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Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Alberto Iurato Servizio di Cardiologia Ospedale.

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1 Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Alberto Iurato Servizio di Cardiologia Ospedale di Portoferraio Difendiamo il cuore Venturina 13/10/2007

2 2 … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!! Studio INTERHEART ( casi e controlli) Lancet 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, spiegano oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo Lassociazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … 1.Fumo 2.Ipertensione 3.Diabete 4.Dislipidemia 5.Obesità addominale 6.Stress 7.Inattività fisica 8.Scarsa assunzione di frutta e verdura 9.Nulla assunzione di alcool

3 3

4 4 NCEP: National Cholesterol Education Program ATP: Adult Treatment Panel

5 5 RELAZIONE TRA LIVELLI DI COLESTEROLO E RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI

6 6

7 Primary PreventionSecondary Prevention Statin Mega Trials S (Scandinavian) (Simvastatin) WOSCOP (West of Scotland) (prava) CARE (Chol and Recurrent Event) (prava) LIPID Trial (long-term intervention) (prava) AFCAPS / TexCAPS (lova)

8 8

9 Early secondary prevention trials only focussed on long-term event reductions in stable patients Proportion alive Risk reduction, 30% Risk reduction, 30% Log-rank p= Simvastatin Placebo 4S 0 0 Fatal CHD/nonfatal MI (%) Risk reduction, 24% Risk reduction, 24% p<0.001 Pravastatin Placebo LIPID Fatal CHD/nonfatal MI (%) Risk reduction, 24% p=0.003 Pravastatin Placebo CARE Years 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

10 10 Riduzione dellictus cerebrale dopo terapia ipocolesterolemizzante con statine in studi controllati con placebo o UC, in prevenzione primaria e secondaria 4S (Simvastatina) Lancet, 1994 CARE (Pravastatina) NEJM, 1996 LIPID (Pravastatina) NEJM, 1998 MIRACL (Atorvastatina) JAMA, 2001 HPS (Simvastatina) Lancet, 2002 GREACE (Atorvastatina) Curr Res Med Opin, 2002 PROSPER (Pravastatina) Lancet, Prevenzione secondaria * Riduzione ictus cerebrale

11 11 Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361: Ictus fatale e non fatale : 0 3 Incidenza cumulativa (%) Anni 1 0,01,01,53,52,5 2 0,52,03,0 27% riduzione HR=0,73 (0,56-0,96) p=0,0236 Placebo Atorvastatina 10mg Numero di eventi 121 Numero di eventi 89 WOSCOPS (Pravastatina) NEJM, 1995 ALLHAT-LLT (Pravastatina) JAMA, 2002 ASCOT-LLA (Atorvastatina) Lancet, Prevenzione primaria * * * p: n.s. ASCOT

12 12 NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio 2001 Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285;2486–2497. CHD o rischio CHD equivalente < 2 fattori di rischio 2 fattori di rischio (fumo, ipertension e, HDL <40, familiarità..) Livello C-LDL (mg/dL) Target 100 mg/dL Target 130 mg/dL Target 160 mg/dL 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Rischio equivalente: >20% a 10 a di CHD Diabete Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra- Aortici (2001)

13 13 ALLIANCE MIRACL – (2001) GREACE

14 14 NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità PROSPERASCOT-LLA PROVE IT HPS ALLHAT-LLT

15 15 Lo Studio Heart Protection Study (HPS) Caratteristiche dello Studio Lancet 2002

16 16 Heart Protection Study: Results 13%13% reduction in all-cause mortality 24%24% reduction in major vascular events 27%27% reduction in major coronary events 25%25% reduction in stroke 24%24% reduction in revascularization Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

17 17

18 18 Heart Protection Study (5-Year Trial) Log CHD Risk 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 26% Reduction in CVD 22% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7– mg/dl NON ESISTE UN VALORE SOGLIA A LIVELLO INFERIORE!

19 19 Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Razionale PROSPER Study Group. Lancet Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)

20 20 PROSPER Study Group Obiettivo dello studio PROSPER Study Group Obiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a. PROSPER Study Group. Lancet. 2002

21 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-CConclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630. Risultati

22 22

23 23 JAMA 2002;288: Prava UC N° di pazienti Tasso cumulativo (%) Tempo allevento (anni) Usual Care Pravastatina RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11) Tasso cumulativo (%) Tempo allevento (anni) Usual Care Pravastatina RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04) Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati Mortalità - Tutte le causeMortalità per CHD + IM non fatale La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nellincidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.

24 24 Lo studio ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361: P Sever (Co-responsabile), B Dahlöf (Co-responsabile), N Poulter (Segretario), H Wedel (Statistico), G Beevers, M Caulfield, R Collins, SE Kjeldsen, A Kristinsson, J Mehlsen, G McInnes, M Nieminen, E OBrien, J Östergren A nome dei Ricercatori dello Studio ASCOT

25 25 Sever PS et al., for the ASCOT Investigators, Paper presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, April 2, 2003; Chicago, IL ASCOT-LLA ASCOT-LLA Profilo di rischio della popolazione dei pazienti Pazienti con FR (%) Maschi 81 Microalbuminuria/ proteinuria 62 Fumo di sigaretta 33 Storia familiare di mal. coronar. precoce 26 Diabete tipo 2 24 CT:C-HDL plasmatici 6 14 Alcune anomalie ECG 14 Ipertrofia Ventricolare Sinistra Eventi cerebrovascolari pregressi 10 Vasculopatie periferiche 5 Ipertensione100 Età 55 anni Tutti i pazienti inclusi in ASCOT sono ipertesi con 3 FR per CHD

26 26 Sever PS et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial J Hypertens 2001;19: ASCOT Disegno dello studio pazienti Atorvastatina 10 mg pazienti Placebo pazienti Atorvastatina 10 mg Randomizzazione pazienti 500 pazienti Ipolipemizzanti in aperto pazienti Gestione lipidi in accordo alla pratica clinica pazienti C-tot 250 mg/dL pazienti C-tot 250 mg/dL pazienti Amlodipina perindopril pazienti Atenololo BFZ pazienti C-tot 250 mg/dL Randomizzazione pazienti

27 27 Eventi CHD a 10 anni nel braccio placebo dello studio ASCOT e colesterolo LDL target dellATP-III (2001) Ha valutato gli effetti di un trattamento ipocol.nella prevenzione primaria della CHD nei pz. ipertesi, senza indicazione al trattamento anti-dislipidemico –LDL target per CHD 10-20%: 130 mg/dL Sever PS et al. Lancet 2003;361: Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285: Valori di partenza a target……. ….non dovrebbero essere trattati con una statina!!!

28 28 Colesterolo LDL basale e in studio nei due bracci di trattamento dello studio ASCOT –Atorvastatina (10 mg), basale: 133 mg/dL –Atorvastatina, in studio: 88 mg/dL –Placebo, basale:133 mg/dL –Placebo, in studio:125 mg/dL

29 29 ASCOT: endpoint primario IMA non fatale e CHD fatale Sever PS et al. Lancet 2003;361: Reprinted with permission from Elsevier Science Incidenza cumulativa (%) Riduzione 36% 36% Anni HR=0,64 (0,50–0,83); p=0,0005 0,00,51,01,52,02,53,03,5 Atorvastatina 10 mg Numero di eventi 100 PlaceboNumero di eventi 154

30 % - 27%

31 31 ASCOT ASCOT Precoce interruzione dello studio Dopo aver rilevato una riduzione significativa dellobiettivo primario (- 36% di coronaropatia fatale e infarto miocardico non fatale), e una significativa riduzione dellincidenza di ictus (- 27%), nei pazienti in trattamento ipolipemizzante con Atorvastatina rispetto al placebo, lo Steering Committee dello Studio ASCOT ha stabilito di interrompere precocemente (dopo 3,3 anni) il braccio ipolipemizzanti dello Studio Sever PS, Lancet 2003

32 32 Landmark Statin Trials: LDL-C Levels vs Events Percentage with CHD event Primary prevention Pravastatin Lovastatin Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21 Atorvastatin (210) 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150)4.4 (170) 4.9 (190) WOSCOPS-S WOSCOPS-P 0 5 AFCAPS-S AFCAPS-P ASCOT-P ASCOT-S LDL-C, mmol/L (mg/dL) S = statin treated; P = placebo treated

33 33

34 34 77mg/dl 101 mg/dl

35 35

36 36 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

37 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from partecipants in 14 randomised trials of statins Meta-analisi prospettica dei dati di individui studiati in 14 trials con statine (studiati dal 1994 al 2004) Meta-analisi prospettica dei dati di individui studiati in 14 trials con statine (studiati dal 1994 al 2004) Stime ponderate sugli effetti verso differenti outcome clinici della riduzione di 1,0 mmol/L (39 mg/dl) di colesterolo LDL Stime ponderate sugli effetti verso differenti outcome clinici della riduzione di 1,0 mmol/L (39 mg/dl) di colesterolo LDL Lancet 2005, 366:

38 LUCCA CARDIOLOGIA Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo StudioDimensione del campione Follow-up (anni) C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci mmol/L basaleVariazione (mmol/L Variazione(%) e dell IM (%) 4S 44445,44,91, HPS ,93,41, WOSCOP 65955,25,01, CARE 41595,03,61, LIPID 90146,13,90, PROSPER 58043,23,81, ASCOT-LLA ,33,41, AFCAPS/TexCAPS 66055,13,91, LIPS 16773,93,40, ALERT 21023,94,11, CARDS 28383,93,021, D 12553,93,230, ASPEN ,922, SPARCL 47314,93,431,5-4432

39 39 21% 23%

40 40

41 41

42 42

43 43 prevenzione primaria Studi con statine in prevenzione primaria: riduzione eventi e colesterolo LDL on trial OKeefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43: Eventi coronarici (%) Colesterolo LDL (mg/dL) WOSCOPS-P AFCAPS-P 175 y = 0,0599x – 3,3952 R 2 = 0,9305 p = 0, WOSCOPS-S AFCAPS-S ASCOT-P ASCOT-S Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 55 mg/dL

44 44 prevenzione secondaria Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi e colesterolo LDL on trial OKeefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43: Eventi coronarici (%) Colesterolo LDL (mg/dL) 4S-P LIPID-P 150 y = 0,1629x – 4,6776 R 2 = 0,9029 p = 0, HPS-P HPS-S LIPID-S S-S CARE-P CARE-S PROVE-IT-PR PROVE-IT-AT Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 30 mg/dL

45 45 Livelli di colesterolo LDL e rischio relativo di CHD Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolesterolemizzanti, è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di colesterolo LDLe il rischio relativo di coronaropatia. I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del colesterolo LDL(-30 mg/dL) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. Livelli di colesterolo LDL(mg/dL) ,7 1,0 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 1,3 1,7 2,2 2,9 Grundy SM et al. Circulation 2004;110: THE LOWER, THE BETTER

46 46 Implication of Recent Clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Grundy SM et al. Circulation 2005;112:

47 47 *Opzione terapeutica nei pz. a rischio molto alto e nei pz. con TG alti e C-non-HDL<100 mg/dL; **Opzione terapeutica. Alto rischio Coronaropatia o equivalenti di rischio (rischio a 10 aa. >20%) Livelli di colesterolo LDL Basso rischio < 2 fattori di rischio Target 160 mg/dL Rischio moderatamente alto 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa %) Target 130 mg/dL 70 Target 100 mg/dL Opzionale 70 mg/dL * Rischio moderato 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa. <10%) Target 130 mg/dL Opzionale 100 mg/dL ** NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL (modificazioni proposte 2005) Grundy SM et al. Circulation 2005;112:

48 48 Condizioni considerate equivalente di rischio: Fattori di rischio multiplo (rischio CI > 20% a 10 anni) Diabete tipo 2 Arteriopatia periferica Aneurisma aorta addominale Aterosclerosi carotidea

49 49

50 50 Prevenzione secondaria con la terapia LDL-lowering Ridurre LDL-C resta prioritario nella prevenzione della malattia CV (beneficio in riduzione della mortalità totale, mortalità coronarica, eventi coronarici maggiori, procedure coronariche, stroke) Tanto più si riduce LDL-C (goal < 100 mg) tanto maggiori sono i benefici clinici (in particolare nei soggetti a rischio elevato e nei coronaropatici) (THE LOWER THE BETTER) Le STATINE rappresentano il farmaco di 1^ scelta nella terapia delle dislipidemie al fine di ridurre il rischio CV

51 51 Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: –LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario –In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL –La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

52 52 < 70 mg/dl Candidati per target di LDL < 70 mg/dl Pazienti a rischio CV molto elevato + MALATTIA CORONARICA IN ATTO + Fattori di rischio multipli (diabete) Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL) Sindromi coronariche acute

53 53

54 54 Relazione tra LDL-C e variazioni nel volume percentuale dellateroma: Trials che hanno adottato IVUS come metodica

55 55

56 56 Raggiungimento del target del colesterolo LDL Van Gasse et al. Curr Med Res Opin 2005;21: Studio REALITY % di pazienti in terapia FranciaGermaniaItaliaSpagna

57 57 La conoscenza non è sufficiente! Pearson Ta et al. Arch Intern Med 2000;160: Medici che conoscono le linee guida NCEP Pazienti trattati che arrivano a target 95% 38%

58 58 (2004)

59 59

60 60

61 61 MEDICO!

62 62 Rosuvastatina-Atorvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per il colesterolo LDL raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane Olsson AG, Am Heart J 2002;144: Raggiunto a 20 mgRaggiunto a 80 mg Raggiunto a 10 mgRaggiunto> a 40 mgInsuccessi Atorvastatina 87,1% Rosuvastatina +2,4% +5,2% +11,3% +18,1% +82,1% +58,.6% 96,2% 20,8 mg (n=140) 13,4 mg (n=134) Dose media Pazienti a target per colesterolo LDL(%)

63 63 Conclusioni La valutazione combinata dei dati che emergono dagli ultimi Trials indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nellambito dellintera gamma di valori di colesterolemia osservabili, unimportante riduzione dellincidenza di eventi clinici di natura coronarica e cerebrovascolare.

64 64 Conclusioni NCEP ATP III luglio 2004 Conclusioni Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante NCEP ATP III luglio 2004 Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderatamente alto bisognerebbe utilizzare una terapia aggressiva che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderatamente alto bisognerebbe utilizzare una terapia aggressiva che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

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