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I disturbi dellumore: biologia e terapia Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università

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Presentazione sul tema: "I disturbi dellumore: biologia e terapia Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università"— Transcript della presentazione:

1 I disturbi dellumore: biologia e terapia Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano Cervell..a..Mente 2013

2 tempo Tono dellumore Il nostro umore….. Pinco Pallino 4° B Pagella 1° quadrimestre Italiano8 Matematica8 Inglese8 …. Pinco Pallino 4° B Pagella 2° quadrimestre Italiano 3 Matematica 6 Inglese 4 …….

3 Mi sento depresso…....Cosa posso fare? REAGISCI! 5 CENT, PREGO

4 Una patologia cerebrale, con base biologica 10% Una malattia mentale incurabile Colpa del soggetto, mancanza di volontà Debolezza nervosa Conseguenza di un cattivo comportamento Cattivo comportamento dei genitori65% 45% 71% 45% 35% Cosè la depressione?

5 DEPRESSIONE

6 Disturbi dellumore Depressione maggiore o unipolare Disturbo bipolare Depressione delirante Distimia …… NB. Molto spesso associati a disturbi dansia

7 v Nel 2000 la depressione era la quarta causa di disabilità ed è destinata a diventare nel 2020 la seconda causa dopo le malattie cardiovascolari. DEPRESSIONE MAGGIORE v E il più diffuso tra i disturbi psichiatrici. v Circa il 5% della popolazione soffre di depressione; si calcola che il 10% della popolazione possa esserne affetto nel corso della vita. v Incidenza doppia nel sesso femminile.

8 Episodi depressivi marcata riduzione del tono dellumore Eutimia tono dellumore nella norma Tono dellumore tempo Depressione maggiore - decorso

9 Sentimenti di autosvalutazione e di colpa. Affaticabilità e mancanza di energia. Difficoltà di concentrazione. Agitazione o rallentamento psicomotorio. Perdita o aumento di peso. Insonnia o ipersonnia. Pensieri ricorrenti di morte o suicidio. EPISODIO DEPRESSIVO SINTOMI: Umore depresso Perdita di interesse o di piacere

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11 Il disturbo bipolare eutimia tono dellumore nella norma episodi maniacali elevazione del tono dellumore episodi depressivi riduzione del tono dellumore Incidenza compresa tra lo 0.4% e l1.6% A differenza della depressione maggiore non esiste una differenza marcata tra i sessi Tono dellumore tempo

12 Tono dellumore persistentemente elevato e alterato (es. irritabile, espansivo) per almeno 1 settimana Idee di grandiosità e notevole aumento dellautostima Ridotto bisogno di dormire Aumento delleloquio Distraibilità Iperattività SINTOMI Episodio maniacale Episodio depressivo Come nella depressione maggiore Elevata mortalità Almeno 15 giorni

13 Mr. Jones

14 QUALI SONO LE CAUSE DI QUESTI DISTURBI ? Fattori genetici Fattori biologici Fattori ambientali

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16 Alterazioni nella neuroplasticità Riduzioni nel volume e nellattività di specifiche regioni cerebrali Riduzione nel n° di neuroni e cellule gliali Alterazioni nellespressione e nella funzione di marcatori di neuroplasticità e in proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule Fattori neurotrofici (BDNF) Linsieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura

17 FATTORI GENETICI Esiste una vulnerabilità genetica. La probabilità di sviluppare questi disturbi è maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti. Il rischio di malattia é tanto più elevato quanto più é stretta la parentela.

18 Depressione maggiore Tasso di concordanza in gemelli monozigoti Disturbo bipolare 50% 80% Maggiore componente ereditaria

19 Si pensa che diversi geni di suscettibilità siano implicati, con un peso maggiore o minore. Alcuni di questi sono stati identificati. Trasportatore della serotonina BDNF ….

20 Il gene che codifica per il trasportatore della serotonina

21 Il gene che codifica per il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) … la sostituzione di una valina con una metionina sul codone 66 del pro-BDNF (Val66-Met) influenza il trafficking e la secrezione attività-dipendente della neurotrofina BDNF… Petrella et al. 2008

22 Eventi avversi nei primi anni di vita (traumi,abbandono, abusi, etc). FATTORI AMBIENTALI Eventi avversi nelle prime fasi di vita prenatale o postnatale. Alimentazione Esercizio Farmaci Sistemi di supporto sociale Malattie

23 Genotipo l (n = 264) Stress e depressione: modulazione da parte del gene 5-HTT genotipo s (n = 581) Caspi et al., 2003

24 Regioni neuroanatomiche implicate nei disturbi dellumore CORTECCIA PREFRONTALE, IPPOCAMPO –Cognitività, memoria –Suicidio, umore AMIGDALA, ACCUMBENS –Anedonia, ansia –Ridotta motivazione IPOTALAMO –Sonno, appetito Schloesser et al., 2008 Sheline et al., 1996 Volume tot.ippocampo Giorni in depressione

25 Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo Livelli di cortisolo maggiori nei pazienti depressi Alterato funzionamento asse ipotalamo-ipofisi-surrene 8am 8pm Dep Ctrl Livelli di cortisolo

26 Modificazioni funzionali in aree cerebrali di soggetti bipolari Bipolari vs. controlli Bipolari in mania vs. controlli Bipolari eutimici vs. controlli Chen et al., 2011 < attivato Vs. controlli > attivato Vs. controlli Risonanza magnetica funzionale (fMRI) Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala

27 GABAergico Glutammatergico Dopaminergico Peptidergico NA/SERergico Alterazioni nei sistemi neurotrasmettitoriali Modificazioni nei livelli di neurotrasmettitori Modificazioni nei recettori Modificazioni nelle cascate di trasduzione del segnale intracellulare

28 Cascate di trasduzione intracellulari Neurotrasmettitori Ormoni Attività sinaptica Fattori di crescita Stress Citochine Adenilato ciclasi cAMP PKA [Ca 2+ ] CaMKK CaMKIV PLC PI-3K AKT RAS ERK RSK2MSK P38 MAPK MAPKAP-K2 PKC Proteine G MEK Regolazione dellespressione genica BDNF e altre proteine

29 DEPRESSIONE, DISTURBO BIPOLARE E ALTRI DISTURBI DELLUMORE SI POSSONO CURARE? SI Il trattamento è molto importante per prevenire la ricorrenza ed eventuali ricadute

30 TERAPIE Psicoterapia Terapia comportamentale e supporto psicologico Terapia farmacologica Combinazione + psichiatra 5 euro Ciao, come stai oggi?

31 Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento Eutimia Sintomi Sindrome risposta ricaduta remissione ricaduta ricorrenza guarigione Fasi di trattamento Acuto (6-12 sett) Continuazione (4-9 mesi) Mantenimento (> 1 anno) tempo Durata minima raccomandata del trattamento

32 FARMACI AD ATTIVITA ANTIDEPRESSIVA Nella maggior parte dei casi agiscono modificando il contenuto di neurotrasmettitore a livello sinaptico. Ne esistono di diversi tipi. COME FUNZIONANO

33 Recettore Effetti acuti degli antidepressivi Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina Neurotrasmettitore Antidepressivo 5-HTT

34 Dinamica temporale degli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dellumore Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici settimane

35 nucleo Recettore Protein chinasi effettore BDNF e altri geni bersaglio Aumentata funzione e sopravvivenza neuronale Plasticità strutturale Regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione prolungata Regolazione espressione dei recettori Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico Controllo dellespressione genica

36 Farmaci per il Trattamento del Disturbo Bipolare STABILIZZANTI DELLUMORE Mania acuta Sali di litio antipsicotici atipici (es. olanzapina, risperidone) antiepilettici (es.carbamazepina, valproato) Depressione bipolare acuta Sali di litio antiepilettici (carbamazepina, valproato lamotrigina) antidepressivi (in associazione a stabilizzanti dellumore) Trattamento di mantenimento Sali di litio antidepressivi antipsicotici atipici (es. clozapina, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo) antiepilettici (es. gabapentina, topiramato) Ad eccezione dei sali di litio, sono tutti farmaci usati anche per il trattamento di altri disturbi (epilessia, depressione, schizofrenia)

37 La stabilizzazione.. Il litio agirebbe da stabilizzante dellumore regolando fluttuazioni anomale nelle vie di trasduzione del segnale intracellulare Umore/alterazioni intracellulari? tempo Litio

38 Efficacia nel tempo dei farmaci utilizzati nei disturbi dellumore Interazione selettiva con neuroni serotonergici/noradrenergici Aumento della concentrazione sinaptica di serotonina/noradrenalina Espressione genica di fattori trofici ore settimane mesi giorni Effetto trofico Patologia Trattamento Risposte adattative cellulari Remissione

39 Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio Volume totale ippocampo Volume totale amigdala Il trattamento con sali di litio normalizza le alterazioni volumetriche in pazienti bipolari Ipotesi neurotrofica della depressione I farmaci per il trattamento dei disturbi dellumore agiscono modificando la neuroplasticità alterata da eventi ambientali avversi in presenza di una vulnerabilità genetica …..MA……

40 …..LA RICERCA CONTINUA….. Linee principali: Miglior comprensione delle basi biologiche di questi disturbi Sviluppo di nuovi farmaci più specifici ed efficaci, con miglior profilo di tollerabilità e a più rapida azione

41 Pazienti vs. controlli G enetica Tessuti periferici Neuroimaging Studi post-mortem Modelli animali Modelli genetici Modelli di interazione GxA Tessuti centrali e periferici Applicazione di paradigmi di stress (es. isolamento sociale) E grave dottore? In vitro Colture cellulari e di tessuti specifiche frazioni

42 Lespressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dallesercizio fisico Baj et al., 2012

43 Lespressione della proteina BDNF è aumentata dallesercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi Baj et al., 2012

44 BDNF Met66/Met66 Topi che esprimono Met66 BDNF come modello animale per lo studio di patologie neuropsichiatriche Modelli animali: esempio topi con mutazione di BDNF I portatori dellallele met mostrano un ridotto volume dellippocampo e minor sviluppo dellalbero dendritico (in maniera simile a pazienti con disturbi dellumore) Studio delle modificazioni indotte dalla presenza della mutazione su altri mediatori di neuroplasticità Studio degli effetti dello stress su un modello di vulnerabilità

45 Metilazione del DNA Riduzione della trascrizione microRNA Regolazione post- trascrizionale dellespressione genica Epigenetica: insieme di meccanismi che controllano lespressione dei geni attraverso modificazioni del materiale genetico senza alterare la sequenza dei nucleotidi (come invece fanno le mutazioni), e sono influenzati dallambiente (es. esperienze, stress, farmaci..) Modificazioni post- trasduzionali delle proteine istoniche Effetti diversi

46 Modulazione epigenetica del gene BDNF da parte di stress e antidepressivi Livelli basali Stress da isolamento sociale Trattamento con AD o Cure materne Espressione di Bdnf Tsankova et al., Nature Review Neurosci., 2007;8: Espressione di Bdnf Metilazione e acetilazione di proteine istoniche

47 I microRNA hanno un ruolo negli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dellumore? microRNA I miRNA sono piccoli RNA non codificanti di circa nucleotidi che, legandosi a mRNA bersaglio, possono inibire la produzione della proteina Regolano lespresione genica a livello post-trascrizionale

48 MicroRNA modulati dal trattamento per tempi diversi con un farmaco antidepressivo 3 giorni 14 giorni7 giorni

49 Modulazione (riduzione) della neurotrasmissione glutammatergica e del rilascio di glutammato come strategia terapeutica Ketamina ……………. Lavori in corso…..

50 Grazie!


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