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IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia.

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1 IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia

2 Epidemiologia del disturbo bipolare Disturbo bipolare I: prevalenza % Disturbi dello spettro bipolare: prevalenza 3-6.5% Il 30% dei pazienti con sintomi depressivi può avere un disturbo bipolare

3 Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

4 Il sinusoide umorale MANIA DEPRESSIONE Ridotto bisogno di sonno Allucinazioni Deliri Euforia Iperattività Insonnia precoce Depressione Ansia Senso di colpa

5 I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

6 Neurobiologia del disturbo bipolare Fattori genetici Alterazioni biochimiche o neurochimiche Alterazioni morfologiche o strutturali Alterazioni funzionali

7 Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

8 Che cosè uno Stabilizzatore dellUmore ? Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o rapid cycling Definizioni pratiche: restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

9 Litio nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati Fase depressiva Efficacia variabile dal 35 all80% dei pazienti, può essere utilizzato da solo o in associazione con antidepressivi; latenza dazione fino ad 8 settimane Profilassi Efficacia documentata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo; il tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con litio e dell81% in quelli trattati con placebo

10 Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Refrattarietà alla ripresa del trattamento Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche

11 Carbamazepina nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica Può rappresentare unalternativa al litio ed agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati Fase depressiva Efficacia poco documentata Profilassi Efficacia generalmente minore rispetto al litio Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare o con un decorso a cicli rapidi

12 Valproato nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica e nel trattamento degli stati misti e dei pazienti con cicli rapidi Farmaco di prima scelta nella mania disforica, può rappresentare unalternativa al litio in pazienti con mania classica che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato Fase depressiva Efficacia poco documentata Profilassi Efficacia sostanzialmente sovrapponibile al litio Può essere usato in alternativa al litio nei pazienti che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato Può essere associato al litio nei pazienti che non rispondono o rispondono parzialmente a questo farmaco, compresi i rapid cyclers

13 Lamotrigina nel disturbo bipolare efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive favorevole profilo di tollerabilità basso potenziale di interazioni farmacologiche

14 Stabilizzatori dellumore nel disturbo bipolare ManiaDepressioneProfilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato /- /-? /- / /- /- /-? /- /-?

15 Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare Antipscotici tradizionali effetti extrapiramidali aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive Antidepressivi viraggio maniacale switching precipitazione di un decorso a cicli rapidi

16 Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare Razionale farmacologico

17 Amisulpride Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone Antipsicotici di seconda generazione

18 Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

19 α1 α2 5-HT6 5-HT7 5-HT3 5-HT2C 5-HT1A M1M1 H1H1 D2 5-HT2A Nuovi antipsicotici: classificazione farmacodinamica SDA Risperidone Ziprasidone D2 D3 5-HT2A D2 D3 D2 D3 5-HT2A 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo

20 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Maggiore affinità per i recettori D 2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 6, 5-HT 7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori Agonismo parziale dei recettori D 2 Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione Meccanismo dazione dei nuovi antipsicotici

21 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Meccanismo dazione dei nuovi antipsicotici

22 5HT DA Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

23 5HT DA La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

24 Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT 2A 5HT DA Gangli della base Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

25 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Meccanismo dazione dei nuovi antipsicotici

26 Does fast dissociation from the dopamine D 2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis Kapur and Seeman Am J Psychiatry 158: , 2001 All antipsychotics block dopamine D 2 receptors, but some dissociate from the receptors more quickly than others

27 Legame degli antipsicotici ai recettori D 2 Seeman e Tallerico, 1998

28 Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina: occupazione transitoria dei recettori D 2 striatali affinità più elevata verso i recettori 5HT 2 rispetto ai D 2 emivita di occupazione recettoriale: D 2 : 10 ore 5HT 2 : 27 ore occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali Studi di neuroimaging (PET e SPECT) Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

29 n=1 n=2 n=3 n=4 Quetiapine dose (mg/day) % Receptor occupancy PET Serotonin 5HT 2 [Frontal cortex] Dopamine D 2 [Putamen] n=1 n=3 n=4 Dose di quetiapina: occupazione D 2 / occupazione 5HT 2 Gefvert et al, 2001

30 Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dellepisodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dellepisodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

31 Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia. Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti.

32 Fase acuta maniacale

33 Mania Bipolare Depressed Mood Major Depression Threshold Mania Threshold Elevated Mood Severity Manning et al., 2002

34 Percentuale di Pazienti in remissione 47.2% 34.1% 57.7% 55.7% 78.6% 65.8% vs Valproato 3 sett vs Aloperidolo 6 sett Coterapia vs Monoterapia 6 sett p =.039 p =.624 p =.012 n=125 n=123 n=234 n=219 n=220 n=114 Olanzapina (5-20 mg/die) Valproato ( mg/die) Monoterapia: Li o VPA Olz + Li o VPA Aloperidolo (3-15 mg/die) Efficacia antimaniacale: YMRS 12 alla fine dello studio Tohen et al., 2002

35 Vieta et al., 2005 Quetiapina nella mania bipolare

36 Vieta et al., 2005 Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate

37 Sachs et al., 2004 Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate

38 Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dellazione antimaniacale Antipsicotici tradizionali - Blocco recettori D 2 postsinaptici nel sistema limbico Antipsicotici atipici -Blocco recettori D 2 postsinaptici nel sistema limbico -Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale

39 Fase acuta depressiva

40 Depressione Bipolare Depressed Mood Major Depression Threshold Mania Threshold Elevated Mood Severity Manning et al., 2002

41 N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane OLZ (5 -20 mg/die) vs. OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; mg/die) vs. Placebo Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. placebo solo OLZ OLZ+FLX Arch. Gen. Psychiatry 2003 Arch. Gen. Psychiatry 2003 P<.02

42 Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I

43 Calabrese et al., 2005 Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I Effetti indesiderati - secchezza delle fauci - sedazione - sonnolenza - vertigine - stipsi

44 Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER II Thase et al., 2006

45 20 ottobre 2006 La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dallFDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare… …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione… …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione delluso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

46 Antipsicotici tradizionali Nessun effetto antidepressivo - Possibile depressione per eccessivo blocco D 2 Antipsicotici atipici Effetto antidepressivo - Blocco 5HT 2A - Agonismo parziale 5HT 1A - Aumento dei livelli di NA e DA nella corteccia prefrontale Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dellazione antidepressiva

47 5HT 2A 5HT 1A Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il release della DA principalmente nello striato e nella corteccia Presente nella corteccia aumenta il release della DA corticale

48 Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT 2A 5HT DA Gangli della base Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

49 Individual Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) Affinità dei nuovi antipsicotici nei confronti dei recettori serotoninerigici 5HT 2A e dopaminergici D 2 RisperidoneOlanzapineQuetiapine Aripiprazole Ziprasidone D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT Receptor Affinities ((1/K i ) x 100) Functional Activity Binding Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2004

50 Se una molecola ha proprietà 5-HT 1A agonistiche –Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT –Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi Laumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT 1A antagonisti Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Potenziamento selettivo del rilascio corticale di DA rispetto allo striato con possibile ed aumento del rilascio prefrontale di NA e 5-HT Ruolo dei recettori 5HT 1A nel meccanismo dazione degli antipsicotici

51 Nuovi antipsicotici e affinità recettoriale 5HT 1A Meltzer 1994; Shayegan & Stahl D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Risperidone Receptor affinities [(1/K i ) x 100] D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Aripiprazole Functional activity Binding D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Ziprasidone Receptor affinities [(1/K i ) x 100] D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Olanzapine D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Quetiapine [(1/K i ) x 100] < D2D2 5-HT 2A 5-HT 1A Clozapine

52 Effetto dei nuovi antipsicotici sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto 4 hour average % baseline HT Dopamine Norepinephrine Olanzapine 3 mg/kg Clozapine 3 mg/kg Risperidone 1 mg/kg Haloperidol 1 mg/kg MDL mg/kg * * * * * * *=p<0.05 In vivo microdialysis study Zhang et al., 2000

53 Pira et al., 2004 Effetto della quetiapina sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto

54 Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sullumore Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi stimolazione recettore serotoninergico 5HT 1A blocco recettore serotoninergico 5HT 2A blocco recettore serotoninergico 5HT 2C blocco recettore adrenergico 2 DA NE DA DA NE

55 Fase di mantenimento

56 Trattamento a lungo termine Depressed Mood Major Depression Threshold Mania Threshold Elevated Mood Severity Manning et al., 2002

57 Olanzapina vs Litio: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive % 28.0% p=.055 p=.895 p<.001 Ricaduta bipolare % di pazienti Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale 15.4% 16.1% 38.8% 30.0% Olanzapina (n=217) Litio(n=214) Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005

58 OLZ (n=225) 12 mg/day mean modal dose PBO (n=136) Bipolar Relapse % of Patients p< % 46.7% Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2006 Olanzapina vs Placebo: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive

59 Aumento dei livelli di fattori neurotrofici, ad es. BDNF Fattori neurotrofici Meccanismi di protezione cellulare Neurogenesi Aumento della neurogenesi ippocampale Aumento dei livelli di Bcl-2 Aumento della superossido dismutasi Aumento della eme ossigenasi-2 Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a lungo termine - Azione stabilizzante e neuroprotettiva

60 Disturbo bipolare: alterazioni strutturali Atrofia e danno cellulare nei disturbi dellumore Interneuroni in specifici strati della cx cingolo in BD Neuroni nella zona CA2 dellippocampo in BD Spessore corticale in BD e suicidi Volume del nucleus accumbens Densità e dimensioni dei neuroni corticali nella DLPF Cx e OF Cx Numero e densità delle cellule gliali nella DLPF Cx Adattato da Manji et al., Biol Psychiatry 2000; 48:

61 Effetto su fattori neurotrofici

62 Bipolar disorder, Schizophrenia Alzheimers Disease, Antidepressant effects BDNF Systems Behavior Cells BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Dalle funzioni neuronali alla cognitività Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e nel disturbo bipolare

63 Plasticità cellulare – trofismo neuronale Glia Glu Disturbi psichici Fattori trofici Glu GABA Glia Glu Normale Fattori trofici Geni Stress psicosociali Mantenimento e sopravvivenza neuronale Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI NEUROTROFICI (BDNF, NGF)

64 Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta lespressione di BDNF nellippocampo di ratto Salina HAL (1 mg/kg) CLO (10 mg/kg) OLA (2.7 mg/kg) Bai et al., 2003 CA1CA3DG BDNF mRNA levels (% of control) * ** *P<0.05 **P<0.01

65 Salina MK-801 Fumagalli et al., 2003, 2004 CONTR BDNF mRNA levels (% of control) * ** *P<0.05 **P<0.01 Olanzapina e quetiapina, ma non aloperidolo, sono in grado di normalizzare la riduzione dei livelli di BDNF indotta da MK-801 nellippocampo di ratto HALOLAQUE

66 Meccanismi di protezione cellulare

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69 Effetto sulla neurogenesi

70 For over 100 years a central assumption of neuroscience has been that new neurons are not added to the adult mammalian brain This conclusion is false Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma Charles G. Gross Nature Review- Neuroscience (2000)

71 Neurogenesi La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni - Si verifica nel cervello umano adulto - Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili fattori di crescita, stimolazione ambientale, esercizio, apprendimento, antidepressivi da stress, invecchiamento e glucocorticoidi La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio, nella zona sottoventricolare e nellippocampo del cervello adulto

72 Numero di cellule BrdU Controllo Aloperidolo Risperidone 0.5 mg/kg Olanzapina 2 mg/kg * p<.004 vs controllo Olanzapina e risperidone, ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi * * Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona sottoventricolare di ratto Wakade et al., 2002 CONTALORISP OLA

73

74 NeurogenesiEspressione Genica Fattori trofici ++ Plasticità Neuronale BDNF

75 Conclusioni Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni. Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute. Nuovi farmaci anticonvulsivanti (Lamotrigina) ed antipsicotici (Quetiapina ed Olanzapina) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo. Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dalla FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare e si può pertanto considerare uno stabilizzatore bimodale. Le modificazioni neurotrasmettitoriali indotte dai nuovi antipsicotici spiegano gli effetti a breve termine. Recenti evidenze sperimentali indicano che alcuni nuovi antipsicotici possono modificare nel lungo termine lespressione di proteine ad azione neuroprotettiva fornendo il razionale per il loro uso nella terapia di mantenimento del disturbo bipolare.

76 Mohamed B. Osman Grazie per lattenzione!


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