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Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza.

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Presentazione sul tema: "Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza."— Transcript della presentazione:

1 Nefrologia - Programma Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica Insufficienza Renale Acuta I Generalità sulle nefropatie glomerulari Insufficienza Renale Acuta II Vasculiti e microangiopatie trombotiche Sindrome Nefritica Sindrome NefrosicaNefropatie intersiziali Glomerulonefriti secondarie INefropatie ischemiche Insufficienza Renale CronicaGlomerulonefriti secondarie II Nefropatie ereditarieLa Dialisi Rene e gravidanza Il Trapianto Renale

2 Sindrome Nefrosica Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m 2 (bambini) Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL albuminemia < 3 g/dL aumento delle proteine alfa 2 e beta riduzione delle gamma globuline Edema Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi Lipiduria Trombofilia Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da:

3 Dimensioni: I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD Carica: glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina) PROTEINURIA Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine

4 1)Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h) 2) Inadeguata sintesi epatica (v.n g/die) 3)Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die) Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia

5 Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia

6 Iperdislipidemia Colesterolo, Trigliceridi 1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL) - Ipoalbuminemia - Riduzione pressione oncotica - Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico 2. Ridotto catabolismo - Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi -Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi

7 Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia

8 Lipiduria Sedimento urinario Corpi ovali (luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri) Cristalli di colesterolo (luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto a Croce di Malta)

9 Trombofilia Perdita urinaria dei fattori IX e XI Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII Aumentati livelli di fibrinogeno Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII) Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno) Aumentata reattività piastrinica Trombocitosi Disfunzione endoteliale

10 Edema Nefrosico Edema periorbitale Edemi declivi con segno della fovea Edema generalizzato: anasarca

11 Patogenesi dellEdema nella Sindrome Nefrosica Teoria Classica Underfill Forze di Starling Proteinuria ipoalbuminemia Pressione oncotica Volume plasmatico Vasopressina Attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone Eliminazione Tubulare di acqua Eliminazione Tubulare di Sodio EDEMA

12 Patogenesi dellEdema nella Sindrome Nefrosica Teoria classica Underfill Overfill Proteinuria ipoalbuminemia Pressione oncotica Volume plasmatico Vasopressina Attivazione del sistema renina- angiotensina Eliminazione Tubulare di acqua Eliminazione Tubulare di Na Volume plasmatico EDEMA Difetti tubulari Primitivi Incapacità a eliminare Na

13 - Resistenza allazione del Peptide Natriuretico Atriale - Aumentata attività del canale ENaC (Na + /K + ) - Aumenta attività del canale NHE3 (Na + -H + ) Meccanismi di ritenzione sodica nel nefrone proteinurico

14 Complicanze 1) Tromboemboliche: Trombosi arteria / vena renale Embolia polmonare Sindromi coronariche acute Tromboflebiti ……

15 Trombosi bilaterale delle vene renali associata a sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402

16 Complicanze 3) Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …) 4) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente 5) aumento rischio cardiovascolare aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali 2)Infettive Aumentata suscettibilità alle infezioni: –riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di fattori della via alternativa del complemento –Condizione edemigena della cute, delle mucose e delle sierose

17 Terapia Aspecifica di Supporto Diuretici / Albumina Dieta iposodica (60/80 mmol/die) Ridotto apporto di liquidi Ace inibitori / Anti ATII-R Statine Profilassi anticoagulante Profilassi anbibiotica

18 Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica Primitive - Glomerulonefrite a lesioni minime - Glomerulosclerosi segmentaria e focale - Glomerulonefrite membranosa - Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2) Secondarie - Lupus nefrite - Nefropatia diabetica - Nefropatia amiloidea - Nefropatia gravidica

19 GN Primitive a presentazione Nefrosica GN a lesioni minime (B: 65%, A: 10%) GS segmentaria e focale (B: 10%, A: 35%) GN membranosa (B: 5%, A: 30%) GN membranoproliferativa (B: 10%, A: 10%) Altre (B: 10%, A: 15%) B = Bambini A = Adulti

20 GN a Lesioni Minime Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica Definizione

21 GN a Lesioni Minime Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni Malattia relativanemte benigna Microscopia ottica negativa Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi sub-pedicellari E spesso associata a disturbi respiratori Altamente responsiva al trattamento steroideo

22 GN a Lesioni Minime Immunomediata, da probabile alterazione dellimmunità cellulare. Alcuni studi fanno ipotizzare: –difetti genetici della nefrina –produzione di molecole ad attività permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale Patogenesi

23 Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata (4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina) Rapidamente responsiva agli steroidi (90%) Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona Può essere associata con: Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie) Farmaci: FANS, ampicillina, litio Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.) Infezioni (virali, ect.) Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8) GN a Lesioni Minime Quadro Clinico e Decorso

24 GN a Lesioni Minime

25

26 Decorso Clinico e Terapia Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea Vi possono essere delle recidive Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale Fattori prognostici: -Tempo di risposta agli steroidi -Età (più favorevole nei bambini) -Assenza, comparsa e numero di recidive -Durata del periodo di remissione GN a Lesioni Minime

27 Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene. Incidenza in aumento nelladulto (Ispanici, ed Afro- americani) Bassa risposta agli steroidi Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera) Definizione

28 Primitiva –Forme idiopatiche (10-35%) –Forme idiopatiche ereditarie Secondaria –Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) –Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti –Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico- ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc… Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)

29 1. Primitiva –Forme idiopatiche (10-35%) –Forme idiopatiche ereditarie 2. Secondaria –Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) –Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti –Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico- ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc… Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)

30 1. GSSF Primitiva (Idiopatica) Dovuta ad alterazioni immunologiche: presenza di fattori che aumentano la permeabilità vascolare di produzione linfocitari Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie: Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19) Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1) Altre: mutazioni a carico di -actina-4, cromosoma 19)... Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28 Patogenesi

31 Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare n engl j med 2006,354;13

32 2. GSSF Secondaria Riduzione del parenchima renale Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione glomerulare e ipertrofia compensatoria Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG Attivazione infiammatoria Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica, Berger e vasculiti (TGF-ß stimola la proliferazione mesangiale), etc Patogenesi

33 GSSF Primitiva (Idiopatica) Microscopia Ottica glomeruli alla giunzione corticomidollare: a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti, c) accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale. La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre- dendo dalla arteriola afferente all interno della matassa Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile Morfologia

34 Immunofluorescenza Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi; Microscopia Elettronica Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale GSSF Primitiva (Idiopatica) Morfologia

35 GSSF Primitiva (Idiopatica) a) glomerulo in sclerosi totale (freccia) b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)

36 GSSF Primitiva (Idiopatica) Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x

37 GSSF Primitiva (Idiopatica) Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x c

38 Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza GSSF Primitiva (Idiopatica)

39 Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza

40 Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi Proteinuria glomerulare non selettiva Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi Fattori prognostici sfavorevoli: –proteinuria nefrosica, –ipertensione arteriosa, –non risposta alla terapia steroidea, –lesioni tubulo-interstiziali alla BR, –insufficienza renale al momento della diagnosi Quadro Clinico ed Evoluzione Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

41 Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia, Anno 18 n. 5, 2001, pp Recidiva nel trapianto Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

42 Prednisone al dosaggio di mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini –efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa – Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso linsufficienza renale – percentuale di recidive piuttosto elevata - Sono in corso studi sullefficacia di Tacrolimus e MMF Terapia Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

43 GN Membranosa Nefropatia glomerulare caratterizzata dalla presenza di depositi di IgG e complemeto (C5b- C9) a livello subepiteliale con conseguente ispessimento della parete capillare glomerulare Più frequente causa di sindrome nefrosica nelladulto (25-30%), con picco di incidenza fra I 40 e 60 anni Rara nel bambino (5%) Definizione

44 GN Membranosa Idiopatica (80%) Secondaria 1) cause comuni: les,diabete mellito, epatite B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori. 2) cause rare: artrite reumatoide, malattia di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,… Fattori Genetici - Associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici) - In Giappone con HLA-DR2 Eziologia

45 Glomerulonefrite Membranosa: c ondizioni e Fattori associati FrequentiNon frequenti Malattie immunologiche Lupus eritematoso Artrire reumatoide, tiroidite, dermatite erpetiforme, Sjogren InfezioniEpatite BEpatite C, malaria, sifilide, filariosi, lebbra Farmaci e tossineOro, penicillamina, FANS Idrocarburi, mercu- rio, formaldeide, solventi NeoplasieCarcinomi (polmone, colon, retto) Linfomi AltriSarcoidosi, anemia falciforme

46 Glomerulonefrite Membranosa a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva b) Immunocomplessi formati nel capillare si disso- ciano, attraversano la MB e si riformano in sede subepiteliale c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti della cellula epiteliale glomerulare Ipotesi Patogenetiche

47 GN Membranosa Spikes

48 Glomerulonefrite Membranosa Immunofluorescenza: depositi parietali granulari diffusi di IgG

49 A. Microscopia Elettronica:depositi finemente granulari in sede subepiteliale. B. Depositi elettrondensi comple-tamente inglobati nella parete capillare, con presenza di zone trans-lucide (freccia) A B Glomerulonefrite Membranosa

50 Forma idiopatica del bambino: - risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50% dei casi - la funzione renale risulta caonservata a 10 anni nel 90 % dei casi Adulto: 1/3 una remissione sontanea, 1/3 proteinuria persistente 1/3 progressivo declino della funzione renale GN Membranosa Storia Naturale

51 Prognosi GN Membranosa Sesso maschile Età avanzata Ipertensione arteriosa Insufficienza renale allesordio Proteinuria >8 gr per più di 6 mesi Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9 Basso rischio: proteinuria inferiore a 4 gr, funzione renale normale Rischio intermedio:Proteinuria tra 4 e 8 gr/die, funzione renale normale Alto rischio: proteinuria persistente > 8gr,funzione renale ridotta

52 GN Membranosa Primitiva Basso rischio: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB, controllo pressorio, monitoraggio della proteinuria e della funzione renale Rischio intermedio: osservazione per sei mesi poi se persiste proteinuria terapia steroidea associata a ciclofosfamide Alto rischio: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina Terapia


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