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Fulvio POMERO Medicina Interna S. Croce e Carle Cuneo I nuovi anticoagulanti orali I nuovi anticoagulanti orali.

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1 Fulvio POMERO Medicina Interna S. Croce e Carle Cuneo I nuovi anticoagulanti orali I nuovi anticoagulanti orali

2 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI

3 48% degli eventi tromboembolici 44% degli eventi emorragici 44% degli eventi emorragici TTR ~ 60% TTR ~ 60% Oake N et al. CMAJ 2007;176: TEMPO in RANGE TERAPEUTICO

4 Schirmer SH et al. JACC 2010; 56:

5 DABIGATRANRIVAROXABANAPIXABAN Meccanismo dazione Inibitore diretto TROMBINA FXa FXa Biodisponibilità6.5%80%50% Via di somministrazione OraleOraleOrale Pro-farmacoSINONO Interazioni alimentari NONONO Clearance renale 85% 66% (36% immodif.) 27% Emivita (T1/2) h h T max h 2-4 h 3 h Interazionifarmacologiche P-gp inhibitors P-gp inducers (Es: amiodarone) CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors Ansell J. Haematology 2010; 2010:

6 Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: Profilassi in chirurgia ortopedica maggiore Profilassi in chirurgia ortopedica maggiore

7 Primary efficacy outcome Enox.Dabig. 150 mg Dabig. 220 mg 6.7%*8.6% (< ) *6.0% 37.7%*40.5%(0.017)*36.4%(0.0003) 25.3%**33.7%(0.0009)**31.7%(0.02) StudioChirurgiaProtocollo RE-NOVATE Protesi danca E 40 mg gg D 150 mg gg D 220 mg gg RE-MODEL Protesi ginocchio E 40 mg 6-10 gg D 150 mg 6-10 gg D 220 mg 6-10 gg RE-MOBILIZE Protesi ginocchio E 30 mg x gg D 150 mg gg D 220 mg gg Mannucci PM et al. Annals of Medicine 2011; Early online: 1-8 DABIGATRAN vs ENOXAPARINA * Not inferiority ** Inferiority

8 Primary safety outcome Enox.Dabig. 150 mg Dabig. 220 mg 1.6%1.3%(0.60)2.0%(0.44) 1.3%1.3%(-)1.5%(0.82) 1.4%0.6%(NA)0.6%(NA) StudioChirurgiaProtocollo RE-NOVATE Protesi danca E 40 mg gg D 150 mg gg D 220 mg gg RE-MODEL Protesi ginocchio E 40 mg 6-10 gg D 150 mg 6-10 gg D 220 mg 6-10 gg RE-MOBILIZE Protesi ginocchio E 30 mg x gg D 150 mg gg D 220 mg gg Mannucci PM et al. Annals of Medicine 2011; Early online: 1-8 DABIGATRAN vs ENOXAPARINA

9 Primary efficacy outcome RivaroxabanEnoxaparinap 1.1%3.7% < %9.3% 9.6%18.9% 6.9%10.1%0.012 StudioChirurgiaProtocollo RECORD 1 Protesi danca R 10 mg 5 sett E 40 mg 5 sett RECORD 2 Protesi danca R 10 mg 5 sett E 40 mg gg RECORD 3 Protesi ginocchio R 10 mg gg E 40 mg gg RECORD 4 Protesi ginocchio R 10 mg gg E 30 mg x gg Mannucci PM et al. Annals of Medicine 2011; Early online: 1-8 RIVAROXABAN vs ENOXAPARINA

10 Primary safety outcome RivaroxabanEnoxaparinap 0.3%0.1% %0.1%- 0.6%0.5% %0.32%0.11 StudioChirurgiaProtocollo RECORD 1 Protesi danca R 10 mg 5 sett E 40 mg 5 sett RECORD 2 Protesi danca R 10 mg 5 sett E 40 mg gg RECORD 3 Protesi ginocchio R 10 mg gg E 40 mg gg RECORD 4 Protesi ginocchio R 10 mg gg E 30 mg x gg Mannucci PM et al. Annals of Medicine 2011; Early online: 1-8 RIVAROXABAN vs ENOXAPARINA

11 Eriksson BIet al. Annu Rev Med 2011; 62: EFFICACY

12 BLEEDING RISK

13 Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio o a chirurgia sostitutiva elettiva dellanca : la dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dellintervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno. Tempo: chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio10 giorni. Tempo: chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio: 10 giorni. chirurgia sostitutiva elettiva dellanca giorni. chirurgia sostitutiva elettiva dellanca: giorni. La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta ore dopo l'intervento, a condizione che sia stata ottenuta l'emostasi. Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all'anca: trattamento di 5 sett.. Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio:trattamento di 2 sett. RIVAROXABAN (XARELTO) DABIGATRAN (PRADAXA)

14 Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: Terapia del TEV Terapia del TEV

15 Kearon C et al N Engl J Med 1997;336: TEV acuto (1° mese) TEV acuto (2-3 mese) TEV ricorrente rischio di recidiva (%) rischio di recidiva (%) 8% 2% 3% RRR = 80%

16 R Placebo TEV confermato obiettivamente Osservazione di 30 giorni N° 1275 WARFARIN (INR 2-3) DABIGATRAN ETEXILATO (150 mg bid) Placebo N° 1275 TerapiaParenterale (5-10 gg) WARFARIN Placebo Single dummy Double dummy 6 MESI Schulman S et al. NEJM 2009; 361: N° 2550

17 Schulman S et al. NEJM 2009; 361: Event rate DABIGATRAN 2.4 % WARFARIN 2.1 % Efficacy outcome Recurrent venous thromboembolism p< for non inferiority

18 Schulman S et al. NEJM 2009; 361: RR 71% P < P=0.38 Event rate (any bleeding) WARFARIN 21.9 % DABIGATRAN 16.1 % Event rate ( major bleeding) WARFARIN 1.9 % DABIGATRAN 1.6 % Safety outcome Major bleeding / any bleeding

19 Schulman S et al. NEJM 2009; 361: Safety outcome

20 TOLLERABILITA TOLLERABILITA Dabigatran % Warfarin% Dispepsia * Dispnea Edema periferico Nausea Artralgia Dolore alla schiena Nasofaringiti Diarrea Cefalea Dolore alle estremità * p < Schulman S et al. NEJM 2009; 361:

21 EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: R R RIVAROXABANRIVAROXABAN 15 mg bid 20 mg od Enoxaparina 1 mg/Kg bid per almeno 5 gg + VKA (INR 2-3) TVP confermata senza EP sintomatica Osservazione di 30 giorni Periodo di trattamento predefinito ( mesi) RIVAROXABAN 20 mg od Placebo Osservazione di 30 giorni N° 2900 N° 1197 EP o TVP confermata che abbia completato i 6-12 mesi di rivaroxaban o VKA Periodo di trattamento predefinito (6-12 mesi) gg 21

22 EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: Efficacy outcome Safety outcome Major bleeding or clinically relevant nonmajor bleeding Recurrent venous thromboembolism p< for non inferiority P= 0.77 Event rate RIVAROXABAN 2.1 % Enox- WARFARIN 3.0 % Event rate RIVAROXABAN 8.1 % Enox- WARFARIN 8.1 %

23 EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: R R RIVAROXABANRIVAROXABAN 15 mg bid 20 mg od Enoxaparina 1 mg/Kg bid per almeno 5 gg + VKA (INR 2-3) TVP confermata senza EP sintomatica EP confermata Con o senza TVP sintomatica Osservazione di 30 giorni Periodo di trattamento predefinito ( mesi) RIVAROXABAN 20 mg od Placebo Osservazione di 30 giorni N° 2900 N° 3300 N° 1197 TVP confermata TVP confermata che abbia completato i 6-12 mesi di rivaroxaban o VKA Periodo di trattamento predefinito (6-12 mesi) gg 21

24 EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: Efficacy outcome Recurrent venous thromboembolism p< for superiority Event rate (Efficacy outcome) RIVAROXABAN 1.3 % Enox- WARFARIN 7.1 % Event rate (Safety outcome) Major or clinically relevant non major Major bleeding RIVAROXABAN 6.0 % 0.7 Enox- WARFARIN 1.2 % 0 p < p = 0.11

25 Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: Profilassi dello stroke nella Fibrillazione Atriale Profilassi dello stroke nella Fibrillazione Atriale

26 Hart RG et al. Ann Int Med 2007;146: TAO vs Controlli ASA vs Controlli TAO vs ASA Riduzione rischio relativo (%) ANTITROMBOTICI nella FIBRILLAZIONE ATRIALE

27 % 1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167– Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382– Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570– Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927– Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years Standard contraindication to OAC (including ASA and NSAID) Conventional contraindication to warfarin (ASA and NSAID not included) Contraindications to OAC in randomly selected AF patients aged >75 years

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29 Fibrillazione Atriale non valvolare con almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo R Warfarin (INR ) (INR )N=6000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6000 Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6000 PROBE = Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events Endpoint primario di EFFICACIA = stroke o embolismo sistemicoEndpoint primario di EFFICACIA = stroke o embolismo sistemico Endpoint primario di SICUREZZA = sanguinamenti maggioriEndpoint primario di SICUREZZA = sanguinamenti maggiori Connolly S et al. NEJM 2009; 361:

30 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Randomized Mean age (years) Male (%) CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 0-1 (%) 2 (%) 2 (%) 3+ (%) 3+ (%) Prior stroke/TIA (%) Prior MI (%) CHF (%) Baseline ASA (%) Warfarin Naïve (%) Connolly S et al. NEJM 2009; 361: CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI

31 Connolly S et al. NEJM 2009; 361: P <0.001 (sup) P <0.001 (NI) RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) % per anno Ictus o embolismo sistemico RRR 34 %

32 Connolly S et al. NEJM 2009; 361: RRR 34% Ictus o embolismo sistemico

33 Connolly S et al. NEJM 2009; 361: p=0.31 (sup) p=0.003 (sup) RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93) RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) % per anno SANGUINAMENTI MAGGIORI RRR 20 %

34 Connolly S et al. NEJM 2009; 361: P< (sup) RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) RR 0.40 (95% CI: ) % per anno SANGUINAMENTIINTRACRANICI RRR 69 % RRR 60 %

35 Caratteristiche D 110 mg D 150 mg Warfarin p-value 110 vs. W p-value 150 vs. W Numero di pazienti (n) Sanguinamenti maggiori Pericolosi per la vita - Non pericolosi per la vita - Gastrointestinali < <0.001 Connolly S et al. NEJM 2009; 361: SANGUINAMENTI MAGGIORI

36 TOLLERABILITA TOLLERABILITA Dabigatran 110 mg % Dabigatran 150 mg %Warfarin% Dispepsia * Dispnea Vertigini Edema periferico Fatica Tosse Dolore toracico Artralgia Dolore alla schiena Nasofaringiti Diarrea Infezioni al tratto urinario Infezioni delle alte vie aeree Connolly S et al. NEJM 2009; 361: * p <0.001

37 ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429 HAS-BLED bleeding risk score

38 ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429

39 HAS-BLED score 0-2 Dabigatran 150 mg b.i.d. HAS-BLED score 3 Dabigatran 110 mg b.i.d.

40 ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429 HAS-BLED score 0-2 Dabigatran 110 mg b.i.d HAS-BLED score 3 Dabigatran 110 mg b.i.d

41 Wallentin L et al. Lancet 2011; 376: IPOTESI: il livello di qualità del controllo dellINR (TTR) durante il RELY trial può influenzare i relativi effetti di dabigatran 110 mg e dabigatran 150 mg vs warfarin ?

42 Wallentin L et al. Lancet 2011; 376: For the primary efficacy and safety endpoints, the main RELY study results are consistent showing reductions in stroke and major bleeding with Dabigatran compared Warfarin irrespective of centre based INR control

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44 Rivaroxaban Warfarin Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism INR target ( inclusive) 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Atrial Fibrillation Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Study Design * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% Risk Factors CHF Hypertension Age 75 Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus At least 2 or 3 required*

45 Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7090) CHADS 2 Score (mean) 2 (%) 2 (%) 3 (%) 3 (%) 4 (%) 4 (%) 5 (%) 5 (%) 6 (%) 6 (%) Prior VKA Use (%) 6263 Congestive Heart Failure (%) 6362 Hypertension (%) 9091 Diabetes Mellitus (%) 4039 Prior Stroke/TIA/Embolism (%) 5555 Prior Myocardial Infarction (%) 1718 Rocket AF Investigators, AHA 2010 Baseline Characteristics

46 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Warfarin HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization Cumulative event rate (%) Rivaroxaban Warfarin Event Rate Rocket AF Investigators, AHA 2010 RRR 21%

47 RivaroxabanWarfarin Event Rate HR (95% CI) P-value On Treatment N= 14, (0.65,0.95) ITT N= 14, (0.74,1.03) Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Rocket AF Investigators, AHA 2010

48 RivaroxabanWarfarin Event Rate HR (95% CI) p-value Major and non-major Clinically Relevant (0.96, 1.11) Major Major (0.90, 1.20) Non-major Clinically Relevant Non-major Clinically Relevant (0.96, 1.13) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population Rocket AF Investigators, AHA 2010 Primary Safety Outcomes

49 RivaroxabanWarfarin Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) P- value Major >2 g/dL Hgb drop >2 g/dL Hgb drop Transfusion (> 2 units) Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Critical organ bleeding Bleeding causing death Bleeding causing death (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) Intracranial hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) Intraparenchymal Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) Intraventricular Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) Subarachnoid Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population Rocket AF Investigators, AHA 2010 Primary Safety Outcomes

50 Summary Efficacy: –Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism. –Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug. –By intention-to-treat, rivaroxaban was non-inferior to warfarin but did not achieve superiority. Safety: –Similar rates of bleeding and adverse events. –Less ICH and fatal bleeding with rivaroxaban. Conclusion: –Rivaroxaban is a proven alternative to warfarin for moderate or high risk patients with AF. Rocket AF Investigators, AHA 2010

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52 Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: Study outline

53 Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: Exclusion criteria - ……. - Patients with serious bleeding in the last 6 m - High risk of bleeding (eg, active peptic ulcer disease, platelet count < /mm3 or hemoglobin <10g/dL, stroke within 10 d, documented hemorrhagic tendencies or blood dyscrasias) - Current alcohol or drug abuse, or psychosocial reasons that make study participation impractical - …….

54 Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: Not currently receiving VKA therapy for 1 of the following reasons: (a) previous VKA therapy has been demonstrated to be unsuitable, and its use has been discontinued (eg, poor anticoagulant control, adverse events, need for other treatments that may interact with VKA, patient unable or unwilling to adhere to dose or INR monitoring instructions); (b) VKA therapy has not been previously used but would be expected to be unsuitable (eg, unlikely to comply with dosing or monitoring requirement; need for other treatments that may interact with VKA; unlikely to adhere to restrictions on alcohol, diet, or nonprescription medications; risk of VKA therapy considered to outweigh the risk of stroke or systemic embolism; patient is unwilling to take VKA). Inclusion criteria

55 Connolly S et al. NEJM 2011; 364: Stroke or Systemic Embolism HR = 0.45 p < Event rate APIXABAN ( 5 mg bid) 1.6 % / yr ASPIRIN ( mg) 3.7 % / yr

56 Connolly S et al. NEJM 2011; 364: Major Bleeding HR = 1.13 p = 0.57 Event rate APIXABAN ( 5 mg bid) 1.4 % / yr ASPIRIN ( mg) 1.2 % / yr

57 Connolly S et al. NEJM 2011; 364: Analisi intention-to-treat Trattare 1000 pazienti per 1 anno con APIXABAN (5 mg bid) vs ASPIRINA Significa prevenire: - 33 Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari - 33 Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari - 21 Ictus o embolie sistemiche - 21 Ictus o embolie sistemiche - 9 Morti - 9 Morti Al costo di: 2 eventi emorragici maggiori 2 eventi emorragici maggiori

58 Mancanza di antidoti specifici Mancanza di antidoti specifici Semplificazione eccessiva della terapia (uso inappropriato ? ) Semplificazione eccessiva della terapia (uso inappropriato ? ) Mancanza di test coagulativi efficaci in circostanze durgenza Mancanza di test coagulativi efficaci in circostanze durgenza Monitoraggio della compliance dei pazienti Monitoraggio della compliance dei pazienti Comportamento nellinsufficienza renale Comportamento nellinsufficienza renale Gestione perioperatoria Gestione perioperatoria Costi Costi Quale paziente trattare ? Quale paziente trattare ?

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