La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon Prof. Enrico Cortesi SAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B Mediterranean School.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon Prof. Enrico Cortesi SAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B Mediterranean School."— Transcript della presentazione:

1 Stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon Prof. Enrico Cortesi SAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B Mediterranean School of Oncology Roma

2 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

3 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

4 Stadio III

5 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? Irinotecano in TERAPIA ADIUVANTE stage III PETACC 3 ASCO 05 LV FU + IRI NEG stage III CALGB JCO 07 LVFU vs IFL NEG stage III HR ACCORD-02 ASCO 05 LV FU + IRI NEG Irinotecano non attivo su malattia microscopica Sobrero ASCO Highlights 08 FLUOROPIRIMIDINE farmaco cardine

6 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study)

7 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? OXALIPLATINO (MOSAIC Study)

8 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study)

9 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA (X-ACT Study)

10 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

11 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

12 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

13 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

14 Manegevolezza di XELOX indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, nonché causa di ospedalizzazioni per terapie specifiche e di supporto. Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

15 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

16 Pazienti in stadio III Quali farmaci nella terapia adiuvante? CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

17 Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968 Alcune riflessioni: Capecitabina viene confrontata con 5-FU in bolo anziché con regimi (mono o plichemio) in cui il 5-FU venga utilizzato in ICP, come da standard. Nello studio NO16968, XELOX viene confrontato con il solo 5-FU (in bolo) anziché con FOLFOX. L equivalenza in termini di efficacia è già dimostrata nel setting metastatico. Sufficiente?

18 Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968 Alcune riflessioni: Lalta incidenza di HFS porta spesso alla necessità di ridurre il dosaggio di Xeloda Intensità di dose fondamentale nel setting adiuvante. Manegevolezza di XELOX indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, nonché causa di ospedalizzazioni per terapie specifiche e di supporto.

19 Nessun dato su modulazione di dose con Xeloda. Si mantiene lefficacia? Quale dosaggio minimo utilizzare? ( mg/mq bid?) Pazienti in stadio III X-ACT e NO16968 Alcune riflessioni:

20 Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab

21 Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab

22 Pazienti in stadio III Utilizzo di farmaci biologici: Cetuximab

23 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

24 Stadio II (T3-4, N0, M0) con fattori di rischio: - T4 - G3 - Inadeguata linfectomia (<12 ln) - Esordio con ostruzione/perforazione - Invasione linfatica e/o vascolare (L+ e/o V+) - Prevalenza di istotipo mucinoso Pazienti in stadio II CT adiuvante Quando? Quali dati?

25

26 GRADO I: FORMAZIONI GHIANDOLARI REGOLARI, CELLULE CON SCARSO PLEIOMORFISMO E RARE MITOSI GRADO II: STRUTTURA GHIANDOLARE CONSERVATA, MA CON CELLULE ASSIEPATE DISORDINATAMENTE CON NUMEROSE MITOSI

27 GRADO III: STRUTTURA PRIMITIVA QUASI DEL TUTTO ASSENTE, AMMASI IRREGOLARI DI CELLULE, NUMEROSE MITOSI TUMORE MUCIPARO

28 Colon Cancer: Model-Derived Estimates of 5 year DFS (%) with Surgery plus Adjuvant Therapy Gill, JCO 2004;

29 TUMORE MUCIPARO

30 Accounts for 10-15% of all colorectal adenocarcinomas Accounts for 10-15% of all colorectal adenocarcinomas 147,000 new colorectal CA in U.S. in ,000 new colorectal CA in U.S. in 2004 A subtype in which > 50% tumor composed of mucin A subtype in which > 50% tumor composed of mucin Most commonly located in R colon (49.9%) Most commonly located in R colon (49.9%) Kang H et al. Dis Colon Rectum 2005;48:

31 Mucinous slightly more common in women (53.4%) 5.5 per 100,000 Survival rate similar to adenocarcinoma when controlling for all variables

32 l Definite in 52%, thick walled veins 15% l 5 yr survival: no VI 79% possible 70% definite 43% no VI79% intramural66% extramural thin41% extramural thick19% no VI79% intramural66% extramural thin41% extramural thick19% Talbot et al 1981

33

34 p<0.001

35 All patientsDukes BDukes C DEATH MOF vs operation PVI vs operation 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV RECURRENCE MOF vs operation PVI vs operation 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV DFS EVENT MOF vs operation PVI vs operation 5-FU/LV vs MOF 5-FU/LV vs 5-FU/LEV Cumulative odds ratio Pazienti in stadio II CT adiuvante: NSABP Study (Mamounas E et al. J Clin Oncol 1999;17:1349–55)

36 Pazienti in stadio II CT adiuvante: MOSAIC study André T, et al. J Clin Oncol 2009;27:

37 Pazienti in stadio II CT adiuvante. Quando? Quali dati?

38 5 yr DFS 73.8% vs 77.8% 5 yr OS 77.4% vs 80.3 % c Pazienti in stadio II CT adiuvante: QUASAR-1 study

39 Pazienti in stadio II CT adiuvante: Meta-analysis (Sargent et al JCO Feb. 2009, N. 6 Vol. 27)

40

41 STADIO II III Fluoropirimidine Folfox - Xelox ALTO RISCHIO BASSO RISCHIO Fluoropirimidine Folfox - Xelox % % % % Sobrero ASCO Highlights 08 Pazienti in stadio II e III No CT

42 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

43 Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati

44 Estimated probability Absolute difference at 3 years: 3.6% Test for superiority p= year Xeloda (n=1 004) 64.2% 5-FU/LV (n=983) 60.6% Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati

45 Estimated probability Absolute difference at 3 years: 3.6% Xeloda (n=1 004) 5-FU/LV (n=983) 3-year 81.3% 77.6% HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) p= Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati

46 Xeloda (n=1 004) 5-FU/LV (n=983) 3-year 81.3% 77.6% HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) p= Estimated probability Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509) Absolute difference at 3 years: 3.7% Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati

47 *P< Cassidy J, et al. ASCO Abstract 219. * * * * Diarrhea Stomatitis Hand-foot Neutropenia Nausea/Alopecia syndrome vomiting Capecitabine (n=993) Bolus 5-FU/LV (n=974) * * Patients (%) Treatment-related Grade 3/4 AEs Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Risultati

48 Consistent benefit in DFS, RFS and OS –multivariate analysis shows a significant, 20% improvement in all three endpoints Improved safety profile Xeloda should replace 5-FU/LV (bolus) in adjuvant treatment of colon cancer Capecitabina in monoterapia X-ACT Study. Conclusioni

49 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

50 Sargent DJ, et al. N Engl J Med 2001;345: CT adiuvante nel paziente anziano Meta-analisi: assenza di interazioni fra età ed efficacia della CT adiuvante

51 MOSAIC Study: nessuna differenza di efficacia in relazione alletà CT adiuvante nel paziente anziano

52 Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon cancer: Findings from the ACCENT Database N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. OConnell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009 TrialAccrual Period # pts% pts 70 yrs Experimental treatment arm % stage III MOSAIC FOLFOX460 NSABP C FLOX71 CALGB IFL98 PETACC FOLFIRI71 NSABP C Uracil/tegafur53 X-ACT Capecitabine100

53 Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon cancer: Findings from the ACCENT Database N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. OConnell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2009 Determine impact of age (prospectively specified age 70 threshold), on benefit of chemotherapy in the adjuvant setting for colon cancer –Disease-free survival (DFS) Time from randomization to the first event of either recurrent disease or death –Overall survival (OS) Time from randomization to death from any cause –Time-to-recurrence (TTR) Time to colon cancer recurrence, where deaths without recurrence are censored at the time of death Pooled individual patient data from 6 trials Pre-specified age grouping: –Age 70 Secondary analysis with STEPP model Hazard ratios calculated using Cox proportional hazards regression model –Stratified by original trial –Adjust for gender, treatment arm, stage –Test age-by-treatment interaction Objective Statistical considerations

54 HRs Disease-Free Survival ASCO ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). HRs Overall Survival HRs Time to Recurrence HRs Disease-Free Survival for STAGE III CT adiuvante nel paziente anziano

55 Age Endpoint HR (95% CI) Experimental v Control IV 5-FU/LV Deaths within 6 mo Exp v Control % (p- value) DFS * OS * TTR * <70 n = 3, (0.68,0.86) 0.81 (0.71,0.93) 0.76 (0.67,0.86) 0.81 v 0.81 (p=1.0) 70 n = (0.80,1.35) 1.19 (0.90,1.57) 0.92 (0.69,1.23) 2.57 v 1.37 (p=0.25) Interaction of age by treatment p-value therapy Oxaliplatin-based therapy Meyerhardt AJ, et al. ASCO ASCO ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). CT adiuvante nel paziente anziano

56 * Values < 1 favor experimental arm Age Endpoint HR (95% CI) Exp v Control IV 5-FU/LV Deaths within 6 mo Exp v Control % (p-value) DFS * OS * TTR * <70 n = 2, (0.79,1.0) 0.87 (0.76,1.0) 0.90 (0.79,1.0) 1.0 vs 1.3 (p=0.50) 70 n = (0.90,1.42) 1.17 (0.92,1.48) 1.16 (0.90,1.50) 1.7 vs 2.5 (p=0.43) Interaction of age by treatment p-value ASCO ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). CT adiuvante nel paziente anziano Oral fluoropyrimidine theraphy

57 ASCO ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al). CT adiuvante nel paziente anziano Conclusions Newer adjuvant regimens were not associated with a significant benefit in DFS, OS, or TTR compared to standard IV 5-FU/LV in pts > 70 years A key question that must be addressed is whether subgroups of > 70 would benefit from combination therapy Lack of significant interaction for TTR for age and treatment in oxaliplatin-based trials suggests competing risks –Oxaliplatin may reduce risk of early recurrence but does not translate into DFS or OS benefit due to deaths from other causes

58 Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010 Subgroup Analysis of DFS by Age 3-year DFS Hazard ratio (95% CI) XELOX5-FU/LV <70 years, n=147772%69%0.79 (0.66,0.94) 70 years, n=40966%60%0.87 (0.63,1.18) ITT population Subgroup Analysis of OS by Age 5-year OSHazard ratio (95% CI) XELOX5-FU/LV <70 years, n=147780%76%0.86 (0.69,1.08) 70 years, n=40969%67%0.94 (0.66,1.34)

59 NO16968 (XELOXA): Conclusions In the total patient population, XELOX significantly improves DFS compared with bolus 5-FU/LV in adjuvant therapy for stage III colon cancer. DFS and OS improvements with XELOX are maintained in patients >65 and >70 years, in spite of shorter treatment duration and lower dose intensity in the elderly. These findings differ from those of the MOSAIC study and the ACCENT analysis. Reasons for this apparent difference between other 5-FU/LV-oxaliplatin regimens (FOLFOX, FLOX) and XELOX are unknown. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010

60 Capecitabine alone, in stage III patients, might be a reasonable option XELOX or FOLFOX can still be considered for the DFS advantage. OS might be improved with a more intensive management of relapse or second- cancer. A reduced duration of chemotherapy should be tested and could help ederly patients to accept to resume therapy: IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective Pooled Analysis Which adjuvant treatment in ederly pts? Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Discussant: Aimery de Gramont CT adiuvante nel paziente anziano ASCO 2010

61 Conclusioni Valutare caso per caso lopportunità di intraprendere un trattamento chemioterapico adiuvante nel paziente anziano. - Età biologica/Età anagrafica - Comorbidità - Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.) - Esigenze del paziente (attitudini, attività sociali ecc.) - Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio Scelta condivisa, ragionata, consapevole CT adiuvante nel paziente anziano

62 Conclusioni CT adiuvante standard XELOX o FOLFOX - Età biologica/Età anagrafica - Comorbidità - Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.) - Esigenze del paziente - Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio Monoterapia Capecitabina 5-FU in IC (De Gramont) REGIMI CON XELODA PRIMA SCELTA: - PARI EFFICACIA - PROFILO DI TOSSICITA SIMILE - NO CVC - MINOR NUMERO DI RICOVERI

63 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

64 CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Gastrointestinal Cancer Symposium Studio di fase II, doppio cieco randomizzato. Choo et al. abstr pts to receive adj. FOLFOX or XELOX 27 pts to receive adj. FOLFOX or XELOX IV CaMg R IV placebo Neuro-toxicity evaluation Neuro-toxicity evaluation

65 CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Gastrointestinal Cancer Symposium Studio di fase II, doppio cieco randomizzato. Choo et al. abstr 416 Conclusioni La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP NON migliora la neurotossicità acuta e cronica da Oxaliplatino.

66 CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. ASCO Studio di fase III, doppio cieco randomizzato. Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025) 1g Ca-gluconate and 1g Mg-sulfate in 100 mL D5W over 30 min immediately before and after oxaliplatin (placebo = 100 mL D5W) Neurotoxicity recorded in 3 different ways: NCI-CTC v3.0 (primary endpoint) Oxaliplatin-specific scale Patient questionnaires 104 Pts to receive adj. FOLFOX 104 Pts to receive adj. FOLFOX IV CaMg % of Grade 2+ sNT R IV placebo

67 CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. ASCO Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025) Conclusioni La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP migliora la neurotossicità cronica (legata alla dose cumulativa) da Oxaliplatino, mentre non agisce sulla tossicità acuta (evidenziata in 1° 4° giornata)

68 CT adiuvante con Oxaliplatino Il problema della neurotossicità. Conclusioni: Non ci sono dati che dimostrino una riduzione dellefficacia della terapia con Oxaliplatino quando si somministra CaMg pre e post CT (J Clin Oncol 26: May 20 suppl; abstr 4009).. Gli ultimi studi sembrano dimostrare un vantaggio soprattutto sulla neurotossicità cronica. Può essere quindi utile, specie nel setting adiuvante, lutilizzo di CaMg (evitare ai pazienti guariti gli esiti, spesso invalidanti, legati alla dose cumulativa di L-OHP)

69 Focus sul paziente in stadio III Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento CT adiuvante nel paziente anziano Neurotossicità da oxaliplatino Ruolo della monoterapia CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni. Stato dellarte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

70 CT adiuvante nel CRC Alcune riflessioni. 1.Xeloda in monoterapia pari efficacia vs 5-FU 2.Xeloda con Oxaliplatino pari efficacia vs FOLFOX 3.Miglior profilo di tox dei regimi con Xeloda vs 5-FU monoCT (ma in bolo) e FOLFOX 1.Confronto con 5-FU bolo anziché ICP 2.Assenza di confronto diretto fra i 2 regimi XELOX e FOLFOX 3.Spesso necessaria riduzione di dose per HFS e/o diarrea. Assenza di dati su modulazione di dose NELLA NOSTRA ESPERIENZA XELOX può essere considerato uno standard di terapia adiuvante al pari di FOLFOX Qualche dubbio sul profilo di tollerabilità: percentuale alta di pazienti che richiedono riduzione del dosaggio (soprattutto per diarrea e HFS) Ma …

71 CT adiuvante nel CRC Alcune riflessioni 1.Durata ottimale del trattamento adiuvante (3 vs 6 mesi) 2.Utilizzo dei farmaci biologici 3.CT adiuvante nel II stadio. -Promuovere ladesione di questi pazienti a studi clinici randomizzati. -Valutazioni molecolari più approfondite (es. valutazione del Mismatch Repair Status mediante MSI o IHC) … Ad oggi nessun ruolo 4.Valutazione sistematica del rapporto costi/benefici. - Attenzione alle tossicità (acute e soprattutto croniche) in pazienti potenzialmente guariti.

72 Grazie per lattenzione.


Scaricare ppt "Stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon Prof. Enrico Cortesi SAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B Mediterranean School."

Presentazioni simili


Annunci Google