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Vitamine: generalità Vitamine liposolubili A, D, E, K Meccanismo della visione Calcio Coagulazione del sangue.

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Presentazione sul tema: "Vitamine: generalità Vitamine liposolubili A, D, E, K Meccanismo della visione Calcio Coagulazione del sangue."— Transcript della presentazione:

1 Vitamine: generalità Vitamine liposolubili A, D, E, K Meccanismo della visione Calcio Coagulazione del sangue

2 VITAMINE Micronutrienti organici, richiesti in quantità pari a milligrammi o microgrammi Per la maggior parte dovono essere introdotte con la dieta (non sintetizzate o sintetizzate in parte dallorganismo) Non vengono usate per produrre energia né per usi strutturali fanno parte di coenzimi, sono precursori di ormoni, agiscono da antiossidanti, partecipano come substrati a reazioni specifiche

3 Le VITAMINE sono classificate in LIPOSOLUBILI ed IDROSOLUBILI sulla base della loro insolubilità o solubilità in acqua La denominazione con le lettere dellalfabeto ha origini storiche isolate sostanze che in piccola quantità erano necessarie per prevenire malattie e denominate sostanza liposolubile - fattore A sostanza idrosolubile - fattore B fattore A suddiviso in A - fattore della crescita - visione notturna D - antirachitica fattore B suddiviso in B - fattore anti beri beri C - fattore antiscorbuto fattore B ulteriormente suddiviso in B 1 - fattore anti beri beri B 2 - altre vitamine del complesso B

4 13 vitamine sono essenziali per luomo LIPOSOLUBILI Vitamina A - retinolo Vitamina D - colecalciferolo (malattia da carenza: rachitismo) Vitamina E - tocoferolo Vitamina K - fillochinone IDROSOLUBILI Vitamina C - acido ascorbico (malattia da carenza: scorbuto) Vitamina B1 - tiamina (malattia da carenza: beri-beri) Vitamina B2 - riboflavina Vitamina B3 - niacina (acido nicotinico ed ammide) (carenza: pellagra) Vitamina B5 - acido pantotenico Vitamina B6 - piridossina, piridossale, piridossammina Vitamina B7 - biotina Folati Vitamina B12 - cobalammina (malattia da carenza: anemia perniciosa) Vitamine del complesso B: sintetizzate dai vegetali tranne la B12 sintetizzata solo da batteri

5 Vitamina A

6 CAROTENOIDI (costituiti da 8 unità isopreniche) I carotenoidi sono presenti nelle piante; alcuni hanno attività vitaminica e sono denominati provitamina A Si trovano negli alimenti di origine vegetale (frutta, verdura, olio doliva) VITAMINA A o retinolo (costituito da 4 unità isopreniche) Si trova negli alimenti di origine animale (fegato, olio di pesce, pesce, latte non scremato, burro, tuorlo) principale provitamina: beta carotene C C CH 3 Struttura chimica: dimero della vitamina A ma da un punto di vista metabolico la bioconversione si assume di 1:12

7 tutto-trans retinolo (forma alcolica) Vitamina anello -iononico essenziale per lattività; è presente nei carotenoidi con attività provitaminica COOH acido retinoico Ligando di fattori di trascrizione retinale (forma aldeidica) Ruolo nella visione Il gruppo alcolico è esterificato da acidi grassi (in genere acido palmitico) nella forma di riserva della vitamina CHO CH 2 OH Le linee rosse evidenziano le 4 unità isopreniche retinolo deidrogenasi + NAD (reazione reversibile di ossidazione ad aldeide) retinale deidrogenasi + NAD (reazione irreversibile di ossidazione ad acido)

8 RODOPSINA (pigmento dei bastoncelli deputati alla visione notturna ) opsina (apoproteina) + fotorecettore legato tramite base di Schiff con lisina (Lys 296) praticamente non vi è isomerizzazione spontanea e quindi il rumore di fondo è molto basso; ciò permette di percepire anche pochi fotoni molto veloce: s assorbe luce di 500 nm Fotoisomerizzazione 11cis retinale -> tutto trans retinale FUNZIONI I. PERCEZIONE VISIVA

9 Sintesi delle rodopsina a partire dalla vitamina A

10 Ciclo retinoide: via enzimatica che rigenera 11cis retinale Per esportare il retinale dal bastoncello alle cellule epiteliali MUTAZIONE: degenerazione maculare di Stargardt Rodopsina trans retinale trans retinolo trans retinolo estere luce 11 cis retinolo 11 cis retinale opsina Reduttasi NADPH Lecitina retinol acil transferasi MUTAZIONE : retinite pigmentosa trasportatore Isomerasi Deidrogenasi NAD + La rigenerazione avviene al buio, nelle cellule epiteliali adiacenti ai fotorecettori trasportatore

11 II. FUNZIONE TRASCRIZIONALE Lega fattori di trascrizione: Recettori dell Acido Retinoico (RXR) RXR forma eterodimeri con i recettori per - ormoni steroidei - Vit D - ormoni tiroidei. Anche questi recettori sono fattori trascrizionali attivati dal legame con lormone e dalla dimerizzazione con RXR, con conseguente inibizione o attivazione di specifici geni Questo spiega i numerosi fenomeni biologici in cui è coinvolta la vitamina A Base molecolare per il ruolo fisiologico nel differenziamento, proliferazione, sviluppo embrionale.

12 vitamina D

13 VITAMINA D FONTI - sintesi endogena: esposizione alla luce solare - dieta (necessita di lipidi e sali biliari per lassorbimento) FUNZIONI dellormone: agisce a livello trascrizionale omeostasi del calcio, in particolare assorbimento a livello intestinale: geni codificanti per il trasportatore del calcio e per la proteina legante il calcio mineralizzazione ossea secrezione dellinsulina crescita, differenziamento sistema immunitario PRECURSORE dellormone steroideo 1,25-diidrossi colecalciferolo

14 HO 2 HC I. PELLE 7-deidrocolesterolo Pre-vitamina D 3 LUCE SOLARE fotolisi da raggi UV nm CH 2 HO vitamina D 3 colecalciferolo cambio conformazionale temp corporea 37° C

15 biosintesi dellormone 1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH) 2 D 3 Vit D 3 II. FEGATO 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale) non regolata 25 OH D 3 24,25 (OH) 2 D 3 1,25 (OH) 2 D 3 Enzima: 1 idrossilasi (mitocondriale) punto di controllo della biosintesi se è presente ipercalcemia forma non attiva se è presente ipocalcemia III. RENE paratormone

16 Alcune funzioni del CALCIO Struttura (osso e denti) Coagulazione del sangue (vedi vitamina K) Contrazione muscolare Attivazione di enzimi -amilasi pancreatica, protein chinasi C, fosfofruttochinasi Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori Le funzioni regolatorie prevalgono sulle funzioni scheletriche perturbazioni nellomeostasi sono tamponate da tessuto osseo

17 Scarsa tolleranza alle deviazioni di [Ca ++ ]: Ipocalcemia: ipereccitabilità, convulsioni tetaniche Ipercalcemia: paralisi muscolare, coma Ormoni di controllo di [Ca ++ ]: Ormone paratiroideo (PTH) Vitamina D Adulto: Calcio corporeo ( g ) Livello plasmatico = 10 (9-11) mg/dL (2,4 mM) 50% ione non complessato - fisiologicamente attivo 40% legato a proteine (albumina) 10% sale fosfato, citrato, bicarbonato

18 azione concertata a livello intestinale, renale, osseo. Azione sinergica ipercalcemizzante di - Vitamina D - Ormone paratiroideo (PTH) REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO Vita D ++ Fluido extracellulare PTH ++

19 ____ VDRE _____ gene bersaglio mRNA eterodimero VDR- RXR VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response Elements RXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A) 1,25 (OH) 2 D Legata a Vit D binding protein Proteine leganti calcio CITOPLASMA VDRa Acido retinoico 1,25 (OH) 2 D RXR VDRa NUCLEO IN CIRCOLO + VDRi Il legame della vit D induce cambio conformazionale ed attivazione del recettore per la vit D che quindi trasloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del promotore

20 ASSORBIMENTO DEL CALCIO A livello del duodeno, digiuno, ileo, colon (4%) Assorbito il 20-30% del calcio assunto - nei bambini fino al 70% trasporto dal lume intestinale alleneterocita ATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH) 2 D). transito nellenterocita (è la tappa limitante). tramite Calcium Binding Protein (CBP) (sotto il controllo di 1,25(OH) 2 D) estrusione dalla cellula intestinale tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na

21 RACHITISMO: bambino Deficiente mineralizzazione con deformità delle ossa sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesi nell 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole, nel 1930 identificata la vitamina OSTEOMALACIA: adulto osteopenia con aumentato rischio di frattura ed un diffuso dolore osseo - anche per mancata sintesi dellormone o mancata risposta ormonale CARENZA di Vit D

22 Vitamina E

23 VITAMINA E scoperta nel 1922 nei vegetali verdi (è sintetizzata solo dalle piante fotosintetiche) e denominata vit E quindi messa in relazione con la fertilità e chiamata tocoferolo: tokos (nascita) phero (porto) olo (alcol) STRUTTURA CHIMICA anello funzionale fenolico con una catena laterale isoprenica -tocoferolo

24 FONTI: soprattutto in alimenti di origine vegetale, olio di oliva, noci, mandorle, vegetali verdi LOCALIZZAZIONE: zone ricche in lipidi quali membrane cellulari, lipoproteine, depositi di grasso FUNZIONE protezione da auto-ossidazione degli acidi grassi polinsaturi. previene ossidazione lipoproteine (LDL) MECCANISMO: antiossidante che interrompe la catena di radicali che reagiscono più velocemente con la vi tE che con acidi grassi ROO + Vit E-OH Vit E-O + ROOH Vi E-O reagisce con vitamina C o altro donatore di di idrogeno e ridiventa Vit E-OH

25 Vitamina K

26 VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica 6-11 fillochinone, sintetizzata dalle piante menachinone, sintetizzato dai batteri della flora intestinale forma sintetica farmacologica, non attiva come tale, ma viene isoprenilata dallorganismo menadione Dicumarolo Dicumarolo: antivitamina presente in alcune piante; inibitore della reduttasi che rigenera la forma atttiva della vitamina (vedi diapositiva successiva)

27 Farmaci con azione antivitaminica anticoagulanti: warfarina antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi proteina -HN-CH- CO- proteina I CH 2 I CH-COO – I COO – Gla Modificazione post-sintetica di proteine FUNZIONE BIOCHIMICA cofattore di carbossilasi per la sintesi dell'acido -carbossiglutammico (Gla) a partire dallacido glutammico di proteine La forma funzionale è lidrochinone che nellattività catalitica è ossidato a chinone, e quindi rigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti.

28 La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nella coagulazione del sangue. La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteolitici già presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisi rende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno fibrina) In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca 2+ che si lega anche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; tale legame è indispensabile per subire lattivazione I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono: Protrombina Fattore VII Fattore IX Fattore X In assenza di Ca 2+ non si legano alle piastrine attive e non vengono trasformati nella forma attiva dallenzima proteolitico di cui sono substrato Lamminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene il calcio ionizzato (Ca 2+ ) con 2 cariche positive

29 Fattore XII XII a Fattore XI ( Ca 2+, FL) XI a Fattore IX ( Ca 2+, FL) IX a Fattore VIII VIII a Fattore V V a Fattore X ( Ca 2+, FL) X a XIII a Fattore XIII monomero di fibrina fibrinogeno Protrombina ( Ca 2+, FL) trombina polimero di fibrina (insolubile) VII a ( Ca 2+, FL) Fattore VII VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA Ca 2+ fattore IV FL: fosfolipidi delle piastrine attivate In rosso: enzimi proteolitici In verde: fattori attivanti

30 La TROMBINA è una proteasi specifica che idrolizza il legame Arg-Gly La trombina ha un ruolo centrale agendo su diversi fattori ed amplificando il processo Fibrinogeno fibrina XIII XIII a (fattore regolatorio) VIII VIII a (fattore regolatorio) V V a (fattore regolatorio) VII VII a (proteasi) protrombina 582 A B 323 Arg -Ile 274 Arg-Thr S S Gla Il fattore Xa scinde i due legami e forma la trombina, costituita dalle due subunità A e B legate da ponte disolfuro 1 La scissione avviene in presenza di legame della protrombina a Ca 2+ e fosfolipidi di membrana di piastrine attivate, tramite i residui di GLA, presenti nella parte N- terminale che viene persa nella trombina

31 fibrinogeno fibrina Il fibrinogeno ( A B ) 2 ha carica negativa che impedisce interazione con altre molecole di fibrinogeno. La trombina elimina i fibrinopeptidi altamente negativi, creando un centro positivo che permette linterazione tra i monomeri di fibrina ( )

32 ANTITROMBINA Proteina plasmatica: inibisce la trombina legandosi con un complesso 1:1 EPARINA: si lega alla antitrombina e ne aumenta lattività di centinaia di volte Il legame ionico viene quindi stabilizzato dalla formazione di legami covalenti fra le catene laterali per azione del fattore XIIIa


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