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Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro origine Alfonso Tortorella Dipartimento di Psichiatria Università di Napoli SUN.

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1 Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro origine Alfonso Tortorella Dipartimento di Psichiatria Università di Napoli SUN

2 Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000 Traumi Infantili Fattori nutrizionali Anossia Perinatale/ complicanze ostetriche/ virus schizofrenia Eventi Stressanti Divorzio Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è influenzata da fattori ambientali

3 PremorbidProdromal Gestation/Birth Healthy Years Onset/deteriorationResidual/sable Natural History of Schizophrenia Worsening severity of signs and symptoms Abnormal Brain Development Neurochemical Dysregulation Neurodegenerative? Frankle et al., Neuroreport, 2003 Stage of Illness

4 Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo –Migrazione neronale –Selezione neuronale –Sinaptogenesi –Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi –Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

5 = neurone sano = neurone difettoso Selezione neuronale correttaSelezione neuronale sbagliata Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

6 Migrazione correttaMigrazione sbagliata

7 Sinaptogenesi Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001 ABC DEF

8 Glutammato, sinaptogenesi e circuitazione cerebrale Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther A – Normal glutamate system B – Hypoactive glutamate system Synapse formation Synapse stabilization Formation of neuronal circuits

9 Sinaptogenesi nella corteccia visiva primaria Frankle et al., Neuron, Days after conception (log scale) B i r t h LGN Puberty D e a t h VI 3

10 Spine dendritiche dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000 A Subject group Mean spine density (spines/ m) 0.2 CSP CSP CSP A F 2.37 =2.52, p=0.09 B F 2.37 =6.01, p=0.006 C F 2.37 =2.70, p=0.08

11 Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000 Connessione corretta

12 Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000 Connessione sbagliata

13 Schizofrenia: disturbo genetico della sinapsi? GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase; CHRNA7 = 7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1; DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1 Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005 GRM3G72DAAOCHRNA7RGS4PRODHPPP3CCAkt1NRG1DysbindinDISC1 NeurotransmissionPlasticitySynaptogenesis Cellular neuropathology Dysregulated dopaminergic transmission Cognitive and other trait features Psychotic symptoms COMT

14 Espressione dei geni presinaptici nella schizofrenia PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups Frankle et al., Neuron, 2003 Control subjects Schizophrenic Cy5 intensity Cy3 intensity

15 Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo –Migrazione neronale –Selezione neuronale –Sinaptogenesi –Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi –Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

16 Neuroplasticità –Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e lattività Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation Mediata, in parte, dalla cascata di secondi messaggeri indotta dallinterazione neurotrasmettitori-recettori –Il cervello non è fisso dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l adolescenza –Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività –La plasticità del cervello è essenziale per lapprendimento e la memoria

17 Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000 Apoptosi Necrosi Suicidio del neurone Assassinio del neurone

18 Frontal Lobe Tissue Change (%) Patients Controls Cortical Sulcal CSF Change (%) 25 0 PatientsControls Frontal Lobe CSF Change (%) PatientsControls Schizofrenia e neurodegenerazione Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003 ABC

19 Fattori neurotrofici (BDNF*) –I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione, la sinaptogenesi, la connettività rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e dendriti –BDNF è presente soprattutto nellippocampo e nella corteccia cerebrale –Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli nella schizofrenia *Brain-derived neurotrophic factor.

20 Il BDNF nella corteccia prefrontale dei soggetti con schizofrenia Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003 N pg BDNF mRNA/20 g RNA S * N BONF PROTEIN (% Control) S * 40 Grains/cell IIIII * VVI Cortical Layer

21 Neurogenesi –Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni Si verifica nel cervello delladulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000) da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000) –Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nellippocampo del cervello adulto (Gould 1999) –Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento –Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

22 Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo –Migrazione neronale –Selezione neuronale –Sinaptogenesi –Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione –Neuroplasticità –Necrosi e apoptosi –Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

23 –La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcune si verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante ladolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo) –Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti linizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia –Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto Ho et al., 2003

24 Neuropatologia della schizofrenia Andreasen et al., 2001 Dilatazione ventricolare ControlloPaziente con schizofrenia Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999 Alterazioni macroscopiche Dilatazione dei ventricoli cerebrali Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo) Riduzione dello spessore corticale Riduzione della girificazione corticale Alterazioni morfologiche dellippocampo Asimmetria cerebrale Tali alterazioni sono presenti: nei pazienti al primo episodio nei pazienti drug-naive prima dellesordio nei parenti sani a rischio Punti critici: risultati spesso contraddittori modificazioni spesso di entità modesta ed espressi come media di gruppo aspecificità

25 Neuropatologia della schizofrenia Alterazioni microscopiche Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC Riduzione dei neuroni GABAergici a candelabro nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…) Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale) Riduzione del numero degli oligodendrociti Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo Presenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nellelaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998 Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

26 In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano: –larborizzazione denditrica –i corpi neuronali –gli assoni –i terminali sinaptici –elementi gliali Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una Patologia della sinapsi


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