = 750) Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks- on, 2-weeks-off schedule (n = 375) Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly (n = 375) Studio randomizzato di fase III Endpoints: - PFS(primary) - OS, RR, safety

70 70 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa ResponseSunitinib (n = 375) IFN- (n = 375) Pts with measurable disease at baseline, n* Overall response, n (%) 103 (31)20 (6) Complete response00 Partial response10320 Stable disease, n (%)160 (48)160 (49) Progressive disease/not evaluable, n (%)72 (21)147 (45) Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

71 71 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Progression-Free Survival Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:

72 72 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Overall Survival Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.

73 73 1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356: Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, %All GradesGrade 3/4All GradesGrade 3/4 Fatigue517/05111/1* Diarrhea535/0*120/0 Nausea443/0331/0 Vomiting244/0*101/0 Stomatitis251/02 Hypertension248/0*11/0 Hand-foot syndrome205/0*10/0 LVEF decline102/031/0 Pyrexia71/0340/0 Chills61/0290/0 Myalgia51/0161/0 Flu-like symptoms10/071/0

74 74 Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356: °linea: Sunitinib vs IFN-alfa Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360) Event, %All GradesGrade 3/4All GradesGrade 3/4 Neutropenia7211/1*467/0 Anemia71 3/1644/1 Thrombocytopenia65 8/0*210/0 Lymphopenia6012/06322/0* Hypophosphatemia364/1326/0 Hyperamylasemia32 4/1*282/1

75 75 SORAFENIB (Nexavar ® ) Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1 Inibitore multitarget delle chinasi: - B-Raf - VEGF-R2 - PDGF-R - FLT-3 - c-KIT Ampio spettro di attività antitumorale

76 76 Stratification by MSKCC criteria Country Randomization (1:1) Patients with histologically/ cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease (N > 900) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794. Major Endpoints: –Survival (alpha =.04) –PFS (alpha =.01) Placebo Sorafenib 400 mg BID Studio TARGET Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco

77 77 *Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, Best Response (RECIST), n (%) Sorafenib (n = 335)* Placebo (n = 337)* Partial response7 (2%)0 (0%) Stable disease261 (78%)186 (55%) Progressive disease29 (9%)102 (30%) Missing38 (11%)49 (15%) Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794. Studio TARGET

78 78 Proportion of Patients Progression Free Median PFS Sorafenib = 5.5 months Placebo = 2.8 months Hazard ratio (S/P) = Time From Randomization (mos) Censored observation Placebo Sorafenib Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794. Studio TARGET Progression-Free Survival

79 79 Time From Randomization (mos) Overall Survival Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio (S/P) = 0.72 P = (NS) Censored observation Placebo Sorafenib Overall Survival (interim analysis) Studio TARGET Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

80 80 Studio TARGET Escudier B, et al Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794. Sorafenib (n = 384)Placebo (n = 384) Cardiovascular Any GradeGrades 3/4Any GradeGrades 3/4 Hypertension 30 (8%)4 (1%)1 (< 1%)– Constitutional symptoms Fatigue 70 (18%)7 (2%)54 (14%)5 (1%) Gastrointestinal Diarrhea116 (30%)5 (1%)27 (7%)3 (1%) Nausea 54 (14%)1 (< 1%)41 (11%)1 (< 1%) Anorexia 33 (9%)2 (1%)21 (6%)2 (1%) Vomiting 31 (8%)–21 (6%)1 (< 1%) Mucositis 27 (7%)2 (1%)1 (< 1%)– Dermatologic Rash/desquamation 120 (31%)3 (1%)43 (11%)1 (< 1%) Hand-foot skin reaction101 (26%)20 (5%)18 (5%)– Neurologic Sensory neuropathy33 (9%)1 (< 1%)9 (2%)–

81 81 Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65) Randomization (1:1) Patients with advanced RCC (N = 202) Placebo Sorafenib 400 mg BID Ratain MJ, et al ASCO. Abstract Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib Studio randomizzato di discontinuazione

82 Survival Distribution Function week run-in period Days From Randomization Median PFS from randomization: Placebo = 6 weeks Sorafenib = 24 weeks P =.0087 Sorafenib (n = 32) Placebo (n = 33) Censored Ratain MJ, et al ASCO. Abstract Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib Progression-Free Survival

83 83 SEQUENZE Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): Studio retrospettivo Valutazione cross-resistenza Valutazione migliore sequenza DFS (weeks) OS (weeks) HRp Sunitinib Sorafenib ,490,04 Sorafenib Sunitinib Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma

84 84 ADIUVANTE Studio ECOG E2805 Patients after nefrectomy N= 1923 Sunitinib placebo Sorafenib placebo placebo Multicentrico randomizzato, in doppio cieco

85 85 Inibitore specifico della chinasi mTOR –Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti TEMSIROLIMUS (Torisel ® )

86 86 Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22: Fase II, randomizzato, doppio cieco Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111) Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale Lentità della dose non influenza tossicità ed efficacia –Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%) –Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi –Sopravvivenza media: 15.0 mesi –Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%) Studio di efficacia

87 87 Patients with: advanced RCC poor prognostic features No previous systemic therapy KPS 60 Measurable disease (N = 626) IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly (n = 207) Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209) Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210) Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4. 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Studio randomizzato di fase III

88 88 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4.

89 89 1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa Tossicità Hudes G, et al. ASCO Abstract LBA4.

90 90 Studi in corso 1° linea 2° linea Temsirolimus + Sunitinib Temsirolimus + Bevacizumab vs IFN-alfa + Bevacizumab FASE II FASE III Temsirolimus + Sorafenib (dopo 1°linea con Sunitinib)

91 91 EVEROLIMUS (Afinitor ® ) Inibitore specifico della chinasi mTOR Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi

92 92 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372: Studio RECORD-1

93 93 Studio RECORD-1 Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:

94 94 NOVITA Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi fase III vs placebo Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK fase II in pz refrattari AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3) potente e con ottimo profilo di tossicità studi di confronto / associazione Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro lintegrina alfa5- beta1 fase II in pz pretrattati AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib

95 95 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA Nefrectomia citoriduttiva / palliativa Metastasectomia RT palliativa 1° linea2° linea Sunitinib Sorafenib Bevacizumab + IFN-alfa Temsirolimus (pz alto rischio) Sunitinib (se non usato in 1°) Sorafenib Everolimus STUDI CLINICI

96 96 Prospettive future Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI farmaci che agiscono sullo stesso pathway - ORIZZONTALI farmaci che agiscono su pathway paralleli Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici Riduzione degli studi marketing oriented Attenta gestione delle tossicità

97 97 Grazie per lattenzione!


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