La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara."— Transcript della presentazione:

1 Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara

2 Sopravvivenza per stadio dei tumori rettali StadioOS a 5 anni I88% II73% III45% IV4% T3/4NxM0 TxN+M0 T3/4NxM0 TxN+M0 RECIDIVE LOCALI: 3-47% entro i primi 3 aa RECIDIVE LOCALI: 3-47% entro i primi 3 aa

3 Algoritmo di trattamento del carcinoma rettale localizzato – Linee guida ESMO Ann Oncol 2012

4 Rischio di recidiva Prossimità del retto con strutture pelviche, assenza di una sierosa, difficoltà tecniche Stadio, dimensione e livello tumore, invasione vascolare e nervosa sono rilevanti Il Circumferential resection margin (CRM) (positivo se < 1 mm) è un fattore centrale Influenza il rischio di recidiva locale e a distanza Effetti su DFS e OS

5 Nagtegaal I D, Quirke P JCO 2008;26: Correlation of CRM-positive patients with TNM stage grouping. Blue bars: TNM stage III patients; yellow bars: TNM stage I or II patients. Incidence of circumferential resection margin (CRM) positivity (17,568 rectal cancer patients)

6 CRM e LRR Proportion with no local recurrence Follow up (years) CRM – ve CRM + ve Adam et al (1994) 78% 10%

7 Survival and CRM Nagtegaal I JCO 2008

8 Migliorare il controllo locale (e a distanza) La riduzione delle recidive locali (associate solitamente ad aumento rischio di recidiva a distanza) è divenuto un obiettivo dei trattamenti nel carcinoma del retto. Modifica degli standard chirurgici (TME) Modifica degli approcci radioterapici Modifica degli approcci integrati (radiochemioterapia): adiuvante e neoadiuvante

9 Effetto radiopotenziante di FU e CP in modelli animali Inibizione tumourale (%) * Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53 5Gy Xeloda Xeloda + 5Gy 5-FU 5-FU + 5Gy *p<0.05

10 RT upregola timidima-fospforilasi (TP) TP (units/mg protein) Days after X-ray irradiation * * * * * * * * * *p<0.05 5Gy 2.5Gy Control Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948–53

11 Oxaliplatino come radiosensibilizzante in modelli animali Tumour volume Days post-treatment Oxaliplatin + radiation Blackstock A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;16:92–94 Control Oxaliplatin 5mg/kg Radiation only (5Gy)

12 Terapie adiuvanti Leonard L et al, Impact of T and N Stage and Treatment on Survival and Relapse in Adjuvant Rectal Cancer: A Pooled Analysis. J Clin Oncol 2004;22: OS significativamente inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI- RT (vs. aggiunta CT) OS significativamente inferiore nei gruppi con sola CHI o CHI- RT (vs. aggiunta CT) Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4: 30-40% Aggiunta CT: incremento tox acuta gr. 3 – 4: 30-40%

13 Terapie neoadiuvanti (RT o RCT)

14 LRR 12 vs. 21% p =0,02, no diff in OS LRR p <0,0001 LRR 12 vs. 25% p <0,0001, OSR 46% vs. 39% p <0,03 LRR 11 vs. 27% p <0,0001, OSR 58% vs. 48% p =0,04 LRR 2,4 vs. 8,2% p <0,0001, OSR 82% vs. 81,8% p =0,84 TME LRR 6 vs. 13% p =0,006, OSR 74% vs. 76% p =0,80 Sphincter-sparing surgery (SSS) 39 vs. 19% p= 0,004 LRR 9 vs. 14,2% p <0,0001, OSR 67,2% vs. 66,2% p =0,96 LRR 4,4vs. 10,6% p <0,0001, OSR no diff TME CTRT neoadiuvante nuovo standard: anche in epoca di TME riduzione del tasso di recidive, aumento della chirurgia sphincter-sparing, minimo impatto sulla OS ma miglior tolleranza e QoL

15 5FU-RTTME 5FUbolo x5 g1-29 5FU-RTTME R CAO/ARO/AIO-94 Phase III Trial 823 pazienti

16 Chemioradioterapia: potenzialità Terapia adiuvanteTerapia neoadiuvante Accurata stadiazione patologica e selezione dei pazienti per terapie complementari Unadeguata tecnica chirurgica (TME) riduce notevolmente i casi a rischio di recidiva locale Con tecniche quali la plastica omentale, limpiego di reti di contenzione, il posizionamento di materiale occupante spazio, si può ottenere una buona dislocazione del tenue per la RT Maggiore radiosensibilità per una migliore vascolarizzazione ed ossigenazione Sterilizzazione dei tessuti pararettali con minor rischio di disseminazione neoplastica allatto operatorio Maggiori possibilità di preservazione sfinteriale con Miles convertite in resezione anteriore Esclusione del piccolo intestino dal campo di irradiazione Miglior funzionalità del neo- retto in quanto non irradiato

17 Chemioradioterapia: criticità Terapia adiuvanteTerapia neoadiuvante Maggiore tossicità complessiva (25 – 50% di G3 – G4 con ca. 30% di interruzioni) Mancata preservazione sfinteriale ove potenzialmente possibile Tessuto con alterazione della microvascolarizzazione, quindi più ipossico e radioresistente Possibile over-treatment per sovrastadiazione di T1-2 N0 (18% ca., oggi in riduzione con luso ottimale di eco- endorettale) Complicanze chirurgiche quali la deiscenza anastomotica Anomalie nel processo di riparazione cicatriziale Possibili progressioni nellintervallo tra trattamento e chirurgia

18 CTRT neoadiuvante: quali farmaci? 5FU-based 5FU=capecitabina pCR, complete pathologic response; SSS, sphincter-saving surgery ; SD, surgical downstaging Roh MS et al, ASCO FU versus Capecitabine (Cape) 5-FU (± Oxaliplatin) Capecitabine (± Oxaliplatin)p-value pCR rate, (n=719, 707)18.8%22.2%0.12 SSS, (n=727, 710)61.2%62.7%0.59 SD, (n=188, 187)20.7%23.0%0.62

19 CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4):

20 CTRT neoadiuvante: altri farmaci oltre a FU? Weber GF et al, Expert Rev. Anticancer Ther 2012; 12(4): Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico incremento della pCR senza effetto sullOS (ma forse follow-up ancora troppo breve) Intensificazione della chemioterapia neoadiuvante determina un modico incremento della pCR senza effetto sullOS (ma forse follow-up ancora troppo breve)

21 CTRT neoadiuvante: migliorare la strategia? CT CTRT? Induzione con XELOX: efficace ma aumenta tossicità g. 3-5 Chau I et al, JCO 2006; 24:

22 Ruolo per le Targeted therapies? Scarso ruolo del cetuximab

23 Ruolo per le Targeted therapies?

24 Il modello neo-adiuvante Possibile downstaging del tumore: resecabilità Possibile modifica del programma chirurgico: preservazione dello sfintere Riduzione del rischio di ripresa locale Impatto sulloutcome a lungo termine? Valore prognostico della remissione patologica completa Valore aggiunto Disponibilità di tessuto per valutazione di fattori predittivi di risposta Disponibilità di tessuto pre e post-terapia per la valutazione delle modifiche indotte dai trattamenti

25 Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:

26 Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:

27 Fattori predittivi: entità della risposta pCR: è un buon surrogato Martin ST et al. Meta-analysis. Br J Surg 2012;99:

28 La pCR è espressione di elevata radio- chemiosensibilità delle cellule neoplastiche Fattori biologici intrinseci: Sensibilità delle cellule tumorali al danno cellulare/capacità riparative Rapporto tra cloni cellulari differenti con differente CTRTsensibilità Caratteristiche genetiche Cinetica tumorale (rapporto cellule proliferanti/cellule quiescenti) inv. prop. a regressione tumorale Fattori biologici legati al microambiente: Ossigenazione/ipossia Neovascolarizzazione Presenza di citochine e/o fattori di crescita Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4): Chemioradio-sensibilità

29 Fattori predittivi : Gene expression profiling

30 Gene expression profiling Scarsa sovrapposizione tra i geni che compongono i diversi profili genetici predittivi, in particolare solo 2 geni (FLNA e MMP14) si ripropongono in più di 1 studio. Confronto fra diverse modalità di valutazione del profilo genico

31 Mutationi di RAS-MAPK Alta percentuale di RC mostra mutazioni attivanti di RAS, con conseguente attivazione MAPK Dati contrastanti: studi concentrati sulla presenza vs. assenza di mutazioni (KRAS mut vs. KRAS wt), indipendentemente dal codone interessato. Possibile effetto di specifiche mutazioni (KRAS -mut G13D sarebbero più sensibili a cetuximab)

32 Survivina Iper-espressa in molti tumori, regola lapoptosi Livelli di survivina inv. prop. ad apoptosi spontanea e post-radioterapia (Rodel, Cacer Res 2005) Inibitori di survivina aumentano larresto di cellule in fase G2/M e fratture del doppio filamento di DNA post- RT (interferenza con i sistemi di riparazione) (Capalbo, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010) Fattore predittivo negativo per RT-CT: alti livelli di survivina pre-trattamento si associano a scarso down- staging e ridotta PFS (Sprenger Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)

33 RNAi-mediated silencing of TCF4 results in radiosensitization. TCF4 was silenced in SW837 and SW480 cells using shRNA constructs, and stable single-cell clones were subsequently established. A standard colony-forming assay demonstrated that silencing of TCF4 significantly increased the sensitivity of SW480 and SW837 cells to clinically relevant doses of X-rays TCF4 effettore della via del Wnt, spesso iperattivata nei tumori del retto Fattore di trascrizione 4 (TCF4)

34 TransValid-KFO179/GRCSG-Trials Grade M et al, Langenbecks Arch Surg. 2012;397(4):

35 Ricaduta traslazionale degli studi in neoadiuvante – il futuro atteso

36


Scaricare ppt "Basi razionali della terapia perioperatoria Antonio Frassoldati Ilaria Carandina Oncologia Clinica - Ferrara."

Presentazioni simili


Annunci Google